Valmisteyhteenveto

R VORICONAZOLE ORION tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen tabletti sisältää 200 mg vorikonatsolia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

yksi tabletti sisältää 232,68 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Vorikonatsoli on laajakirjoinen triatsoleihin kuuluva sienilääke, jonka käyttöaiheet aikuisille ja ≥ 2‑vuotiaille lapsille ovat seuraavat:

Invasiivisen aspergilloosin hoito.

Kandidemian hoito potilailla, joilla ei ole neutropeniaa.

Flukonatsoliresistenttien, vakavien, invasiivisten Candida-infektioiden hoito (C. krusei mukaan lukien).

Scedosporium- ja Fusarium-lajien aiheuttamien vakavien sieni-infektioiden hoito.

Voriconazole Orion ‑valmistetta käytetään pääasiallisesti potilaille, joilla on progressiivisia, mahdollisesti henkeä uhkaavia infektioita.

Invasiivisten sieni-infektioiden profylaksia riskiryhmään kuuluville potilaille allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen (HSCT) saannin yhteydessä.

Annostus ja antotapa

Annostus

Potilasta on seurattava elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian, varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon aloittamista että sen aikana, ja häiriöt on tarvittaessa korjattava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset

Hoito on aloitettava vorikonatsolille määriteltyä kyllästysannostusta noudattaen joko laskimoon tai suun kautta, jotta 1. päivänä päästäisiin vakaata tilaa lähellä oleviin plasmapitoisuuksiin. Suuren oraalisen hyötyosuuden perusteella (96 %, ks. kohta Farmakokinetiikka) intravenoosista antotavasta voidaan siirtyä suun kautta antoon tai päinvastoin, tarpeen mukaan.

Tarkemmat annostusta koskevat ohjeet on annettu oheisessa taulukossa:

Laskimoon

Suun kautta

Vähintään 40 kg painavat potilaat*

Alle 40 kg painavat potilaat*

Kyllästysannos

(ensimmäiset 24 tuntia)

6 mg/kg 12 tunnin välein

400 mg 12 tunnin välein

200 mg 12 tunnin välein

Ylläpitoannos

(ensimmäisten 24 tunnin jälkeen)

4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

200 mg kahdesti vuorokaudessa

100 mg kahdesti vuorokaudessa

* Myös 15‑vuotiaat ja tätä vanhemmat potilaat

Hoidon kesto

Hoidon keston pitää olla niin lyhyt kuin mahdollista potilaan kliinisen ja mykologisen vasteen mukaan. Jos pitkäaikainen altistus kestää yli 180 vuorokautta (6 kuukautta), hyöty-riskitasapainoa on arvioitava huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annoksen muuttaminen (aikuiset)

Jos potilaan hoitovaste ei ole riittävä, ylläpitoannos voidaan suurentaa 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettaessa. Alle 40 kg painaville potilaille voidaan suun kautta annettava annos suurentaa 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.

Jos potilas ei siedä hoitoa suuremmalla annoksella, suun kautta annettavaa annosta on pienennettävä 50 mg kerrallaan ylläpitoannokseen 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tai 100 mg kahdesti vuorokaudessa alle 40 kg painaville potilaille).

Profylaktisessa käytössä, ks. alla.

Lapset (2< 12‑vuotiaat) ja pienipainoiset murrosikäiset nuoret (12–14‑vuotiaat, jotka painavat < 50 kg)

Vorikonatsolia annetaan lasten annostuksella, koska näillä murrosikäisillä nuorilla vorikonatsolin metabolia saattaa olla enemmän lasten kuin aikuisten kaltainen.

Suositeltu annostus on seuraava:

Laskimoon

Suun kautta

Kyllästysannos

(ensimmäiset 24 tuntia)

9 mg/kg 12 tunnin välein

Ei suositella

Ylläpitoannos

(ensimmäisten 24 tunnin jälkeen)

8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

9 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (enimmäisannos 350 mg kahdesti vuorokaudessa)

Huomaa: Perustuu populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli mukana 112 lapsipotilasta (2–< 12‑vuotiasta) ja 26 nuorta (12–< 17‑vuotiasta), joiden immuniteetti oli heikentynyt.

On suositeltavaa aloittaa hoito laskimonsisäisellä (i.v.) annolla ja antoa suun kautta on harkittava vasta, kun potilaan kliininen tila on merkittävästi parantunut. On huomattava, että vorikonatsolin altistus i.v.‑annoksella 8 mg/kg on noin 2‑kertainen verrattuna suun kautta otettuun annokseen 9 mg/kg.

Suun kautta antoa koskevat suositusannokset lapsille perustuvat tutkimuksiin, joissa vorikonatsolia annettiin jauheena oraalisuspensiota varten. Bioekvivalenssia jauheen oraalisuspensiota varten ja tablettien välillä ei ole tutkittu lapsipotilailla. Koska lapsipotilailla lääkkeen oletettu kauttakulkuaika maha-suolikanavassa on lyhyt, tablettien imeytyminen voi olla lapsilla erilaista kuin aikuispotilailla. Siksi 2–< 12‑vuotiaille lapsipotilaille suositellaan käytettäväksi oraalisuspensiota.

Kaikki muut nuoret (12–14‑vuotiaat, jotka painavat ≥ 50 kg; 15–17-vuotiaat painosta riippumatta)

Vorikonatsolia annetaan aikuisten annos.

Annoksen muuttaminen (2–< 12-vuotiaat lapsipotilaat ja pienipainoiset murrosikäiset nuoret ([12–14-vuotiaat, jotka painavat < 50 kg])

Jos potilaan hoitovaste ei ole riittävä, annosta voidaan suurentaa asteittain 1 mg/kg:n välein (tai 50 mg:n välein, jos alussa käytettiin enimmäisannosta 350 mg suun kautta). Jos potilas ei siedä hoitoa, pienennä annosta asteittain 1 mg/kg:n välein (tai 50 mg:n välein, jos alussa käytettiin enimmäisannosta 350 mg suun kautta).

Käyttöä 2–< 12‑vuotiaille lapsipotilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei ole tutkittu (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Profylaksia aikuisilla ja lapsilla

Profylaksia pitää aloittaa siirteen päivänä, ja sitä voidaan jatkaa korkeintaan 100 vuorokautta. Profylaksian pitää olla mahdollisimman lyhyt neutropenian tai immunosuppression perusteella määritetyn invasiivisen sieni-infektion (IFI) kehittymisen riskin mukaan. Profylaksiaa saa jatkaa enintään 180 vuorokautta siirron jälkeen, mikäli immunosuppressio jatkuu tai ilmenee käänteishyljintäsairaus (GvHD) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu hoito-ohjelma profylaksiaan on sama kuin hoidossa vastaaville ikäryhmille. Ks. yllä olevat hoitotaulukot.

Profylaksian kesto

Vorikonatsolin käytön turvallisuutta ja tehoa pidempään kuin 180 vuorokauden ajan ei ole riittävästi tutkittu kliinisissä tutkimuksissa.

Jos vorikonatsolin käyttö profylaksiassa kestää kauemmin kuin 180 vuorokautta (6 kuukautta), hyöty-riskitasapainon huolellista arviointia on harkittava (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Seuraavat ohjeet koskevat sekä hoitoa että profylaksiaa:

Annoksen muuttaminen

Profylaktisessa käytössä annoksen muutoksia ei suositella tehon puuttuessa tai hoitoon liittyvien haittavaikutusten yhteydessä. Hoitoon liittyvien haittavaikutusten yhteydessä vorikonatsolin käytön keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä on harkittava (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Annoksen muuttaminen käytettäessä samanaikaisesti muita lääkkeitä

Fenytoiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin suun kautta annettava ylläpitoannos suurennetaan 200 mg:sta 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painaville potilaille 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Vorikonatsolin ja rifabutiinin yhdistelmää on vältettävä, jos mahdollista. Jos kuitenkin tämän yhdistelmän käyttö on pakottavista syistä tarpeen, vorikonatsolin suun kautta annettava ylläpitoannos voidaan suurentaa 200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painaville potilaille 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Efavirentsiä voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin ylläpitoannos suurennetaan 400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos puolitetaan (300 mg:aan kerran vuorokaudessa). Vorikonatsolihoidon lopettamisen jälkeen efavirentsiannos palautetaan alkuperäiselle tasolle (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta suun kautta otetun vorikonatsolin farmakokinetiikkaan. Siksi suun kautta otettavaa annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnassa, jonka aste vaihtelee lievästä vaikeaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vorikonatsolin puhdistuma on 121 ml/min hemodialyysissä. Neljän tunnin dialysointi ei poista vorikonatsolia siinä määrin, että annosta olisi tarpeen muuttaa.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

On suositeltavaa käyttää tavanomaisia kyllästysannoksia, mutta puolittaa ylläpitoannos, jos vorikonatsolia saavalla potilaalla on lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child–Pugh A ja B) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vorikonatsolia ei ole tutkittu vaikeaa kroonista maksakirroosia (Child–Pugh C) sairastavilla potilailla.

Saatavilla on vähän tietoa vorikonatsolin turvallisuudesta potilailla, joiden maksan toimintakokeiden arvot ovat poikkeavia (aspartaattiaminotransferaasi [ASAT], alaniiniaminotransferaasi [ALAT], alkalinen fosfataasi [AFOS] tai kokonaisbilirubiini > 5 kertaa normaaliarvon yläraja).

Vorikonatsolin käytön yhteydessä on havaittu maksan toimintakoearvojen nousua ja maksavaurion kliinisiä merkkejä, kuten ikterusta. Vorikonatsolia saa käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille vain, jos hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti lääkeainetoksisuuden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat

Vorikonatsolin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Voriconazole Orion kalvopäällysteiset tabletit otetaan vähintään tuntia ennen tai vähintään tunti aterian jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen anto CYP3A4-substraattien terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin tai kinidiinin kanssa, koska näiden lääkkeiden suurentuneet plasmapitoisuudet voivat aiheuttaa QTc-ajan pitenemistä ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen anto rifampisiinin, karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin kanssa, koska nämä lääkkeet todennäköisesti pienentävät vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa merkittävästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tavanomaisen vorikonatsoliannoksen samanaikainen anto efavirentsiannoksen 400 mg kerran vuorokaudessa tai tätä suuremman annoksen kanssa on vasta-aiheista, koska näillä annoksilla efavirentsi pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia merkittävästi terveillä tutkimushenkilöillä. Vorikonatsoli myös suurentaa merkittävästi efavirentsin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset; pienet annokset, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen anto suuren ritonaviiriannoksen (vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, koska suuri ritonaviiriannos pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia merkittävästi terveillä tutkimushenkilöillä (ks. kohta Yhteisvaikutukset; pienet annokset, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen anto torajyväalkaloidien kanssa (ergotamiini, dihydroergotamiini), jotka ovat CYP3A4-substraatteja, koska näiden lääkkeiden suurentuneet pitoisuudet plasmassa voivat johtaa ergotismiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen anto sirolimuusin kanssa, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkittävästi sirolimuusin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen anto mäkikuisman kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä vorikonatsolia potilaille, joilla on ollut yliherkkyysreaktio jollekin atsoliyhdisteelle (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Vorikonatsolin käytön yhteydessä on havaittu QTc-ajan pitenemistä. Vorikonatsolia käyttäneillä potilailla, joilla on ollut muita riskitekijöitä, kuten kardiotoksinen kemoterapia, kardiomyopatia, hypokalemia tai muu samanaikainen lääkitys, on ilmoitettu harvoin kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa, jonka kehittymiseen riskitekijät ovat saattaneet vaikuttaa. Vorikonatsolia pitää antaa varoen potilaille, joilla on proarytmialle herkistäviä tekijöitä, kuten

