Valmisteyhteenveto

Ye R TREXAN tabletti 2,5 mg, 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

2,5 mg tabl.:

Yksi tabletti sisältää 2,5 mg metotreksaattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia.

10 mg tabl.:

Yksi tabletti sisältää 10 mg metotreksaattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 37 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

  • Vaikea nivelreuma, johon tavanomainen hoito ei ole tehonnut.
  • Vaikea psoriaasi, etenkin läiskäpsoriaasi, mihin tavanomaiset hoidot kuten valohoito, PUVA-hoito tai retinoidit eivät tehoa, sekä vaikea nivelpsoriaasi.
  • Antineoplastinen kemoterapia: keuhkosyöpä, etenkin pienisoluinen keuhkosyöpä, rintasyöpä, pään ja kaulan alueen epidermoidikarsinoomat, virtsarakon syöpä, kohdunkaulan syöpä, ovariaalikarsinooma, testiskarsinooma, osteosarkooma.
  • Aikuisten ja lasten akuutin ja subakuutin lymfaattisen leukemian hoito. Non-Hodgkinin lymfooma, histiosyyttinen ja lymfaattinen lymfooma. Burkittin lymfooma.

Annostus ja antotapa

Annostus

Nivelreuma, psoriaasi ja nivelpsoriaasi

Tärkeä Trexan-valmisteen (metotreksaatti) annostukseen liittyvä varoitus:

Nivelreuman, psoriaasin ja nivelpsoriaasin hoidossa Trexan-valmistetta (metotreksaatti) saa ottaa vain kerran viikossa. Trexan-valmisteen (metotreksaatti) käyttöön liittyvät annostusvirheet voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, myös kuoleman. Lue tämä valmisteyhteenvedon kohta erityisen huolellisesti.

Nivelreuman, psoriaasin ja nivelpsoriaasin hoidossa lääke otetaan kerran viikossa. Lääkkeen määrääjän tulee merkitä lääkkeenottopäivä lääkemääräykseen.

Psoriaasi

Ennen varsinaisen hoidon aloittamista potilaalle on hyvä antaa 2,5‑5,0 mg:n koeannos odottamattomien toksisten vaikutusten poissulkemiseksi. Jos laboratoriotutkimusten tulos viikon kuluttua on normaali, aloitetaan hoito. Tavallinen annos on 7,5‑15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos voidaan myös ottaa kolmessa osassa vuorokauden aikana. Tarvittaessa kokonaisviikkoannosta voidaan lisätä 25 mg:aan asti. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään hoitovasteen mukaan pienimpään tehokkaaseen annokseen, joka saavutetaan useimmiten 4‑8 viikon kuluessa.

Nivelreuma

Tavallinen annos on 7,5‑15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos voidaan myös ottaa kolmessa osassa 24 tunnin aikana. Tarvittaessa kokonaisviikkoannosta voidaan lisätä 20‑25 mg:aan asti. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään hoitovasteen mukaan, joka saavutetaan useimmiten 6 viikon kuluessa.

Foolihappo- tai foliinihapposubstituution (1‑5 mg/vrk) on todettu vähentävän metotreksaatin haittavaikutuksia psoriaasin ja nivelreuman hoidossa ilman tehon menetystä.

Oraalinen annostus syöpätaudeissa

Alle 30 mg/m2 kerta-annokset korkeintaan viitenä peräkkäisenä päivänä. Tämän jälkeen suositellaan vähintään kahden viikon taukoa luuytimen toipumiseksi.

Pediatriset potilaat

Metotreksaattia on käytettävä pediatrisilla potilailla varoen. Hoidossa on noudatettava kulloinkin voimassa olevia lasten hoitoprotokollia.

Munuaisten vajaatoiminta

Metotreksaattia on syytä käyttää varoen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Nivelreumaa, psoriaasia ja nivelpsoriaasia sairastavien potilaiden annosta on mukautettava jäljempänä annettujen ohjeiden mukaisesti. Onkologisissa käyttöaiheissa on noudatettava julkaistuissa hoito-ohjelmissa annettuja suosituksia.

Kreatiniinipuhdistuma

(ml/min)

Prosenttia annettavasta annoksesta

≥ 60

100

30–59

50

< 30

Trexania ei saa antaa.