  • synnynnäinen tai hankittu pidentynyt QTc-aika
  • kardiomyopatia, erityisesti jos potilaalla on sydämen vajaatoimintaa
  • sinusbradykardia
  • oireisia sydämen rytmihäiriöitä
  • samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa. Potilasta on seurattava elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian, varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon aloittamista että sen aikana, ja häiriöt on korjattava tarvittaessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Terveille vapaaehtoisille tehdyssä tutkimuksessa selvitettiin vorikonatsolin kerta-annoksen vaikutusta QTc-aikaan käyttäen annoksia, jotka olivat jopa nelinkertaisia normaaliin vuorokausiannokseen verrattuna. Yhdenkään tutkittavan henkilön QTc ei ylittänyt potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksatoksisuus

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu vakavia maksareaktioita vorikonatsolihoidon aikana (mukaan lukien kliininen maksatulehdus, kolestaasi ja fulminantti maksan vajaatoiminta, mukaan lukien kuolemaan johtava). Maksareaktioita on havaittu ensisijaisesti potilailla, joilla on jokin muu vakava perussairaus (lähinnä hematologinen maligniteetti). Ohimeneviä maksareaktioita, kuten maksatulehduksia ja ikterusta on esiintynyt potilailla, joilla ei ole muita tunnistettavia riskitekijöitä. Maksan toimintahäiriöt ovat yleensä korjaantuneet, kun hoito on lopetettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan toiminnan seuraaminen

Vorikonatsolia saavia potilaita pitää seurata tarkkaan maksatoksisuuden varalta. Maksan toiminnan arviointi laboratoriokokein (etenkin ASAT ja ALAT) on tehtävä vorikonatsolihoitoa aloitettaessa sekä ainakin viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden ajan. Hoidon keston pitää olla mahdollisimman lyhyt, mutta jos hoitoa kuitenkin jatketaan hyöty-riskiarvion perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa), seurantatiheyttä voidaan harventaa kuukausittaiseksi, jos maksan toimintakokeissa ei ole muutoksia.

Jos maksan toimintakokeiden arvot nousevat ilmeisen korkeiksi, vorikonatsolihoito pitää keskeyttää, ellei lääkärin arvio potilaalle hoidosta koituvista hyödyistä ja riskeistä anna aihetta jatkuvaan käyttöön.

Sekä lasten että aikuisten maksan toimintaa pitää seurata.

Näkökykyyn liittyvät haittavaikutukset

Pitkittyneitä näkökykyyn liittyneitä haittavaikutuksia, mukaan lukien näön sumenemista, näköhermon tulehdusta ja papilledeemaa, on ilmoitettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaishaittavaikutukset

Vorikonatsolihoitoa saavilla vaikeasti sairailla potilailla on todettu akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. On todennäköistä, että vorikonatsolihoitoa saavat potilaat saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkevalmisteita ja että heillä on samanaikaisia tiloja, jotka saattavat heikentää munuaistoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten toiminnan seuraaminen

Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava poikkeamien kehittymisen varalta. Seurantaan on suotavaa sisällyttää laboratoriokokeet, joilla arvioidaan munuaistoimintaa, erityisesti seerumin kreatiniinia.

Haiman toiminnan seuraaminen

Potilaita, etenkin lapsia, joilla on akuutin haimatulehduksen riskitekijöitä (esim. äskettäinen kemoterapia, hematopoieettisten kantasolujen siirto), on seurattava tarkoin vorikonatsolihoidon aikana. Tällaisessa kliinisessä tilanteessa voidaan harkita seerumin amylaasi- tai lipaasipitoisuuksien seurantaa.

Ihohaittavaikutukset

Potilailla on esiintynyt vorikonatsolihoidon aikana hilseileviä ihoreaktioita, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymä. Jos potilaalle ilmaantuu ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot pahenevat, vorikonatsolihoito on lopetettava.

Lisäksi vorikonatsolihoitoon on liittynyt fototoksisuutta ja siihen liittyviä reaktioita, kuten pisamia, pigmenttiläiskiä, aktiinista keratoosia ja pseudoporfyriaa. On suositeltavaa, että kaikki potilaat, mukaan lukien lapset, välttävät altistumista suoralle auringonvalolle vorikonatsolihoidon aikana ja että he käyttävät suojaavaa vaatetusta sekä aurinkovoidetta, jonka suojakerroin on korkea.

Pitkäkestoinen hoito

Yli 180 vuorokauden (6 kuukauden) altistus (hoidossa tai profylaksiassa) edellyttää hyöty-riskitasapainon huolellista arviointia, ja lääkärin on siksi harkittava tarvetta rajoittaa altistumista vorikonatsolille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Seuraavia vakavia haittatapahtumia on raportoitu pitkäaikaisen vorikonatsolihoidon yhteydessä:

Ihon levyepiteelikarsinoomaa (SCC) on ilmoitettu potilailla, joista osalla on ilmoitettu aiempia fototoksisuusreaktioita. Jos potilas saa fototoksisen reaktion, vorikonatsolihoidon keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä on harkittava monitieteellisen konsultaation jälkeen, ja potilas on lähetettävä ihotautien erikoislääkärille. Premalignien vaurioiden varhaisen havaitsemisen ja hoidon vuoksi dermatologinen arviointi on tehtävä järjestelmällisesti ja säännöllisesti aina kun vorikonatsolihoitoa jatketaan fototoksisuuteen liittyvistä muutoksista huolimatta. Vorikonatsolihoito on lopetettava, jos havaitaan premaligneja ihovaurioita tai levyepiteelikarsinoomaa.

Elinsiirtopotilailla on raportoitu ei-infektioperäistä luukalvotulehdusta, johon on liittynyt fluoridin ja alkaalisen fosfataasin pitoisuuksien suurenemista. Jos potilaalle kehittyy luukalvotulehdukseen sopivaa luustokipua ja radiologisia muutoksia, vorikonatsolihoidon keskeyttämistä on harkittava monitieteellisen konsultaation jälkeen.

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehokkuutta alle 2‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole osoitettu (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Vorikonatsoli on tarkoitettu vähintään 2‑vuotiaille lapsipotilaille. Kohonneita maksaentsyymiarvoja havaittiin esiintyvän useammin lapsipotilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toimintaa on seurattava sekä lapsilla että aikuisilla. Suun kautta annetun vorikonatsolin biologinen hyötyosuus saattaa kuitenkin olla vähäinen 2–< 12‑vuotiailla lapsipotilailla, joilla on imeytymishäiriö ja ikäisekseen erittäin alhainen ruumiinpaino. Tällöin suositellaan vorikonatsolin antoa laskimoon.

Fototoksiset reaktiot ovat yleisempiä lapsipotilailla. Koska ihon levyepiteelikarsinoomaan johtavaa kehitystä on ilmoitettu, tiukat toimet ihon suojaamiseksi valolta ovat perusteltuja tässä potilasryhmässä. Lapsille, jotka saavat valon aiheuttamia vaurioita, kuten pigmenttiläiskiä tai pisamia, suositellaan auringon välttämistä ja dermatologista seurantaa myös hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Profylaksia

Hoitoon liittyvien haittavaikutusten yhteydessä (maksatoksisuus, vaikeat ihoreaktiot, mukaan lukien fototoksisuus ja ihon levyepiteelikarsinooma, vaikeat tai pitkittyneet näköhäiriöt ja periostiitti) on harkittava vorikonatsolihoidon keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä.

Fenytoiini (CYP2C9-substraatti ja voimakas CYP450-induktori)

Fenytoiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun fenytoiinia annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Vorikonatsolin ja fenytoiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, elleivät hoidosta koituvat hyödyt ole haittoja suurempia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Efavirentsi (CYP450-induktori, CYP3A4-estäjä ja -substraatti)

Kun vorikonatsolia annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, vorikonatsoliannos on suurennettava 400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos on pienennettävä 300 mg:aan 24 tunnin välein (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Rifabutiini (voimakas CYP450-induktori)

Täydellisen verenkuvan ja rifabutiinin aiheuttamien haittavaikutusten (esimerkiksi uveiitti) tarkkaa seurantaa suositellaan, kun rifabutiinia annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Vorikonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ritonaviiri (voimakas CYP450-induktori, CYP3A4-estäjä ja -substraatti)

Vorikonatsolin ja pienen ritonaviiriannoksen (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista antoa on vältettävä, jollei hyöty-riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä potilaalle (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Everolimuusi (CYP3A4-substraatti, P‑glykoproteiinin substraatti)

Vorikonatsolin ja everolimuusin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta. Toistaiseksi ei ole riittävästi tietoa, jotta tällaisen tilanteen varalle voitaisiin antaa annossuosituksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Metadoni (CYP3A4-substraatti)

Metadonipitoisuudet suurenevat samanaikaisen vorikonatsolin annon jälkeen. Siksi samanaikaisesti metadonia ja vorikonatsolia saavaa potilasta on aiheellista seurata tiiviisti metadoniin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden, myös QTc-ajan pitenemisen, varalta. Metadoniannosta on ehkä pienennettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lyhytvaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatit)

Alfentaniilin, fentanyylin sekä muiden lyhytvaikutteisten, rakenteeltaan alfentaniilin kaltaisten ja CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. sufentaniilin) annoksen pienentämistä on harkittava annettaessa niitä samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Koska alfentaniilin puoliintumisaika 4‑kertaistuu samanaikaisessa annossa vorikonatsolin kanssa ja koska riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa vorikonatsolin ja fentanyylin samanaikainen käyttö suurensi fentanyylin keskimääräistä AUC0-∞‑arvoa, potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien haittavaikutusten varalta (mukaan lukien hengitystoiminnan pitempi seuranta) on ehkä tarpeen.

Pitkävaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatti)

Oksikodonin ja muiden CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien pitkävaikutteisten opiaattien (esim. hydrokodoni) annoksen pienentämistä on harkittava, kun niitä annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien haittavaikutusten varalta saattaa olla tarpeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Flukonatsoli (CYP2C9‑, CYP2C19‑ ja CYP3A4‑estäjä)

Suun kautta annettavan vorikonatsolin ja suun kautta annettavan flukonatsolin samanaikainen anto suurensi vorikonatsolin Cmax‑ ja AUCτ‑arvoja merkitsevästi terveillä tutkittavilla. Pienempää annosta ja/tai vorikonatsolin ja flukonatsolin annostiheyttä, jotka poistaisivat tämän vaikutuksen, ei ole selvitetty. Jos vorikonatsolia käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen, vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Voriconazole Orion ‑tabletit sisältävät laktoosia, eikä niitä saa antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

Yhteisvaikutukset

Vorikonatsoli metaboloituu sytokromi P450 ‑isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vaikutuksesta ja estää näiden aktiivisuutta. Näiden isoentsyymien estäjät voivat suurentaa ja induktorit vastaavasti pienentää vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa. Vorikonatsoli voi suurentaa näiden CYP450-isoentsyymien vaikutuksesta metaboloituvien aineiden pitoisuuksia plasmassa.

Ellei toisin ole ilmoitettu, lääkeaineinteraktioita koskevat tutkimukset on tehty terveillä aikuisilla miespuolisilla tutkittavilla käyttäen toistuvaa suun kautta annettua vorikonatsoliannosta 200 mg kahdesti vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti. Tulokset pätevät muihin ihmisryhmiin ja antotapoihin.

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa vorikonatsolia potilaille, jotka saavat samanaikaisesti tunnetusti QTc-aikaa pidentävää lääkitystä. Samanaikainen anto on vasta-aiheista tapauksissa, joissa vorikonatsoli voi myös suurentaa CYP3A4-isoentsyymien välityksellä metaboloituvien aineiden (tietyt antihistamiinit, kinidiini, sisapridi, pimotsidi) pitoisuuksia plasmassa (ks. seuraava teksti ja kohta Vasta-aiheet).

Yhteisvaikutustaulukko

Vorikonatsolin ja muiden lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa. Nuolen suunta pohjautuu kunkin farmakokineettisen parametrin osalta geometrisen keskiarvon 90 %:n luottamusväliin, kun parametri on luottamusvälialueen 80–125 % sisällä (↔), sen alle (↓) tai sen yli (↑). Huomautusmerkki (*) ilmaisee kaksisuuntaista interaktiota. AUCτ tarkoittaa pitoisuus-aika-käyrän alla olevaa pinta-alaa annostusvälillä, AUCt käyrän alla olevaa pinta-alaa nollapisteestä havaittavaan mittaustulokseen ja AUC0- käyrän alla oleva pinta-alaa nollapisteestä äärettömyyteen.

Yhteisvaikutukset on esitetty taulukossa seuraavassa järjestyksessä: vasta-aiheiset, annostuksen muuttamista ja huolellista kliinistä ja/tai biologista seurantaa vaativat ja lopuksi ne, joilla ei ole farmakokineettistä merkitystä, mutta joilla saattaa olla kliinistä merkitystä tällä terapia-alueella.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Astemitsoli, sisapridi, pimotsidi, kinidiini ja terfenadiini

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, näiden lääkkeiden pitoisuuden nousu plasmassa voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan.

Vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet)

Karbamatsepiini ja pitkävaikutteiset barbituraatit (esim. fenobarbitaali, mefobarbitaali)

[voimakkaita CYP450-induktoreja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, on todennäköistä, että karbamatsepiini ja pitkävaikutteiset barbituraatit pienentävät vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa merkittävästi.

Vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet)

Efavirentsi (ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä)

[CYP450-induktori, CYP3A4-estäjä ja ‑substraatti]

Efavirentsi 400 mg kerran vuorokaudessa annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 200 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa*

Efavirentsi 300 mg kerran vuorokaudessa annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 400 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa*

Efavirentsi Cmax ↑ 38 %

Efavirentsi AUCτ ↑ 44 %

Vorikonatsoli Cmax ↓ 61 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 77 %

Verrattuna efavirentsiin 600 mg kerran vuorokaudessa:

Efavirentsi Cmax

Efavirentsi AUCτ ↑ 17 %

Verrattuna vorikonatsoliin 200 mg kahdesti vuorokaudessa:

Vorikonatsoli Cmax ↑ 23 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 7 %

Vorikonatsolin tavanomaiset annokset efavirentsin (vähintään 400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vorikonatsolia voi antaa samanaikaisesti efavirentsin kanssa, jos vorikonatsolin ylläpitoannos suurennetaan 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ja efavirentsin annos pienennetään 300 mg:aan kerran vuorokaudessa. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, efavirentsin alkuperäinen annos on palautettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Torajyväalkaloidit (esim. ergotamiini ja dihydroergotamiini)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli voi suurentaa torajyväalkaloidien pitoisuutta plasmassa ja johtaa ergotismiin.

Vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet)

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Rifabutiini

[voimakas CYP450-induktori]

300 mg kerran vuorokaudessa

300 mg kerran vuorokaudessa (annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 350 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa)*

300 mg kerran vuorokaudessa (annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 400 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa)*

Vorikonatsoli Cmax ↓ 69 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 78 %

Verrattuna vorikonatsoliin 200 mg kahdesti vuorokaudessa:

Vorikonatsoli Cmax ↓ 4 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 32 %

Rifabutiini Cmax ↑ 195 %

Rifabutiini AUCτ ↑ 331 %

Verrattuna vorikonatsoliin 200 mg kahdesti vuorokaudessa:

Vorikonatsoli Cmax ↑ 104 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 87 %

Vorikonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei saatava hyöty ylitä riskiä.

Vorikonatsolin laskimoon annettava ylläpitoannos voidaan suurentaa tasolle 5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai suun kautta annettava ylläpitoannos 200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Täydellisen verenkuvan ja rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten (esim. uveiitin) huolellista seurantaa suositellaan annettaessa rifabutiinia samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa.

Rifampisiini (600 mg kerran vuorokaudessa)

[voimakas CYP450-induktori]

Vorikonatsoli Cmax ↓ 93 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 96 %

Vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet)

Ritonaviiri (proteaasinestäjä)

[voimakas CYP450-induktori,

CYP3A- estäjä ja ‑substraatti]

Suuri annos (400 mg kahdesti vuorokaudessa)

Pieni annos (100 mg kahdesti vuorokaudessa)*

Ritonaviiri Cmax ja AUCτ

Vorikonatsoli Cmax ↓ 66 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 82 %

Ritonaviiri Cmax ↓ 25 %

Ritonaviiri AUCτ ↓13 %

Vorikonatsoli Cmax ↓ 24 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 39 %

Vorikonatsolin ja suurten ritonaviiriannosten (vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vorikonatsolin ja pienten ritonaviiriannosten (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista antoa on vältettävä, jollei potilaan hyöty-riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Mäkikuisma

[CYP450-induktori, P‑glykoproteiinin induktori]

300 mg kolmesti vuorokaudessa (annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 400 mg:n kerta-annoksen kanssa)

Riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa:

Vorikonatsoli AUC0- ↓ 59 %

Vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet)

Everolimuusi

[CYP3A4-substraatti, P‑glykoproteiinin substraatti]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta plasmassa.

Vorikonatsolin ja everolimuusin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Flukonatsoli (200 mg kerran vuorokaudessa)

[CYP2C9‑, CYP2C19‑ ja CYP3A4-estäjä]

Vorikonatsoli Cmax ↑ 57 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 79 %

Flukonatsoli Cmax Ei määritetty

Flukonatsoli AUCτ Ei määritetty

Vorikonatsolin ja flukonatsolin pienempää annosta ja/tai annostiheyttä, jotka poistaisivat tämän vaikutuksen, ei ole selvitetty. Jos vorikonatsolia käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen, vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan.

Fenytoiini

[CYP2C‑substraatti ja voimakas CYP450-induktori]

300 mg kerran vuorokaudessa

300 mg kerran vuorokaudessa (annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 400 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa)*

Vorikonatsoli Cmax ↓ 49 %

Vorikonatsoli AUCτ ↓ 69 %

Fenytoiini Cmax ↑ 67 %

Fenytoiini AUCτ ↑ 81 %

Verrattuna vorikonatsoliin 200 mg kahdesti vuorokaudessa:

Vorikonatsoli Cmax ↑ 34 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 39 %

Vorikonatsolin ja fenytoiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia. Plasman fenytoiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan.

Fenytoiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin laskimoon annettava ylläpitoannos suurennetaan tasolle 5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai suun kautta annettava ylläpitoannos 200 mg:sta 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Antikoagulantit

Varfariini (30 mg:n kerta-annos annettuna samanaikaisesti vorikonatsolin 300 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa)

[CYP2C9-substraatti]

Muut suun kautta annettavat kumariinit (esim. fenprokumoni ja asenokumaroli)

[CYP2C9- ja CYP3A4-substraatteja]

Protrombiiniaika piteni enintään noin kaksinkertaiseksi.

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli voi suurentaa kumariinien pitoisuuksia plasmassa ja pidentää siten protrombiiniaikaa.

Protrombiiniajan tai muiden sopivien veren hyytymistä mittaavien testien tarkkaa seurantaa suositellaan, ja antikoagulanttien annosta on muutettava näiden tulosten mukaisesti.

Bentsodiatsepiinit (esim. midatsolaami, triatsolaami, alpratsolaami)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti, vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa CYP3A4:n kautta metaboloituvien bentsodiatsepiinien pitoisuuksia plasmassa ja johtaa sedatiivisen vaikutuksen pidentymiseen.

Bentsodiatsepiiniannoksen pienentämistä on harkittava.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Immuunivastetta vähentävät lääkkeet [CYP3A4-substraatteja]

Sirolimuusi (2 mg:n kerta-annos)

Siklosporiini (voinniltaan vakailla munuaissiirtopotilailla, jotka saavat jatkuvaa siklosporiinihoitoa)

Takrolimuusi (0,1 mg/kg, kerta-annos)

Riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa:

Sirolimuusi Cmax ↑ 6,6-kertainen

Sirolimuusi AUC0- ↑ 11-kertainen

Siklosporiini Cmax ↑ 13 %

Siklosporiini AUCτ ↑ 70 %

Takrolimuusi Cmax ↑ 117 %

Takrolimuusi AUCt ↑ 221 %

Vorikonatsolin ja sirolimuusin samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun vorikonatsolihoito aloitetaan siklosporiinia jo käyttävillä potilailla, on suositeltavaa pienentää siklosporiiniannos puoleen entisestä ja seurata siklosporiinipitoisuutta tarkkaan.

Siklosporiinipitoisuuden suurenemiseen on liittynyt munuaistoksisuutta.

Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, on siklosporiinipitoisuutta seurattava tarkasti ja annosta suurennettava tarpeen mukaan.

Kun vorikonatsolihoito aloitetaan takrolimuusia jo käyttävillä potilailla, on suositeltavaa pienentää takrolimuusiannos kolmannekseen alkuperäisannoksesta ja seurata takrolimuusipitoisuutta tarkasti.

Takrolimuusipitoisuuden suurenemiseen on liittynyt munuaistoksisuutta. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, on takrolimuusipitoisuutta seurattava tarkasti ja annosta suurennettava tarpeen mukaan.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Pitkävaikutteiset opiaatit

[CYP3A4-substraatteja]

Oksikodoni (10 mg:n kerta-annos)

Riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa:

Oksikodoni Cmax ↑ 1,7‑kertainen

Oksikodoni AUC0- ↑ 3,6‑kertainen

Oksikodonin ja muiden pitkävaikutteisten CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. hydrokodonin) annoksen pienentämistä on harkittava. Potilaan tiivis seuranta opiaattien käyttöön liittyvien haittavaikutusten varalta voi olla tarpeen.