Potilaat, joilla on maksan toiminnan häiriö

Jos metotreksaattia ylipäänsä käytetään, sen käytössä on noudatettava suurta varovaisuutta potilaille, joilla on tai on ollut, etenkin alkoholiperäinen, maksasairaus (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Iäkkäät potilaat

Annoksen pienentämistä on syytä harkita iäkkäille iän myötä alentuneiden maksan ja munuaisten toiminnan sekä folaattivarastojen vähentymisen takia.

Käyttö potilaille, joilla on kolmas jakaantumistila (pleuraeffuusio, askiitti)

Metotreksaatin puoliintumisaika voi pidentyä nelinkertaiseksi potilailla, joilla on kolmas jakaantumistila. Siksi metotreksaattiannoksen pienentäminen tai joissakin tapauksissa käytön lopettaminen voi olla tarpeen (ks. kohdat Farmakokinetiikka ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vasta-aiheet

  • Merkittävä maksan vajaatoiminta
  • Merkittävä munuaisten vajaatoiminta
  • Aiemmin todetut verisoluihin liittyvät muutokset kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia
  • Alkoholismi
  • Vakavat akuutit tai krooniset infektiot ja immuunipuutosoireyhtymät
  • Suutulehdus, suuontelon haavaumat ja tiedossa olevat aktiiviset maha-suolikanavan haavaumat
  • Imetys (ks. Raskaus ja imetys)
  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Elävillä rokotteilla rokottaminen metotreksaattihoidon aikana on vasta-aiheista.

Lisäksi käyttöaiheita, jotka eivät liity onkologiaan, koskevat seuraavat vasta-aiheet:

  • Raskaus (katso kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset varotoimet

Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta solunsalpaajahoidosta antimetaboliiteilla.

Potilaita on seurattava asianmukaisesti hoidon aikana, jotta mahdolliset toksiset vaikutukset tai haittavaikutukset voidaan havaita ja arvioida niin varhain kuin mahdollista.

Potilaan erityisen tiivis seuranta on aiheellista edeltävän sädehoidon jälkeen (etenkin jos se on kohdistunut lantioon), hematopoieettisen järjestelmän toiminnan heikentymisen yhteydessä (esimerkiksi sädehoidon tai kemoterapian jälkeen), heikentyneen yleiskunnon yhteydessä ja silloin, jos potilas on hyvin iäkäs tai hyvin nuori.

Vakavien ja jopa kuolemaan johtavien toksisten reaktioiden vuoksi hoitavan lääkärin on kerrottava potilaille lääkkeeseen liittyvistä riskeistä perusteellisesti (mukaan luettuina toksisuuden varhaiset merkit ja oireet) ja suositelluista turvallisuuteen liittyvistä toimenpiteistä. Potilaille on kerrottava, että heidän täytyy ilmoittaa lääkärille heti, jos yliannostuksen oireita ilmenee, ja että yliannostuksen oireita täytyy seurata (esimerkiksi säännöllisin laboratoriokokein).

Metotreksaattia on syytä käyttää erittäin varoen, jos potilaalla on tai on ollut infektio, maha- tai pohjukaissuolihaava, haavainen koliitti tai jos potilas on heikkokuntoinen, hyvin nuori tai iäkäs.

Kun annos on suurempi kuin 20 mg viikossa, toksisuus saattaa lisääntyä merkittävästi, etenkin luuydinlama.

Psoriaasin hoidossa huomioitavaa

Psoriaasin hoidossa metotreksaatin käyttö on syytä rajoittaa vaikeaan, hallitsemattomaan ja vammauttavaan psoriaasiin, johon muilla hoitomuodoilla ei saada riittävää vastetta. Metotreksaatin käyttö voidaan aloittaa ainoastaan silloin, kun diagnoosi on vahvistettu biopsialla ja/tai ihotautilääkärin konsultaation jälkeen.

Kuolemantapauksia, jotka liittyvät metotreksaatin käyttöön psoriaasin hoidossa, on raportoitu.

Ennen hoitoa

Ennen metotreksaattihoidon aloittamista hoitavan lääkärin on syytä informoida potilasta metotreksaattihoitoon liittyvien vakavien, jopa hengenvaarallisten toksisten reaktioiden vaarasta. Potilaille pitää kertoa toksisuuden aiheuttamista oireista ja neuvoa ottamaan nopeasti yhteys lääkäriin, jos oireita ilmenee.