Metadoni (32–100 mg kerran vuorokaudessa)

[CYP3A4-substraatti]

R‑metadoni (aktiivinen) Cmax ↑ 31 %

R‑metadoni (aktiivinen) AUCτ ↑ 47 %

S‑metadoni Cmax ↑ 65 %

S‑metadoni AUCτ ↑ 103 %

Potilaan tiivistä seurantaa metadoniin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden, myös QTc-ajan pitenemisen, varalta suositellaan. Metadoniannosta voi olla tarpeen pienentää.

Tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

[CYP2C9-substraatteja]

Ibuprofeeni (400 mg:n kerta-annos)

Diklofenaakki (50 mg:n kerta-annos)

S-ibuprofeeni Cmax ↑ 20 %

S-ibuprofeeni AUC0- ↑ 100 %

Diklofenaakki Cmax ↑ 114 %

Diklofenaakki AUC0- ↑ 78 %

Tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä suositellaan tiivistä seurantaa haittavaikutusten ja toksisuuden varalta. Tulehduskipulääkkeiden annosta voi olla tarpeen pienentää.

Omepratsoli (40 mg kerran vuorokaudessa)*

[CYP2C19-estäjä; CYP2C19- ja CYP3A4-substraatti]

Omepratsoli Cmax ↑ 116 %

Omepratsoli AUCτ ↑ 280 %

Vorikonatsoli Cmax ↑ 15 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 41 %

Vorikonatsoli saattaa estää myös muiden CYP2C19-substraatteihin kuuluvien protonipumpun estäjien metaboliaa, ja näiden pitoisuudet plasmassa voivat nousta.

Vorikonatsoliannostuksen muuttamista ei suositella.

Kun vorikonatsolin anto aloitetaan potilaille, jotka saavat jo vähintään 40 mg omepratsolia, omepratsoliannnoksen puolittamista suositellaan.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet*

[CYP3A4-substraatti, CYP2C19-estäjä]

Noretisteroni/etinyyliestradioli (1 mg/0,035 mg kerran vuorokaudessa)

Etinyyliestradioli Cmax ↑ 36 %

Etinyyliestradioli AUCτ ↑ 61 %

Noretisteroni Cmax ↑ 15 %

Noretisteroni AUCτ ↑ 53 %

Vorikonatsoli Cmax ↑ 14 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 46 %

Suun kautta otettaviin ehkäisyvalmisteisiin liittyviä haittavaikutuksia suositellaan seurattavan vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten lisäksi.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Lyhytvaikutteiset opiaatit

[CYP3A4-substraatteja]

Alfentaniili (20 mikrog/kg, kerta-annos samanaikaisesti naloksonin kanssa)

Fentanyyli (5 mikrog/kg, kerta-annos)

Riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa:

Alfentaniili AUC0-∞ ↑ 6‑kertainen

Riippumattomassa julkaistussa tutkimuksessa:

Fentanyyli AUC0-∞ ↑ 1,34‑kertainen

Alfentaniilin, fentanyylin ja muiden lyhytvaikutteisten, rakenteeltaan alfentaniilin kaltaisten ja CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. sufentaniilin) annoksen pienentämistä on harkittava.

Potilaan pidempää ja tiiviimpää seurantaa hengityslaman ja muiden opiaatteihin liittyvien haittavaikutusten varalta suositellaan.

Statiinit (esim. lovastatiini)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti, vorikonatsoli voi suurentaa CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien statiinien pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa rabdomyolyysiin.

Statiiniannoksen pienentämistä on harkittava.

Sulfonyyliureat (esim. tolbutamidi, glipitsidi ja glyburidi)

[CYP2C9-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli voi suurentaa sulfonyyliureoiden pitoisuuksia plasmassa ja aiheuttaa hypoglykemiaa.

Veren glukoosipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan. Sulfonyyliureoiden annoksen pienentämistä on harkittava.

Vinka-alkaloidit (esim. vinkristiini ja vinblastiini)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli voi suurentaa vinka-alkaloidien pitoisuutta plasmassa ja aiheuttaa neurotoksisuutta.

Vinka-alkaloidien annoksen pienentämistä on harkittava.

Muut HIV-proteaasinestäjät (esim. sakinaviiri, amprenaviiri ja nelfinaviiri)*

[CYP3A4-substraatteja ja ‑estäjiä]

Asiaa ei ole tutkittu kliinisesti. In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että vorikonatsoli voi estää HIV-proteaasinestäjien metaboliaa ja HIV-proteaasinestäjät voivat myös estää vorikonatsolin metaboliaa.

Potilasta on seurattava tarkasti minkä tahansa ilmenevän lääketoksisuuden ja/tai tehon menetyksen varalta, ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Muut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t) (esim. delavirdiini, nevirapiini)*

[CYP3A4-substraatteja, ‑estäjiä tai CYP450-induktoreja]

Asiaa ei ole tutkittu kliinisesti. In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että NNRTI-lääkkeet voivat estää vorikonatsolin metaboliaa ja vorikonatsoli voi estää NNRTI-lääkkeiden metaboliaa.

Löydökset efavirentsin vaikutuksesta vorikonatsoliin viittaavat siihen, että NNRTI-lääkkeet voivat indusoida vorikonatsolin metaboliaa.

Potilasta on seurattava tarkasti minkä tahansa ilmenevän lääketoksisuuden ja/tai tehon menetyksen varalta, ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset ( %)

Samanaikaista antoa koskevat suositukset

Simetidiini (400 mg kahdesti vuorokaudessa)

[epäspesifinen CYP450-estäjä, suurentaa mahalaukun pH:ta]

Vorikonatsoli Cmax ↑ 18 %

Vorikonatsoli AUCτ ↑ 23 %

Ei annoksen muuttamista

Digoksiini (0,25 mg kerran vuorokaudessa)

[P-glykoproteiinin substraatti]

Digoksiini Cmax

Digoksiini AUCτ

Ei annoksen muuttamista

Indinaviiri (800 mg kolmesti vuorokaudessa)

[CYP3A4-estäjä ja ‑substraatti]

Indinaviiri Cmax

Indinaviiri AUCτ

Vorikonatsoli Cmax

Vorikonatsoli AUCτ

Ei annoksen muuttamista

Makrolidiantibiootit

Erytromysiini (1 g kahdesti vuorokaudessa)

[CYP3A4-estäjä]

Atsitromysiini (500 mg kerran vuorokaudessa)

Vorikonatsoli Cmax ja AUCτ

Vorikonatsoli Cmax ja AUCτ

Vorikonatsolin vaikutusta erytromysiiniin tai atsitromysiiniin ei tunneta.

Ei annoksen muuttamista

Mykofenolihappo (1 g:n kerta-annos)

[UDP-glukuronyyli-transferaasisubstraatti]

Mykofenolihappo Cmax

Mykofenolihappo AUCt

Ei annoksen muuttamista

Prednisoloni (60 mg:n kerta-annos)

[CYP3A4-substraatti]

Prednisoloni Cmax ↑ 11 %

Prednisoloni AUC0-∞ ↑ 34 %

Ei annoksen muuttamista

Ranitidiini (150 mg kahdesti vuorokaudessa) [suurentaa mahalaukun pH:ta]

Vorikonatsoli Cmax ja AUCτ

Ei annoksen muuttamista

Raskaus ja imetys

Raskaus

Vorikonatsolin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavana riittävästi tietoa.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta.

Vorikonatsolia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta saatava hyöty äidille ole selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti koituva haitta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Imetys

Vorikonatsolin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Imetys pitää lopettaa, kun vorikonatsolihoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Eläinkokeessa ei todettu vaikutuksia uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Vorikonatsolilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Se saattaa aiheuttaa ohimeneviä ja korjaantuvia näköhäiriöitä, kuten näön sumentumista, näköaistimuksen muuttumista/voimistumista ja/tai valonarkuutta. Kun näitä oireita esiintyy, potilaiden on vältettävä mahdollisesti vaarallisia tehtäviä, kuten autolla ajoa ja koneiden käyttöä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vorikonatsolin turvallisuusprofiili aikuisilla perustuu integroituun turvallisuustietokantaan, joka kattaa yli 2 000 tutkimushenkilöä (mukaan lukien 1 603 aikuispotilasta hoitotutkimuksissa) ja lisäksi 270 aikuista profylaksiatutkimuksissa. Tietokanta edustaa heterogeenista populaatiota, ja siihen kuuluu potilaita, joilla on jokin pahanlaatuinen verisairaus; HIV-potilaita, joilla on ruokatorven kandidiaasi tai hoitoon huonosti reagoiva sieni-infektio; kandidemiaa tai aspergilloosia sairastavia ei-neutropeenisia potilaita sekä terveitä vapaaehtoisia.

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat näön heikkeneminen, kuume, ihottuma, oksentelu, pahoinvointi, ripuli, päänsärky, ääreisturvotus, poikkeava maksan toimintakoe, hengitysvaikeudet ja vatsakipu.

Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Kliinisesti merkittäviä eroja ei todettu, kun turvallisuustietoja analysoitiin iän, rodun ja sukupuolen perusteella.

Haittavaikutustaulukko

Koska suurin osa tutkimuksista oli tyypiltään avoimia, seuraavassa taulukossa on esitetty elinryhmittäin kaikista syistä johtuneet haittavaikutukset ja niiden esiintymistiheydet 1 873 aikuisella yhdistetyissä hoitotutkimuksissa (1 603) ja profylaksiatutkimuksissa (270).

Esiintymistiheydet on ilmoitettu seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan

alenevassa järjestyksessä.

Vorikonatsolia saaneilla tutkittavilla ilmoitetut haittavaikutukset:

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset ≥ 1/10

Yleiset ≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinaiset ≥ 1/1 000, < 1/100

Harvinaiset ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Infektiot

 

sinuiitti

pseudomembranoottinen koliitti

   

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

       

levyepiteelikarsinooma*

Veri ja imukudos

 

agranulosytoosi1, pansytopenia, thrombosytopenia2, leukopenia, anemia

luuytimen vajaatoiminta, lymfadenopatia, eosinofilia

disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio

 

Immuunijärjestelmä

   

yliherkkyys

anafylaksiaa muistuttava reaktio

 

Umpieritys

   

lisämunuaisen vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta

kilpirauhasen liikatoiminta

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

ääreisturvotus

hypoglykemia, hypokalemia, hyponatremia

     

Psyykkiset häiriöt

 

masennus, aistiharhat, ahdistuneisuus, unettomuus, agitaatio, sekavuustila

     

Hermosto

päänsärky

kouristukset, pyörtyminen, vapina, lisääntynyt lihasjänteys3, tuntoharhat, uneliaisuus, heitehuimaus

aivoedeema, enkefalopatia4, extrapyramidaaliset oireet5, perifeerinen neuropatia, ataksia, hypestesia, dysgeusia

hepaattinen enkefalopatia,Guillain–Barrén oireyhtymä, nystagmus

 

Silmät

näön heikkeneminen6

verkkokalvoverenvuoto

näköhermon häiriö7, papilledeema8, okulogyyrinen kriisi, kaksoiskuvat, kovakalvontulehdus, luomitulehdus

näköhermon surkastuminen, sarveiskalvon samentuminen

 

Kuulo ja tasapainoelin

   

kuulon äkillinen heikkeneminen, huimaus, korvien soiminen

   

Sydän

 

supraventrikulaariset rytmihäiriöt, takykardia, bradykardia

kammiovärinä, kammiolisälyönnit, kammiotakykardia, pidentynyt QT-aika EKG:ssä, supraventrikulaarinen takykardia

kääntyvien kärkien kammiotakykardia, täydellinen eteiskammiokatkos, haarakatkos, nodaalirytmi

 

Verisuonisto

 

matala verenpaine, laskimotulehdus

tromboflebiitti, lymfangiitti

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

hengitysvaikeudet9

äkillinen hengitysvajausoireyhtymä (ARDS), keuhkoedeema

     

Ruoansulatuselimistö

ripuli, oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi

huulitulehdus, ruoansulatushäiriöt, ummetus, gingiviitti

vatsakalvotulehdus, haimatulehdus, kielen turvotus, pohjukaissuolitulehdus, gastroenteriitti, kielitulehdus

   

Maksa ja sappi

epänormaali maksan toimintakoe

keltaisuus, kolestaattinen keltaisuus, maksatulehdus10

maksan vajaatoiminta, hepatomegalia, sappirakkotulehdus, sappikivitauti

   

Iho ja ihonalainen kudos

ihottuma

eksfoliatiivinen dermatiitti, hiustenlähtö, makulopapulaarinen ihottuma, kutina, eryteema

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, fototoksinen reaktio, purppura, nokkosihottuma, allerginen dermatiitti, papulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, ekseema

toksinen epidermaalinen nekrolyysi, angioedeema, aktiininen keratoosi*, pseudoporfyria, erythema multiforme, psoriaasi, toistopunoittuma

kutaaninen lupus erythematosus*, pisamat*, pigmenttiläiskät*

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

selkäkipu

niveltulehdus

 

luukalvon tulehdus*

Munuaiset ja virtsatiet

 

akuutti munuaisten vajaatoiminta, hematuria

munuaistiehyiden kuolio, proteinuria, munuaistulehdus

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

kuume

rintakipu, kasvojen turvotus11, voimattomuus, vilunväristykset

influenssan kaltaiset oireet

   

Tutkimukset

 

suurentunut veren kreatiniiniarvo

suurentunut veren urea-arvo, suurentunut veren kolesteroliarvo

   

* Markkinoille tulon jälkeen havaittu haittavaikutus

1 Sisältää kuumeisen neutropenian ja neutropenian.

2 Sisältää immunologisen trombosytopeenisen purppuran.

3 Sisältää niskan jäykkyyden ja tetanian.

4 Sisältää hypoksis-iskeemisen enkefalopatian ja metabolisen enkefalopatian.

5 Sisältää akatisian ja parkinsonismin.

6 Ks. kappale ”Näön heikkeneminen” kohdassa Haittavaikutukset.

7 Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pitkittynyttä näköhermon tulehdusta. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

8 Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

9 Sisältää hengenahdistuksen ja rasitushengenahdistuksen.

10 Sisältää lääkeaineen aiheuttaman maksavaurion, toksisen maksatulehduksen, maksasoluvaurion ja maksatoksisuuden.

11 Sisältää silmäkuoppaa ympäröivän turvotuksen, huulten turvotuksen ja suun turvotuksen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Näön heikkeneminen

Vorikonatsolihoitoon liittyvä näön heikkeneminen (mukaan lukien näön sumeneminen, valonarkuus, kloropsia, kromatopsia, värisokeus, syanopsia, silmän häiriö, valorenkaiden näkeminen, hämäräsokeus, oskillopsia, fotopsia, välkepälvi, näöntarkkuuden heikkeneminen, näköaistimuksen kirkkaus, näkökenttäpuutos, lasiaiskellujat ja ksantopsia) oli hyvin yleistä kliinisissä tutkimuksissa. Näön heikkeneminen oli ohimenevää ja täysin palautuvaa, suurin osa hävisi itsestään 60 minuutissa, eikä kliinisesti merkittäviä pitkäaikaisvaikutuksia näkökykyyn havaittu. Käytettäessä toistuvia vorikonatsoliannoksia saatiin näyttöä vaikutusten heikkenemisestä. Näön heikkeneminen oli yleensä lievää, harvoin hoidon lopettamiseen johtavaa, eikä siihen liittynyt pitkäaikaisseuraamuksia. Näön heikkeneminen saattaa liittyä suurempiin plasmapitoisuuksiin ja/tai annoksiin.

Vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutuskohta on todennäköisesti verkkokalvossa. Kun vorikonatsolin vaikutusta verkkokalvon toimintaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla, vorikonatsoli aiheutti elektroretinogrammin (ERG)-aallon amplitudin alentumista. ERG mittaa sähkövirtaa verkkokalvossa. ERG‑muutokset eivät edenneet 29 vuorokauden hoidon aikana ja palautuivat täysin vorikonatsolin lopettamisen jälkeen.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pitkittyneitä näkökykyyn liittyneitä haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihoreaktiot

Ihoreaktiot olivat hyvin yleisiä vorikonatsolia käyttävillä potilailla kliinisissä tutkimuksissa, mutta näillä potilailla oli vakavia perussairauksia, ja he saivat samanaikaisesti myös monia muita lääkevalmisteita. Suurin osa ihottumista oli lieviä tai kohtalaisia. Potilailla on esiintynyt vorikonatsolihoidon aikana vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymä (melko harvinainen), toksinen epidermaalinen nekrolyysi (harvinainen) ja erythema multiforme (harvinainen).

Jos potilaalle ilmaantuu ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot pahenevat, vorikonatsolihoito on lopetettava.

Valoherkkyysreaktioita, kuten pisamia, pigmenttiläiskiä ja aktiinista keratoosia, on raportoitu, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihon levyepiteelikarsinoomaa on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet pitkäkestoista vorikonatsolihoitoa. Mekanismi ei ole selvillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan toimintakokeet

Vorikonatsolin yhdistetyissä hoito- ja profylaksiakäyttöä koskevissa kliinisissä tutkimuksissa transaminaasien nousun (> 3 x normaaliarvon yläraja; tähän ei välttämättä sisältynyt haittatapahtumaa) kokonaisilmaantuvuus oli vorikonatsolia saaneilla aikuisilla koehenkilöillä 18,0 % (319/1 768) ja pediatrisilla koehenkilöillä 25,8 % (73/283). Maksan toimintakoepoikkeavuudet saattavat liittyä suurehkoihin plasmapitoisuuksiin ja/tai annoksiin. Suurin osa näistä poikkeavuuksista hävisi joko hoidon aikana annosta muuttamatta tai annoksen muuttamisen jälkeen, joskus vasta hoidon lopettamisen jälkeen.

Vorikonatsoliin on liittynyt vakavaa maksatoksisuutta potilailla, joilla on ollut jokin muu vakava perussairaus. Tällöin on esiintynyt keltaisuutta, maksatulehdusta sekä kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Profylaksia

Avoimessa vertailevassa monikeskustutkimuksessa, jossa verrattiin vorikonatsolia ja itrakonatsolia primaarisena profylaksina aikuisilla ja nuorilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen (HSCT) saajilla, joilla ei ollut osoitettua tai todennäköistä invasiivista sieni-infektiota (IFI), pysyvä vorikonatsolihoidon lopettaminen haittavaikutusten vuoksi raportoitiin 39,3 %:lla tutkittavista verrattuna 39,6 %:iin tutkittavista itrakonatsoliryhmässä. Hoidosta aiheutuneet maksahaittavaikutukset johtivat tutkimuslääkkeen pysyvään lopettamiseen 50 vorikonatsolilla hoidetulla tutkittavalla (21,4 %) ja 18 itrakonatsolilla hoidetulla tutkittavalla (7,1 %).

Pediatriset potilaat

Vorikonatsolin turvallisuutta on tutkittu 288 lapsipotilaalla, joista 169 oli 2–< 12‑vuotiaita ja 119 oli 12–< 18‑vuotiaita. Potilaat saivat vorikonatsolia profylaktisesti (n = 183) ja hoitokäytössä (n = 105) kliinisissä tutkimuksissa. Vorikonatsolin turvallisuutta on tutkittu lisäksi myös 158:lla iältään 2–< 12‑vuotiaalla lapsipotilaalla erityislupakäytössä (compassionate use ‑ohjelma). Kaikkiaan vorikonatsolin turvallisuusprofiili oli lapsipotilailla samankaltainen kuin aikuisilla. Kliinisissä tutkimuksissa haittatapahtumana raportoitua maksaentsyymiarvojen suurenemista havaittiin kuitenkin useammin lapsipotilailla kuin aikuisilla (transaminaasien nousu lapsilla 14,2 % ja aikuisilla 5,3 %). Markkinoille tulon jälkeen on kertynyt aineistoa, jonka mukaan lapsilla ihoreaktioita (erityisesti eryteemaa) saattaa esiintyä useammin kuin aikuisilla. Vorikonatsolihoitoa erityisluvalla saaneilla 22:lla alle 2‑vuotiaalla potilaalla ilmoitettiin seuraavat haittavaikutukset (joiden yhteyttä vorikonatsoliin ei voida poissulkea): ihon valoherkkyysreaktio (1), sydämen rytmihäiriö (1), haimatulehdus (1), veren bilirubiiniarvon suureneminen (1), maksaentsyymiarvojen suureneminen (1), ihottuma (1) ja papilledeema (1). Valmisteen markkinoille tulon jälkeen lapsipotilailla on ilmoitettu haimatulehduksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ilmeni kolme tahatonta yliannostustapausta. Ne tapahtuivat lapsipotilaille, jotka saivat laskimoon suositusannokseen nähden jopa viisinkertaisen annoksen vorikonatsolia. Ainoana haittavaikutuksena ilmoitettiin silmien valonarkuutta, joka kesti 10 minuuttia.

Vorikonatsolille ei tunneta vastalääkettä.

Vorikonatsolia on hemodialysoitu, jolloin puhdistuma on ollut 121 ml/min. Yliannostustapauksessa hemodialyysi voi edistää vorikonatsolin poistumista elimistöstä.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02AC03

Vaikutusmekanismi

Vorikonatsoli on triatsolisienilääke. Vorikonatsolin ensisijainen vaikutustapa on sienen P450-sytokromista riippuvan 14α‑lanosterolidemetylaation esto. 14α‑lanosterolidemetylaatio on ergosterolin biosynteesille välttämätön vaihe. 14α‑metyylisterolien akkumulaatio korreloi ergosterolin häviämiseen sienen soluseinämästä ja voi olla vastuussa vorikonatsolin antifungaalisesta tehosta. Vorikonatsolin on osoitettu olevan selektiivisempi sienen sytokromi P450 ‑entsyymeille kuin erilaisille nisäkkäiden sytokromi P450 ‑entsyymijärjestelmille.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Kymmenessä hoitotutkimuksessa yksittäisten tutkittavien plasmapitoisuuksien keskiarvojen mediaani oli 2 425 ng/ml (kvartiilivälin pituus (IQR) oli 1 193–4 380 ng/ml) ja maksimiplasmapitoisuuden mediaani 3 742 ng/ml (kvartiilivälin pituus oli 2 027–6 302 ng/ml). Näissä tutkimuksissa plasman keski-, maksimi- ja minimivorikonatsolipitoisuuden ja tehon välille ei löydetty positiivista korrelaatiota, eikä tätä suhdetta ole tutkittu profylaksiatutkimuksissa.