Nivelreuma, psoriaasi ja nivelpsoriaasi

Lääkkeen määrääjän tulee merkitä lääkkeenottopäivä lääkemääräykseen.

Lääkkeen määrääjän on varmistettava, että potilaat ymmärtävät sen, että Trexan-valmiste (metotreksaatti) otetaan vain kerran viikossa.

Potilaille on kerrottava, kuinka tärkeää on noudattaa ohjetta lääkkeen ottamisesta kerran viikossa.

Hoitoa aloitettaessa tulee suorittaa seuraavat tutkimukset: täydellinen verenkuva, maksan ja munuaisten toimintakokeet, thoraxröntgen.

Pleuranesteet ja askites on dreneerattava ennen metotreksaattihoidon aloittamista (ks. kohta Annostus ja antotapa.) ja mahdolliset infektiot on hoidettava.

Hoidon aikana

Metotreksaattihoidossa olevien potilaiden terveydentilaa on valvottava huolellisesti hoidon aikana. Potilaille on syytä korostaa säännöllisten seuranta- ja laboratoriotutkimusten tärkeyttä. Jos haittavaikutuksia ilmenee, lääkkeen annostusta on syytä vähentää tai lääkitys lopettaa sekä käynnistää hoitotoimenpiteet. Lisäksi on syytä harkita kalsiumfolinaatin käyttöä ja/tai intermittoivaa hemodialyysia "high-flux”-dialyysilaitteella.

Jos hoidon aikana ilmenee syvää leukopeniaa, vaaralliset bakteeri-infektiot ovat mahdollisia.

Ripuli ja haavainen stomatiitti ovat yleisiä toksisia reaktioita ja niiden ilmetessä hoito on keskeytettävä hemorragisen enteriitin ja kuolemaan johtavan suoliperforaation vaaran vuoksi. Jos verioksentelua, mustia ulosteita tai veriulosteita ilmaantuu, hoito on lopetettava.

Lisäksi muut tilat, jotka johtavat dehydraatioon, kuten oksentelu, voivat lisätä metotreksaatin toksisuutta, koska vaikuttavan aineen pitoisuus kasvaa niiden yhteydessä. Silloin metotreksaattihoito on keskeytettävä, kunnes oireet häviävät. On tärkeää, että vaikuttavan aineen pitoisuuden suureneminen määritetään 48 tunnin kuluessa hoidossa, sillä muutoin voi ilmetä korjautumaton metotreksaattitoksisuus.

Seurantatutkimukset

Nivelreuman ja psoriaasin hoidossa suositellaan seuraavien seurantatutkimusten tekemistä: hematologiset tutkimukset kerran kuukaudessa, maksan ja munuaisten toimintakokeet 1‑3 kuukauden välein. Hoito pitää keskeyttää välittömästi, jos leukosyytti- tai verihiutalearvot laskevat kliinisesti merkittävästi. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista infektioon viittaavista oireista.

Syöpätautien hoidossa seurantatutkimuksia on aiheellista suorittaa vielä tiheämmin. Hoitoa aloitettaessa tai annosta nostettaessa, tai jos plasman metotreksaattipitoisuus on vaarassa nousta liian korkeaksi esimerkiksi dehydraatiosta johtuen, hematologiset tutkimukset ja maksa- ja munuaiskokeet tulee tehdä useammin tilanteen vaatimalla tavalla. Suuriannoksisen metotreksaattihoidon aikana tulee varmistaa myös, että virtsa pysyy alkalisena.

Metotreksaatin eliminaatio on alentunut potilailla, joilla on huonontunut munuaisfunktio, askitesta tai pleuranestettä. Tällaiset potilaat vaativat erityisen huolellista seurantaa, ja voi olla tarpeen pienentää metotreksaattiannosta tai lopettaa metotreksaattihoito.

Maksa

Nivelreuma- ja psoriaasipotilaiden pitkäaikaisessa hoidossa tulee kiinnittää huomiota maksavaurion mahdollisuuteen. Metotreksaatti voi olla maksatoksinen erityisesti suurina annoksina tai pitkäaikaishoidossa. Maksan surkastumista, rasvoittumista, nekroosia, kirroosia ja periportaalista fibroosia on raportoitu.