Kliinisten tutkimustietojen farmakokineettis-farmakodynaamisessa analyysissa havaittiin positiivinen yhteys plasman vorikonatsolipitoisuuden ja maksan toimintakoepoikkeavuuksien sekä näköhäiriöiden välillä. Annoksen muuttamista ei ole tutkittu profylaksiatutkimuksissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vorikonatsolilla on laajakirjoinen antifungaalinen in vitro ‑vaikutus Candida-lajeja vastaan (mukaan lukien flukonatsolille resistentti C. krusei ja C. glabratan ja C. albicansin resistentit kannat) ja fungisidinen vaikutus kaikkia testattuja Aspergillus-lajeja vastaan. Lisäksi vorikonatsolilla on fungisidinen vaikutus in vitro niitä sienipatogeeneja vastaan, jotka eivät ole kovin herkkiä olemassa oleville sienilääkkeille. Näitä ovat esim. Scedosporium tai Fusarium.

Kliininen tehokkuus (määriteltynä täydellisenä tai osittaisena vasteena) on osoitettu seuraavia patogeeneja vastaan: Aspergillus spp., myös A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., myös C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ja osittain C. dubliniensis, C. inconspicua ja C. guilliermondii, Scedosporium spp., myös S. apiospermum, S. prolificans sekä Fusarium spp.

Yksittäistapauksissa on hoidettu myös seuraavia sieni-infektioita (usein joko osittainen tai täydellinen vaste): Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., mukaan lukien P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp., myös T. beigelii ‑infektiot.

In vitro ‑aktiivisuutta kliinisiä isolaatteja vastaan on havaittu seuraavien patogeenien osalta: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum. Useimpien kantojen kasvun estoon tarvittava vorikonatsolipitoisuus on ollut 0,05–2 mikrog/ml.

In vitro ‑aktiivisuutta seuraavia patogeeneja vastaan on osoitettu esiintyneen, mutta kliininen merkitys on epäselvä: Curvularia spp. ja Sporothrix spp.

Raja-arvot

Ennen hoitoa on otettava näytteet sieniviljelyä ja muita asiaankuuluvia laboratoriotutkimuksia varten (serologia, histopatologia), jotta taudinaiheuttaja voidaan eristää ja tunnistaa. Hoito voidaan aloittaa ennen kuin viljelyjen ja muiden laboratoriotutkimusten tulokset ovat tiedossa, mutta kun nämä tulokset ovat saatavilla, infektion hoitoa on muutettava tarpeen mukaan.

Ihmisillä infektioita useimmiten aiheuttavia lajeja ovat muun muassa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, joilla kaikilla vorikonatsolin pienimmät kasvua estävät pitoisuudet (MIC-arvot) ovat yleensä alle 1 mg/l.

Vorikonatsolin aktiviteetti Candida-lajeja vastaan in vitro ei kuitenkaan ole yhdenmukainen. Erityisesti C. glabrata ‑lajilla flukonatsoliresistenttien isolaattien vorikonatsolin MIC-arvot ovat suhteellisesti suuremmat kuin flukonatsoliherkkien isolaattien MIC-arvot. Siksi Candidat pitää kaikin keinoin pyrkiä määrittelemään lajitasolla. Jos antifungaaliset herkkyystestit ovat käytettävissä, saadut MIC-tulokset voidaan tulkita käyttämällä European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ‑komitean (EUCAST) määrittelemiä raja-arvoja.

EUCASTin raja-arvot

Candida-lajit

MIC-raja-arvot (mg/l)

≤ H (herkkä)

> R (resistentti)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

riittämätön näyttö

Candida krusei3

riittämätön näyttö

Muut Candida spp.4

riittämätön näyttö

1 Kannat, joiden MIC-arvot ovat herkän (H) raja-arvoa suuremmat, ovat harvinaisia tai niitä ei ole vielä raportoitu. Kaikkien tällaisten isolaattien tunnistustestit ja antimikrobiaaliset herkkyysmääritykset on toistettava, ja jos tulos vahvistetaan, isolaatti toimitetaan viitelaboratorioon.

2 Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. glabrata ‑infektiopotilailla oli 21 % pienempi kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalis ‑infektioita sairastaneilla. In vitro ‑tulokset osoittivat C. glabratan hieman suurentuneen resistenssin vorikonatsolille.

3 Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. krusei -infektioiden osalta oli samankaltainen kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalis ‑infektioissa. Koska EUCAST-analyysiin sisältyi vain 9 tapausta, näyttöä ei ole tällä hetkellä riittävästi, jotta C. krusei -lajille voitaisiin määritellä kliiniset raja-arvot.

4 EUCAST ei ole määritellyt ei-lajikohtaisia raja-arvoja vorikonatsolille.

Kliininen kokemus

Onnistuneeseen hoitotulokseen viitataan tässä kappaleessa joko täydellisellä tai osittaisella vasteella.

Aspergillus -infektiot – tehokkuus huonon ennusteen aspergilloosipotilailla

Vorikonatsoli vaikuttaa fungisidisesti Aspergillus spp.:hen in vitro. Vorikonatsolin tehoa ja vaikutusta kuolleisuuteen akuutin, invasiivisen aspergilloosin hoidossa tavalliseen amfoterisiini B:hen verrattuna tutkittiin avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa 277:ää immuunipuutteista potilasta hoidettiin 12 viikon ajan. Vorikonatsoli annettiin laskimonsisäisenä kyllästysannoksena 6 mg/kg 12 tunnin välein ensimmäisten 24 tunnin ajan, jonka jälkeen ylläpitoannos oli 4 mg/kg 12 tunnin välein vähintään 7 vuorokauden ajan. Tämän jälkeen oli mahdollista siirtyä suun kautta otettavaan hoitoon annoksella 200 mg 12 tunnin välein. Laskimonsisäisen vorikonatsolihoidon mediaanikesto oli 10 vuorokautta (vaihteluväli 2–85 vrk). Laskimonsisäisen vorikonatsolihoidon jälkeen suun kautta otetun vorikonatsolihoidon mediaanikesto oli 76 vuorokautta (vaihteluväli 2−232 vrk).

53 % vorikonatsolilla hoidetuista potilaista oli nähtävissä tyydyttävä yleisvaste (täydellinen tai osittainen paraneminen kaikkien sairaudesta johtuviin oireisiin ja merkkeihin nähden ottaen huomioon radiologiset/bronkoskooppiset löydökset alkutilanteessa) verrattuna 31 %:in vertailuvalmistetta saaneessa ryhmässä. 84 päivän eloonjäämistodennäköisyys oli vorikonatsolin suhteen tilastollisesti merkittävästi suurempi kuin vertailuaineen. Kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä etu todettiin vorikonatsolin hyväksi sekä ajassa, jonka kuluessa tilanne johti kuolemaan että ajassa, jonka kuluessa tilanne johti hoidon keskeytykseen haittavaikutusten vuoksi.

Tutkimus vahvisti tulokset aiemmasta, prospektiivisesti suunnitellusta tutkimuksesta, jossa saatiin hyvä hoitotulos potilailla, joilla oli huono ennuste mm. käänteishyljintäsairauden ja etenkin aivojen infektioiden (mortaliteetti yleensä melkein 100 %) takia.

Tutkimuksissa oli mukana serebraalista, sinus-, pulmonaalista ja disseminoitunutta aspergilloosia sairastavia potilaita, joille oli tehty luuydin- tai elinsiirto tai joilla oli leukemia, syöpä tai AIDS.

Kandidemia potilailla, joilla ei ole neutropeniaa

Avoin vertailututkimus osoitti vorikonatsolin tehon kandidemian ensisijaisena hoitomuotona verrattuna amfoterisiini B ‑hoitoon ja sen jälkeiseen flukonatsolihoitoon. Tutkimukseen osallistui 370 potilasta (yli 12-vuotiaita), joilla oli todettu kandidemia mutta ei neutropeniaa. Näistä potilaista 248:aa hoidettiin vorikonatsolilla. Yhdeksällä vorikonatsolilla hoidetulla tutkimushenkilöllä ja viidellä amfoterisiini B:lla ja sen jälkeen flukonatsolilla hoidetulla tutkimushenkilöllä oli lisäksi mykologisesti vahvistettu syvä kudosinfektio. Tutkimuksesta poissuljettiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavat. Hoidon mediaanikesto oli molemmissa hoitoryhmissä 15 vuorokautta. Primaarisessa analyysissa tuloksellinen hoitovaste määriteltiin infektion kaikkien kliinisten merkkien ja oireiden häviämiseksi/lievittymiseksi ja Candidan häviämiseksi verestä ja infektoituneista syvistä kudoksista 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Hoitovastetta arvioi tutkimuslääkevalmisteelle sokkoutettu tietojenseurantatoimikunta (Data Review Committee). Hoito katsottiin epäonnistuneeksi, jos potilaita ei arvioitu 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Tässä analyysissa vaste oli tuloksellinen 41 prosentilla potilaista molemmissa hoitoryhmissä.

Sekundaarisessa analyysissa, jossa hyödynnettiin tietojenseurantatoimikunnan tuoreinta arviointia (hoidon päätyttyä tai 2, 6 tai 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä), tuloksellinen vaste saavutettiin 65 prosentilla vorikonatsolipotilaista ja 71 prosentilla amfoterisiini B:lla ja sen jälkeen flukonatsolilla hoidetuista potilaista. Seuraavassa taulukossa on esitetty tutkijan arvioinnit hoidon tuloksellisuudesta eri arviointiajankohtina.

Arviointiajankohta

Vorikonatsoli (n = 248)

Amfoterisiini B

⇒ flukonatsoli (n = 122)

Hoidon päätyttyä

178 (72 %)

88 (72 %)

2 vk hoidon päättymisestä

125 (50 %)

62 (51 %)

6 vk hoidon päättymisestä

104 (42 %)

55 (45 %)

12 vk hoidon päättymisestä

104 (42 %)

51 (42 %)

Vakavat, refraktoriset Candida -infektiot

Tutkimukseen osallistui 55 potilasta, joilla oli vakava, refraktorinen, systeeminen Candida-infektio (kandidemia, disseminoituneet ja muut invasiiviset kandidiaasit mukaan lukien), ja joille ensisijainen antifungaalinen hoito, erityisesti flukonatsolilla, oli osoittautunut tehottomaksi. Onnistuneen hoitotuloksen saavutti 24 potilasta (15 täydellistä ja 9 osittaista vastetta). Flukonatsoliresistenttien, muiden kuin albicans-lajien kohdalla saavutettiin onnistunut hoitotulos 3/3 C. krusei- (täydellinen vaste) ja 6/8 C. glabrata (5 täydellistä ja 1 osittainen vaste) ‑infektioista. Vähäiset herkkyystutkimustulokset tukevat kliinistä tehoa koskevia tutkimustuloksia.