Metotreksaatin maksatoksisuuden vuoksi muita maksatoksisia aineita on syytä välttää hoidon aikana, jos mahdollista. Alkoholin käyttöä pitää välttää tai selkeästi vähentää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan toimintakokeet ja maksabiopsia

Erityistä huomiota on kiinnitettävä maksavaurion merkkeihin. Hoitoa ei pidä aloittaa tai se on keskeytettävä, jos maksan toimintakokeissa tai maksabiopsiassa ilmenee hoidon aikana poikkeavuuksia. Maksan toiminta palautuu yleensä normaaliksi kahdessa viikossa, jonka jälkeen hoidon jatkamista voidaan harkita. Maksabiopsia on luotettavin tapa arvioida kehittyneen maksavaurion astetta ja sen tulos on huomioitava potilaan lääkityksestä päätettäessä.

Maksaentsyymien tilapäistä kaksin- tai kolminkertaista suurenemista yli viitealueen ylärajan on raportoitu 13–20 %:lla potilaista. Jos maksaentsyymit ovat toistuvasti koholla, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on syytä harkita. Lisätutkimuksia tarvitaan jotta voitaisiin varmistua siitä, ovatko toistuvat maksan toimintakokeet tai tyypin III kollageenin propeptidin määritykset riittäviä varotoimia hepatotoksisuuden toteamiseksi.

Potilaat, joilla on maksavaurion riskitekijöitä

Primaarit riskitekijät:

  • anamneesissa alkoholin liikakäyttöä
  • maksaentsyymit toistuvasti koholla
  • anamneesissa maksavaurio mukaan lukien krooninen, autoimmuuni tai virushepatiitti
  • sukuanamneesissa perinnöllinen maksasairaus.

Sekundaariset riskitekijät:

  • diabetes
  • liikalihavuus
  • anamneesissa altistuminen maksatoksisille aineille.

Maksabiopsian tarve on arvioitava tapauskohtaisesti, ja kansallisia suosituksia on noudatettava.

Munuaiset ja virtsatiet

Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Munuaisten toimintaa pitää seurata huolellisesti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Munuaisten toiminnan heikkeneminen voi aiheuttaa merkittävää metotreksaatin kumuloitumista tai jopa munuaisten lisävaurioita. Annosta on pienennettävä, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa.). Merkittävä munuaisten vajaatoiminta on metotreksaattihoidon vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suuret annokset voivat aiheuttaa metotreksaatin tai sen metaboliittien saostumista munuaistiehyisiin. Jos virtsan pH‑arvo on alle 7,0, metotreksaattihoitoa keskisuurilla ja suurilla annoksilla ei saa aloittaa. Ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä suositellaan runsasta nesteytystä ja virtsan alkalisointia suoneen tai suun kautta annosteltavalla natriumbikarbonaatilla (5 x 625 mg tablettia joka kolmas tunti) tai asetatsoliamidilla (suun kautta 500 mg neljä kertaa päivässä). Virtsan alkaloitumista on testattava toistuvin pH-kokein (arvo suurempi tai yhtä suuri kuin 6,8) vähintään ensimmäisten 24 tunnin ajan metotreksaattihoidon aloittamisen jälkeen.

Metotreksaatti saattaa aiheuttaa virtsateihin liittyviä haittavaikutuksia, kuten kystiittiä ja hematuriaa.

Immuunijärjestelmä

Koska metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään, se saattaa heikentää rokotusvastetta ja vaikuttaa immunologisten testien tulokseen. Elävillä rokotteilla rokottaminen metotreksaattiohoidon aikana on vasta-aiheista.

Metotreksaatin immunosupressiiviset vaikutukset on otettava huomioon, kun potilaiden immuunivasteen säilyminen on tärkeää tai välttämätöntä. Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava tilanteissa, jolloin potilaalla on inaktiivisia kroonisia infektioita (esim. Herpes zoster, tuberkuloosi, hepatiitti B tai C), sillä ne voivat aktivoitua.

Keuhkot

Akuuttia tai kroonista interstitielliä pneumoniittia, johon usein liittyy veren eosinofilia, saattaa esiintyä ja myös kuolemantapauksia on raportoitu. Oireisiin kuuluvat tyypillisesti hengenahdistus, yskä (etenkin kuiva limaa irrottamaton yskä), rintakipu ja kuume, joiden varalta potilaat on tutkittava jokaisella seurantakäynnillä. Potilaille on kerrottava pneumoniitin mahdollisuudesta ja heitä on neuvottava ottamaan välittömästi yhteys hoitavaan lääkäriin, jos heillä ilmenee jatkuvaa yskää tai hengenahdistusta.

Lisäksi on raportoitu keuhkojen alveolaarisesta verenvuodosta käytettäessä metotreksaattia reumatologisissa ja siihen liittyvissä käyttöaiheissa. Se saattaa liittyä myös verisuonitulehdukseen ja muihin komorbiditeetteihin. Kun keuhkojen alveolaarista verenvuotoa epäillään, on harkittava välittömiä tutkimuksia diagnoosin vahvistamiseksi.

Metotreksaattihoito on keskeytettävä potilailla, joilla esiintyy keuhko-oireita, ja tarvittavat tutkimukset infektion ja kasvainten poissulkemiseksi on tehtävä (keuhkoröntgen mukaan luettuna). Jos epäillään metotreksaatista johtuvaa keuhkosairautta, on aloitettava kortikosteroidihoito. Metotreksaattihoitoa ei saa jatkaa.

Metotreksaatin aiheuttamat keuhkosairaudet, kuten pneumoniitti, voivat kehittyä äkkiä ja milloin tahansa hoidon aikana. Ne eivät aina parane kokonaan, ja niitä on jo havaittu aiheutuvan kaikilla annoksilla (myös pienillä annoksilla, joiden suuruus on 7,5 mg viikossa).

Enkefalopatia/leukoenkefalopatia

Koska metotreksaattihoitoa saaneilla syöpäpotilailla on havaittu enkefalopatiaa/leukoenkefalopatiaa, se on mahdollista myös muissa metotreksaattihoitoa saavissa potilasryhmissä.

Iho

Metotreksaatin kerta-annoksista tai useammista annoksista on ilmoitettu vakavia, joskus kuolemaan johtavia rakkuloivia ihoreaktioita, mukaan lukien toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) tai Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Foolihappo ja kalsiumfolinaatti

Akuutin metotreksaatin aiheuttaman toksisuuden hoitoon potilaat voivat tarvita foolihappoa. Nivelreuma- tai psoriaasipotilailla foolihappo- tai foliinihappolisä saattaa vähentää metotreksaattitoksisuutta, kuten esimerkiksi maha-suolikanavan oireita, stomatiittia, kaljuuntumista ja maksaentsyymiarvojen kohoamista.

On suositeltavaa tarkistaa B12-vitamiinin pitoisuus ennen foolihappolisän aloittamista etenkin yli 50‑vuotiailla aikuisilla, sillä foolihapon saanti voi peittää B12-vitamiinin puutoksen.

Suuriannoksisen metotreksaattihoidon yhteydessä tulee antaa kalsiumfolinaattisuojahoitoa. Kalsiumfolinaatin annon, hydraation ja virtsan alkaloinnin aikana on jatkuvasti tarkkailtava mahdollisten toksisten vaikutusten ilmaantumista sekä seurattava metotreksaatin eliminaatiota. Kalsiumfolinaattihoito lopetetaan, kun seerumin metotreksaattipitoisuus on alle 5 x 10-8 M. Jos seerumin kreatiniinipitoisuus lisääntyy, kalsiumfolinaatin annosta on nostettava.

Muut lääkkeet

Vakavia haittavaikutuksia sekä kuolemantapauksia on raportoitu, kun samanaikaisesti on käytetty metotreksaattia (usein suurina annoksina) ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID).

Nivelreuman hoidossa asetyylisalisyylihapon, tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ja pieniannoksisten steroidien käyttöä voidaan jatkaa. On kuitenkin otettava huomioon, että tulehduskipulääkkeiden ja metotreksaatin yhteiskäyttöön saattaa liittyä lisääntynyt toksisuuden vaara. Steroidiannosta voidaan pienentää vähitellen potilaille, joilla voidaan todeta hoitovaste metotreksaattihoitoon.

Metotreksaatin ja muiden reumalääkkeiden, kuten kullan, penisillaamiinin, hydroksiklorokiinin, sulfasalatsiinin tai muiden solutoksisten aineiden, yhteisvaikutusta ei ole täysin tutkittu ja yhteiskäyttöön saattaa liittyä tavallista enemmän haittavaikutuksia.