Scedosporium - ja Fusarium -infektiot

Vorikonatsoli todettiin tehokkaaksi seuraavia harvinaisia patogeenisia sieniä vastaan:

Scedosporium spp.: Vorikonatsoli tehosi 16/28 potilaalla (6 täydellistä, 10 osittaista vastetta), joilla oli S. apiospermum, ja 2/7 potilaalla (molemmilla osittainen vaste), joilla oli S. prolificans. Lisäksi yhdellä kolmesta potilaasta todettiin hyvä vaste useamman organismin, mukaan lukien Scedosporium spp., aiheuttamiin infektioihin.

Fusarium spp.: Vorikonatsoli tehosi 7/17 potilaalla (3 täydellistä, 4 osittaista vastetta). Näistä seitsemästä potilaasta kolmella oli silmän infektio, yhdellä sinuksen infektio ja kolmella disseminoitunut infektio. Neljällä muulla potilaalla fusarioosi käsitti useita aiheuttajapatogeeneja; kahdella heistä saatiin hyvä hoitotulos.

Aikaisemmat antimykoottihoidot eivät olleet tehonneet suurimmalle osalle potilaista, joiden edellä mainittuja harvinaisia infektioita hoidettiin vorikonatsolilla, tai he eivät sietäneet aiempaa hoitoa.

Invasiivisten sieni-infektioiden (IFI) primaari profylaksia – teho hematopoieettisen kantasolujen siirteen (HSCT) saaneilla potilailla ilman aikaisempaa osoitettua tai todennäköistä IFI:ä

Vorikonatsolia verrattiin itrakonatsoliin primaarisena profylaksina avoimessa vertailevassa monikeskustutkimuksessa aikuisilla ja nuorilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen (HSCT) saajilla, joilla ei ollut osoitettua tai todennäköistä invasiivista sieni-infektiota (IFI). Onnistuminen määriteltiin kykynä jatkaa profylaksiaa tutkimuslääkkeellä 100 vuorokautta HSCT:n jälkeen (ilman > 14 päivän keskeytystä) ja elossaololla ilman osoitettua tai todennäköistä IFI:ä 180 vuorokautta HSCT:n jälkeen. Modifioidun hoitoaikeen väestöryhmään (modified intent-to-treat, MITT) kuului 465 allogeenisen HSCT:n saanutta, joista 45 %:lla oli AML. Kaikista potilaista 58 % oli myeloablaatio-hoito-ohjelmissa. Profylaksia tutkimuslääkkeellä aloitettiin välittömästi HSCT:n jälkeen. 224 sai vorikonatsolia ja 241 itrakonatsolia. Tutkimuslääkeprofylaksian mediaaniaika oli MITT-ryhmässä 96 vuorokautta vorikonatsonin osalta ja 68 vuorokautta itrakonatsolin osalta.

Onnistumisprosentit ja muut sekundaariset päätepisteet on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tutkimuksen päätepisteet

Vorikonatsoli

n = 224

Itrakonatsoli

n = 241

Ero osuuksissa ja

95 %:n luottamusväli (CI)

p-arvo

Onnistuminen päivänä 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Onnistuminen päivänä 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Lopetti vähintään 100 päivän profylaksian jälkeen

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Elossa päivänä 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (−6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Potilaalle kehittyi osoitettu tai todennäköinen IFI päivään 180 mennessä

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

−0,7 % (−3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Potilaalle kehittyi osoitettu tai todennäköinen IFI päivään 100 mennessä

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

−0,8 % (−2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Potilaalle kehittyi osoitettu tai todennäköinen IFI tutkimuslääkityksen aikana

0

3 (1,2 %)

−1,2 % (−2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Tutkimuksen ensisijainen päätepiste

** Ero osuuksissa; 95 %:n CI- ja p-arvot saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Läpimurto-IFI-taso päivään 180 mennessä ja tutkimuksen ensisijainen päätepiste, joka on onnistuminen päivänä 180 potilaille, joilla on AML ja myeloablatiivinen hoito-ohjelma, on esitetty seuraavassa taulukossa:

AML

Tutkimuksen päätepisteet

Vorikonatsoli

(n = 98)

Itrakonatsoli

(n = 109)

Ero osuuksissa ja 95 %:n luottamusväli (CI)

Läpimurto‑IFI – päivä 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

−0,8 % (−4,0 %, 2,4 %)**

Onnistuminen päivänä 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Tutkimuksen primaari päätepiste

** Käyttäen 5 %:n marginaalia, yhdenvertaisuus on osoitettu

*** Ero osuuksissa; 95 %:n CI saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Myeloablatiiviset hoito-ohjelmat

Tutkimuksen päätepisteet

Vorikonatsoli

(n = 125)

Itrakonatsoli

(n = 143)

Ero osuuksissa ja 95 %:n luottamusväli (CI)

Läpimurto‑IFI – päivänä 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

−0,5 % (−3,7 %, 2,7 %)**

Onnistuminen päivänä 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Tutkimuksen primaari päätepiste

** Yhdenvertaisuus on osoitettu käyttäen 5 %:n marginaalia

***Ero osuuksissa; 95 %:n CI saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Sekundaarinen IFI-profylaksia – teho hematopoieettisen kantasolujen siirteen (HSCT) saaneilla potilailla, joilla on aikaisemmin osoitettu tai todennäköinen IFI

Vorikonatsolia tutkittiin sekundaarisena profylaksina avoimessa ei-vertailevassa monikeskustutkimuksessa aikuisilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen (HSCT) saajilla, joilla oli aikaisempi osoitettu tai todennäköinen invasiivinen sieni-infektio (IFI). Ensisijainen päätepiste oli osoitetun tai todennäköisen IFI:n esiintymistiheys ensimmäisen vuoden aikana HSCT:n jälkeen. MITT-ryhmässä oli 40 potilasta, joilla oli aikaisempi IFI, joista 31 oli aspergilloosia, 5 kandidiaasia ja 4 muuta IFI:ä. Tutkimuslääkeprofylaksian mediaaniaika oli 95,5 vuorokautta MITT-ryhmässä.

Osoitettuja tai todennäköisiä IFI-tapauksia kehittyi 7,5 %:lle (3/40) potilaista ensimmäisen vuoden aikana HSCT:n jälkeen. Näistä yksi oli kandidemia, yksi skedosporioosi (molemmat aikaisemman IFI:n relapseja) ja yksi tsygomykoosi. Eloonjäämistodennäköisyys päivänä 180 oli 80,0 % (32/40) ja vuoden kuluttua 70,0 % (28/40).

Hoidon kesto

Kliinisissä hoitotutkimuksissa 705 potilasta sai vorikonatsolihoitoa yli 12 viikkoa ja 164 yli 6 kuukautta.

Pediatriset potilaat

Kahdessa prospektiivisessa, avoimessa, ei-vertailevassa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa vorikonatsolihoitoa sai 53 lapsipotilasta (2–< 18‑vuotiaita). Yhteen tutkimukseen otettiin 31 potilasta, joilla oli mahdollinen, osoitettu tai todennäköinen invasiivinen aspergilloosi (IA). Näistä potilaista 14 potilaalla oli osoitettu tai todennäköinen IA, ja heidät sisällytettiin MITT-tehoanalyyseihin. Toiseen tutkimukseen otettiin 22 potilasta, joilla oli invasiivinen kandidiaasi, mukaan lukien kandidemia (ICC) ja ruokatorven kandidiaasi (EC), joka edellytti joko ensisijaista hoitoa tai salvage-hoitoa. Näistä potilaista 17 sisällytettiin MITT-tehoanalyyseihin. IA‑potilailla yleinen vasteprosentti 6 viikon kohdalla oli kaikkiaan 64,3 % (9/14). Yleinen vasteprosentti oli 40 % (2/5) 2–< 12‑vuotiailla potilailla ja 77,8 % (7/9) 12–< 18‑vuotiailla potilailla. ICC‑potilailla yleinen vasteprosentti oli hoidon päättyessä 85,7 % (6/7) ja EC‑potilailla yleinen vasteprosentti oli hoidon päättyessä 70 % (7/10). Kaikkiaan vasteprosentti (ICC ja EC yhdistettyinä) oli 88,9 % (8/9) 2–< 12‑vuotiailla ja 62,5 % (5/8) 12–< 18‑vuotiailla.

QTc-aikaa koskevat kliiniset tutkimukset

Satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa terveille vapaaehtoisille tehdyssä kerta-annostutkimuksessa arvioitiin kolmen suun kautta annetun vorikonatsoliannoksen ja ketokonatsolin vaikutusta QTc-aikaan. QTc:n keskimääräinen piteneminen lähtötasosta lumeeseen verrattuna oli 800 mg:n vorikonatsoliannoksen jälkeen 5,1 ms, 1 200 mg:n vorikonatsoliannoksen jälkeen 4,8 ms ja 1 600 mg:n vorikonatsoliannosten jälkeen 8,2 ms ja 800 mg:n ketokonatsoliannoksen jälkeen 7,0 ms. Yhdenkään tutkittavan henkilön QTc ei pidentynyt ≥ 60 millisekuntia lähtötasosta. Yhdenkään tutkittavan henkilön QTc ei ylittänyt potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä.

Farmakokinetiikka

Yleiset farmakokineettiset piirteet

Vorikonatsolin farmakokinetiikkaa on selvitetty terveillä henkilöillä, erityisryhmillä ja potilailla. Annettaessa vorikonatsolia suun kautta 200 mg tai 300 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan potilaille, joilla on aspergilloosin riski (lähinnä imukudoksen tai verta muodostavan kudoksen maligniteetin vuoksi), havaitut farmakokineettiset ominaisuudet eli nopea ja johdonmukainen imeytyminen, kumuloituminen ja ei-lineaarinen farmakokinetiikka olivat vastaavat kuin mitä terveillä tutkittavilla oli havaittu.

Vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista sen metabolian kyllästymisen vuoksi. Annosta suurennettaessa pitoisuus suurenee suhteellisesti enemmän kuin annos. On arvioitu, että suun kautta otettavan annoksen suurentaminen 200 mg:sta kahdesti vuorokaudessa 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa suurentaisi altistuksen keskimäärin (AUCτ) 2,5‑kertaiseksi. Suun kautta otettavalla ylläpitoannoksella 200 mg (tai alle 40 kg painavilla potilailla ylläpitoannoksella 100 mg) saavutetaan vastaava vorikonatsolialtistus kuin laskimonsisäisellä annoksella 3 mg/kg. Suun kautta otettavalla ylläpitoannoksella 300 mg (tai alle 40 kg painavilla potilailla ylläpitoannoksella 150 mg) saavutetaan vastaava altistus kuin laskimonsisäisellä annoksella 4 mg/kg. Annettaessa suosituksen mukaisia kyllästysannoksia laskimoon tai suun kautta vakaan tilan pitoisuuksia lähellä olevat plasmapitoisuudet saavutetaan 24 tunnin kuluessa annosta. Ilman kyllästysannosta kumuloitumista tapahtuu jatkuvan annon yhteydessä annettaessa valmistetta kahdesti vuorokaudessa, ja vakaan tilan vorikonatsolipitoisuus saavutetaan suurimmalla osalla viimeistään kuudentena päivänä.