Folaattiantagonistien, kuten trimetopriini-sulfametoksatsolin, samanaikaisen käytön on raportoitu aiheuttavan harvinaisissa tapauksissa akuuttia megaloblastista pansytopeniaa.

Maksa- tai hematotoksisten DMARD-lääkkeiden (disease modifying antirheumatic drug) kuten leflunomidin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Sädehoito ja UV-säteily

Sädehoidon aiheuttama dermatiitti ja auringonpolttamat voivat ilmaantua uudelleen metotreksaattihoidon aikana (recall-ilmiö). Psoriaasileesiot voivat pahentua ultraviolettisäteilyn ja samanaikaisen metotreksaattiannostelun aikana.

Metotreksaatin ja sädehoidon samanaikainen antaminen voi lisätä pehmytkudosten ja luun nekroosiriskiä.

Tuumorilyysioireyhtymä

Potilaille, joilla on nopeasti suurentuva kasvain, metotreksaattihoito saattaa laukaista tuumorilyysioireyhtymän.

Pahanlaatuiset lymfoomat

Pahanlaatuisia lymfoomia saattaa esiintyä matala-annoksista metotreksaattia saavilla potilailla. Tällöin hoito on keskeytettävä. Ellei lymfooma häviä spontaanisti, potilaalle on aloitettava solusalpaajahoito.

Hedelmällisyys

Metotreksaatin on ilmoitettu aiheuttavan hedelmällisyyden heikkenemistä, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja amenorreaa hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi metotreksaatti vaikuttaa spermatogeneesiin ja oogeneesiin käytön aikana. Vaikutukset näyttävät palautuvilta, kun hoito lopetetaan.

Teratogeenisuus – ja lisääntymiseen kohdistuvat riskit

Metotreksaatti aiheuttaa ihmisille sikiötoksisuutta, keskenmenoja ja kehityshäiriöitä. Tämän vuoksi on keskusteltava sellaisten naispotilaiden kanssa, jotka voivat tulla raskaaksi, lääkkeen mahdollisista lisääntymiseen, keskenmenoihin ja synnynnäisiin epämuodostumiin kohdistuvista vaikutuksista (ks. kohta Raskaus ja imetys). Muissa kuin syöpätautien käyttöaiheissa on varmistettava ennen Trexan-valmisteen käyttöä, ettei nainen ole raskaana.

Sukukypsässä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta hoidon jälkeen.

Ehkäisyohjeet miehille, ks. kohta Raskaus ja imetys.

Trexan-tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset interaktiot

Muiden mahdollisesti munuais-, hemato- ja maksatoksisten aineiden (esim. sulfasalatsiini, leflunomidi, ja alkoholi) samanaikaista käyttöä metotreksaatin kanssa pitää välttää. Erityisellä huolella on syytä seurata potilaita, jotka saavat metotreksaattihoidon yhteydessä atsatiopriinia tai retinoideja. Metotreksaatin käyttö yhdessä leflunomidin kanssa saattaa lisätä pansytopenian riskiä. Muiden hematotoksisten lääkevalmisteiden (esim. metamitsolin) käyttö lisää metotreksaatin huomattavaa hematotoksista vaikutusta.

Luuytimeen mahdollisesti haitallisesti vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. sulfonamidit, trimetopriimisulfametoksatsoli, kloramfenikoli, pyrimetamiini) käytettäessä tai niiden käytössä ennen metotreksaatin antoa on otettava huomioon, että verenmuodostus voi heiketä voimakkaasti. Käytettäessä samanaikaisesti triamtereenia ja metotreksaattia on kuvattu luuydinsuppressiota ja alentuneita folaattitasoja.

Jos suuriannoksista metotreksaattia annetaan samaan aikaan mahdollisesti nefrotoksisten kemoterapeuttisten lääkkeiden (esim. sisplatiinin) kanssa, nefrotoksisuus voi voimistua. Prokarbatsiinin käyttäminen suuriannoksisen metotreksaattihoidon aikana lisää munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä.

Siklosporiini voi vahvistaa metotreksaatin tehoa ja toksisuutta. Lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön liittyy vakavan immunosupression ja lymfoproliferaation riski.

Foolihappoaineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet

Vitamiinivalmisteet tai muut foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät tuotteet saattavat heikentää metotreksaatin tehoa.

Folaatinpuutosta aiheuttavien valmisteiden (esim. sulfonamidit, trimetopriimisulfametoksatsoli) samanaikainen antaminen saattaa lisätä metotreksaatin toksisuutta. Siksi näiden lääkeaineiden käyttöä on seurattava erityisen tarkasti, jos potilaalla on jo foolihaponpuutosta.

Dityppioksidin käyttö voimistaa metotreksaatin vaikutusta folaattiaineenvaihduntaan aiheuttaen lisääntynyttä toksisuutta, kuten vaikeaa ennakoimatonta myelosuppressiota, stomatiittia ja neurotoksisuutta intratekaalisessa annossa. Vaikka tätä vaikutusta voidaankin heikentää antamalla kalsiumfolinaattia, samanaikaista käyttöä on vältettävä.

Farmakokineettiset interaktiot

Interaktiot, jotka voivat nostaa metotreksaatin pitoisuutta

Metotreksaatti sitoutuu imeytymisen jälkeen osittain seerumin albumiiniin. Eräiden lääkeaineiden (esim. salisylaatit, sulfonamidit, fenyylibutatsoni, fenytoiini, barbituraatit, rauhoittavat lääkevalmisteet, oraaliset ehkäisyvalmisteet, amidopyriinijohdannaiset, p-aminobentsoehappo, tiatsididiureetit, suun kautta otettavat hypoglykemialääkkeet, doksorubisiini ja eräät antibiootit kuten penisilliinit, tetrasykliinit, kloramfenikoli, siprofloksasiini ja kefalotiini) vaikutuksesta tämä sitoutuminen on vähäisempää, jolloin yhteiskäytössä metotreksaatin toksisuus saattaa lisääntyä.

Antibiootit, kuten penisilliini, glykopeptidit, sulfonamidit, siprofloksasiini ja kefalotiini, voivat yksittäistapauksissa heikentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa niin, että samanaikaisesti voi esiintyä seerumin metotreksaattipitoisuuksien nousua sekä hemato- ja gastrointestinaalista toksisuutta.

Tubulussekreetio vähenee myös probenesidin ja heikkojen orgaanisten happojen kuten ”loop-diureettien” sekä pyratsolien vaikutuksesta, joten näiden lääkeaineiden ja metotreksaatin yhteiskäytössä on noudatettava suurta varovaisuutta.

Tulehduskipulääkkeitä ei pidä antaa ennen tai samanaikaisesti suuriannoksisen metotreksaatin kanssa. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden ja suuriannoksisen metotreksaatin samanaikaisen käytön on raportoitu lisäävän ja pitkittävän seerumin metotreksaattipitoisuutta ja lisäävän gastrointestinaalista ja hematologista toksisuutta. Pienempiä metotreksaattiannoksia käytettäessä näiden lääkkeiden on eläimillä todettu vähentävän metotreksaatin tubulussekreetiota ja mahdollisesti lisäävän sen toksisuutta. Nivelreumapotilaita on kuitenkin tavallisesti hoidettu metotreksaatin ohella tulehduskipulääkkeillä ilman ongelmia. On kuitenkin huomioitava, että nivelreumassa käytetyt metotreksaattiannokset (7,5–15 mg/viikko) ovat hieman alhaisempia kuin annokset, joita käytetään psoriaasissa, ja että suuremmat annokset voivat johtaa odottamattomaan toksisuuteen.

On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen annostelu hidastaa metotreksaatin poistumista munuaisten kautta. Protonipumpun estäjien kuten omepratsolin tai pantopratsolin samanaikaisella annostelulla voi olla yhteisvaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on pantopratsolin yhteydessä raportoitu 7-hydroksimetotreksaatin metaboliitin munuaispoistuman estymistä, mihin liittyi lihaskipuja ja vilunväristyksiä.

Levetirasetaamin ja metotreksaatin samanaikaisen annon on raportoitu vähentävän metotreksaatin puhdistumaa, jolloin metotreksaatin pitoisuus veressä suurenee tai metotreksaatti säilyy veressä tavallista pitempään ja voi aiheuttaa toksisuutta. Veren metotreksaatti- ja levetirasetaamipitoisuuksia on seurattava tarkoin, jos potilas saa samanaikaista hoitoa näillä kahdella lääkeaineella.

Viivästynyt metotreksaattipuhdistuma on otettava huomioon muiden sytostaattisten lääkevalmisteiden käytön yhteydessä.