Imeytyminen

Suun kautta annettu vorikonatsoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti, ja huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua annosta. Vorikonatsolin absoluuttinen biologinen hyötyosuus suun kautta annon jälkeen on arviolta 96 %. Kun vorikonatsolia annetaan toistuvina annoksina rasvaisten aterioiden yhteydessä, Cmax pienenee 34 % ja AUCτ 24 %. Mahan pH:n muutos ei vaikuta vorikonatsolin imeytymiseen.

Jakautuminen

Vorikonatsolin vakaan tilan jakautumistilavuus on arviolta 4,6 l/kg, mikä viittaa sen jakautuvan laajalti kudoksiin. Plasmaproteiineihin sitoutumisen arvioidaan olevan 58 %. Kaikilta 8 potilaalta, jotka olivat saaneet erityisluvalla vorikonatsolia, löytyi likvorinäytteistä mitattavia vorikonatsolipitoisuuksia.

Biotransformaatio

In vitro ‑tutkimuksissa todettiin, että vorikonatsoli metaboloituu maksan sytokromi P450 ‑isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 kautta.

Yksilöiden välinen vaihtelu vorikonatsolin farmakokinetiikassa on huomattava.

In vivo -tutkimuksissa todettiin, että CYP2C19 osallistuu merkittävässä määrin vorikonatsolin metaboliaan. Tällä entsyymillä esiintyy geneettistä polymorfismia. Esimerkiksi 15–20 % Aasian väestöstä on todennäköisesti hitaita metaboloijia. Valkoihoisista ja mustista hitaita metaboloijia on 3−5 %. Valkoihoisilla ja japanilaisilla terveillä tutkittavilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että hitailla metaboloijilla on keskimäärin 4‑kertainen vorikonatsolialtistus (AUCτ) verrattuna vastaaviin homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin. Heterotsygoottisesti nopeilla metaboloijilla on keskimäärin kaksinkertainen vorikonatsolialtistus verrattuna vastaaviin homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin.

Vorikonatsolin päämetaboliitti on N‑oksidi, jonka osuus radioaktiivisesti merkityistä metaboliiteista plasmassa on 72 %. Koska tällä metaboliitilla on minimaalinen antimykoottinen vaikutus, se ei vaikuta vorikonatsolin kokonaistehoon.

Eliminaatio

Vorikonatsoli eliminoituu metaboloitumalla maksassa. Alle 2 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

Radioaktiivisesti merkityn vorikonatsoliannoksen antamisen jälkeen noin 80 % radioaktiivisuudesta on mitattavissa virtsasta toistuvan laskimonsisäisen annon jälkeen ja 83 % toistuvan suun kautta annon jälkeen. Suurin osa (> 94 %) kokonaisradioaktiivisuudesta poistuu 96 tunnin kuluessa annosta sekä suun kautta että laskimoon tapahtuvan annon jälkeen.

Vorikonatsolin terminaalinen puoliintumisaika on sidoksissa annokseen ja on noin 6 tuntia annostasolla 200 mg (suun kautta). Koska vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista, terminaalinen puoliintumisaika ei korreloi vorikonatsolin kumuloitumiseen eikä eliminaatioon.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli

Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa Cmax oli terveillä nuorilla naisilla 83 % suurempi ja AUCτ 113 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18–45 vuotta). Samassa tutkimuksessa ei todettu merkitseviä eroja Cmax‑ ja AUCτ‑arvoissa terveiden iäkkäiden miesten ja terveiden iäkkäiden naisten (≥ 65 vuotta) välillä.

Kliinisissä tutkimuksissa annosta ei säädetty sukupuolen mukaan. Turvallisuusprofiili ja plasmapitoisuudet olivat samanlaiset mies- ja naispotilailla. Siksi annostusta ei tarvitse muuttaa sukupuolen mukaan.

Iäkkäät

Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa Cmax oli terveillä iäkkäillä miehillä (≥ 65 vuotta) 61 % suurempi ja AUCτ 86 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18–45 vuotta). Merkitseviä eroja Cmax‑ ja AUCτ‑arvoissa ei havaittu terveiden iäkkäiden naisten (≥ 65 vuotta) ja terveiden nuorten naisten (18–45 vuotta) välillä.

Kliinisissä tutkimuksissa ei annostusta säädetty iän perusteella. Plasman pitoisuuksien todettiin olevan suhteessa ikään. Vorikonatsolin turvallisuusprofiili nuorilla ja iäkkäillä potilailla oli samanlainen eikä iäkkäiden potilaiden annostusta niin ollen tarvitse muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Suositusannokset lapsille ja nuorille perustuvat populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli mukana 112 lapsipotilasta (2–< 12‑vuotiasta) ja 26 nuorta (12–< 17‑vuotiasta), joiden immuniteetti oli heikentynyt. Kolmessa lapsilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin useita i.v.‑annoksia (3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja useita suun kautta annettavia annoksia (4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa). Annokset oli valmistettu jauheesta oraalisuspensiota varten. Yhdessä nuorilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin i.v.‑antoa (i.v.‑kyllästysannos 6 mg/kg kahdesti vuorokaudessa päivänä 1, jonka jälkeen i.v.‑annos 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja suun kautta otettavia tabletteja (300 mg kahdesti vuorokaudessa). Lapsipotilaiden tuloksissa havaittiin aikuisiin verrattuna suurempaa vaihtelua potilaiden välillä.

Lasten ja aikuisten populaatiofarmakokineettisten tietojen vertailu osoitti, että lasten ennustettu kokonaisaltistus (AUCτ) i.v.‑kyllästysannoksen 9 mg/kg annon jälkeen oli vertailukelpoinen aikuisten arvoon i.v.‑kyllästysannoksen 6 mg/kg annon jälkeen. Lasten ennustettu kokonaisaltistus i.v.‑ylläpitoannoksen 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa annon jälkeen oli vertailukelpoinen aikuisten arvoon 3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa i.v.‑annon jälkeen ja vastaavasti lasten i.v.‑annos 8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa oli vertailukelpoinen aikuisten i.v.‑annokseen 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Lasten ennustettu kokonaisaltistus suun kautta otetun ylläpitoannoksen 9 mg/kg (enintään 350 mg) kahdesti vuorokaudessa jälkeen oli vertailukelpoinen aikuisten arvoon suun kautta otetun annoksen 200 mg kahdesti vuorokaudessa jälkeen. Vorikonatsolin altistus i.v.‑annoksella 8 mg/kg on noin 2‑kertainen verrattuna suun kautta otettuun annokseen 9 mg/kg.

Lapsipotilaiden suurempi laskimonsisäinen ylläpitoannos aikuisiin verrattuna kuvastaa lapsipotilaiden suurempaa eliminaatiokykyä, joka johtuu suuremmasta maksan ja kehon massojen suhteesta. Suun kautta annetun vorikonatsolin biologinen hyötyosuus saattaa kuitenkin olla pieni lapsipotilailla, joilla on imeytymishäiriö ja ikäisekseen erittäin pieni ruumiinpaino.

Tällöin suositellaan vorikonatsolin antoa laskimoon.

Suurimmalla osalla nuorista potilaista vorikonatsolin altistus oli vertailukelpoinen samaa annostusta saavien aikuisten kanssa. Kuitenkin joillakin murrosikäisillä nuorilla, joiden paino oli pieni, havaittiin pienempiä vorikonatsolialtistuksia aikuisiin verrattuna. Todennäköisesti nämä henkilöt kykenevät metaboloimaan vorikonatsolia enemmän lasten kuin aikuisten kaltaisesti. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella alle 50 kg painaville 12–14‑vuotiaille nuorille tulisi antaa lasten annoksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Suun kautta annetun kerta-annoksen (200 mg) jälkeen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi vorikonatsolin farmakokinetiikkaan tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma 41–60 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Vorikonatsolin sitoutuminen plasmaproteiineihin oli samanlaista eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Suun kautta annetun kerta-annoksen (200 mg) jälkeen AUC oli 233 % suurempi tutkittavilla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child–Pugh A ja B) verrattuna tutkittaviin, joilla maksan toiminta oli normaalia. Häiriintynyt maksan toiminta ei vaikuttanut vorikonatsolin proteiineihin sitoutumiseen.

Toistuvaa suun kautta antoa koskevassa tutkimuksessa AUCτ oli samanlainen tutkittavilla, joilla oli kohtalainen maksakirroosi (Child–Pugh B), kun vorikonatsolia annettiin ylläpitoannoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa, kuin tutkittavilla, joilla oli normaali maksan toiminta annoksella 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Farmakokinetiikkaa koskevaa tietoa ei ole potilaista, joilla on vaikea maksakirroosi (Child–Pugh C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien tutkimusten perusteella maksa on vorikonatsolin kohde-elin. Kuten muillakin sienilääkkeillä, maksatoksisuutta ilmeni, kun plasmapitoisuudet olivat samansuuruisia kuin ihmisillä hoitoannoksia käytettäessä saavutettavat pitoisuudet. Rotilla, hiirillä ja koirilla vorikonatsoli aiheutti myös lisämunuaisissa vähäisiä muutoksia. Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistä koskevissa tutkimuksissa vorikonatsoli osoittautui teratogeeniseksi rotilla ja embryotoksiseksi kaneilla samoilla systeemisillä altistuksilla kuin saadaan ihmisillä käytetyillä hoitoannoksilla. Rotilla pre- ja postnataalikehitystä koskevassa tutkimuksessa, jossa käytettiin pienempiä altistuksia kuin saadaan ihmisille käytetyillä hoitoannoksilla, vorikonatsoli pitkitti tiineyttä ja synnytystä ja aiheutti dystokiaa ja siitä johtuvia emokuolemia sekä heikensi poikasten perinataalista eloonjäämistä. Synnytykseen vaikuttavat tekijät välittyvät luultavasti lajispesifisten mekanismien, kuten estradiolipitoisuuden pienenemisen kautta, ja ovat yhdenmukaisia muilla atsoliantimykooteilla havaittujen vaikutusten kanssa. Vorikonatsolin anto ei heikentänyt uros- tai naarasrottien hedelmällisyyttä ihmisille käytettäviä hoitoannoksia vastaavilla altistustasoilla.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Tablettiydin

Laktoosimonohydraatti

Tärkkelys, esigelatinoitu (maissitärkkelys)

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K30

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

HPMC/Hypromelloosi (3cP, 15cP ja 50 cP) (E464)

Titaanidioksidi (E171)

Laktoosimonohydraatti

Makrogoli 4000/PEG (E1521)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta.

Tablettipurkit:

Käytettävä 30 päivän kuluessa avaamisesta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VORICONAZOLE ORION tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 56 fol (493,57 €)

PF-selosteen tieto

Pahvikotelo, jossa on PVC(läpinäkyvä)/alumiini-läpipainopakkauksiin pakattuna 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.

Pahvikoteloon pakattu valkoinen läpinäkymätön HDPE-tablettipurkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikierrekorkki (PP) ja sinetöity kansi ja joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”V200”. Tabletin pituus on 15,7 ± 0,2 mm ja leveys 7,9 ± 0,2 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

VORICONAZOLE ORION tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 56 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

J02AC03

SPC:n muuttamispäivämäärä

19.05.2016