Interaktiot, jotka voivat pienentää metotreksaatin pitoisuuta

Oraaliset antibiootit kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit voivat vaikuttaa metotreksaatin imeytymiseen suolistosta tai häiritä enterohepaattista kiertoa estämällä suolistoflooran kasvua tai heikentämällä bakteerivälitteistä metaboliaa.

Kolestyramiinin käyttö laskee metotreksaatin plasmapitoisuutta estämällä metotreksaatin imeytymistä ja enterohepaattista kiertoa.

Entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni) samanaikainen käyttö voi pienentää metotreksaattialtistusta ja heikentää sen terapeuttista vaikutusta.

Metotreksaatin vaikutus muiden lääkkeiden pitoisuuksiin

Metotreksaaatin ja 5-fluorourasiin samanaikainen käyttö voi pidentää 5-fluorourasiilin puoliintumisaikaa.

Metotreksaatti lisää merkaptopuriinin pitoisuutta plasmassa. Metotreksaatin ja merkaptopuriinin samanaikainen käyttö voi vaatia merkaptopuriinin annoksen muuttamista.

Sytotoksiset lääkkeet saattavat heikentää fenytoiinin imeytymistä, mistä saattaa seurata fenytoiinin tehon heikkeneminen ja suurentunut kouristusriski.

Muut yhteisvaikutukset

Teofylliini ja kofeiini

Metotreksaatti voi vähentää teofylliinin puhdistumaa. Teofylliinipitoisuutta on seurattava, jos teofylliiniä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Kofeiinia tai teofylliiniä sisältävien juomien (kahvi, kofeiinia sisältävät virvoitusjuomat, musta tee) liiallista nauttimista pitää välttää metotreksaattihoidon aikana, koska metotreksaatin teho voi heiketä johtuen mahdollisesta metotreksaatin ja metyyliksantiinin yhteisvaikutuksesta adenosiinireseptoreihin.

Sädehoito

Metotreksaattihoidon aikana annettu sädehoito voi lisätä pehmytkudosten ja luuston nekroosin riskiä.

Leikkaukset

Erityisesti ortopedisten leikkausten yhteydessä, jolloin infektioherkkyys on suuri, metotreksaatin käytössä samanaikaisesti immuunipuolustukseen vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa on noudatettava varovaisuutta.

Rokotteet

Elävillä rokotteilla rokottaminen metotreksaattihoidon aikana on vasta-aiheista, koska rokottaminen voi aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia infektioita. Koska metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään, se saattaa heikentää rokotusvastetta ja vaikuttaa immunologisten testien tulokseen (immunologisiin menetelmiin, joilla mitataan immuunireaktiota) (katso kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä metotreksaattihoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ennen hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava metotreksaattiin liittyvästä epämuodostumien riskistä, ja raskauden mahdollisuus on suljettava pois asianmukaisin menetelmin, kuten raskaustestin avulla. Hoidon aikana raskaustestejä on toistettava kliinisen tarpeen mukaan (esim. ehkäisytauon jälkeen). Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on annettava ehkäisy- ja perhesuunnitteluneuvontaa.

Syövän hoidossa käytettävillä suurilla metotreksaattiannoksilla suositellaan mahdollisuuksien mukaan 2 vuoden varoaikaa.

Ehkäisy miehillä

Ei tiedetä, esiintyykö metotreksaattia siemennesteessä. Eläintutkimuksissa metotreksaatin on osoitettu olevan genotoksinen, näin ollen genotoksisten vaikutusten riskiä siittiösoluihin ei voida täysin poissulkea. Vähäinen kliininen näyttö ei viittaa suurentuneeseen epämuodostumien tai keskenmenon riskiin isän saatua pieniannoksista metotreksaattia (alle 30 mg/viikko). Suuremmista annoksista ei ole riittävästi tietoa epämuodostumien tai keskenmenon riskin arvioimiseen isän altistuttua.

Seksuaalisesti aktiivisten miesten tai heidän kumppaneidensa on suositeltavaa käyttää varotoimena luotettavaa ehkäisymenetelmää miespotilaan metotreksaattihoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Miehet eivät saa luovuttaa siemennestettä metotreksaattihoidon aikana eivätkä kuuteen kuukauteen hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Metotreksaatti on vasta-aiheinen raskauden aikana muissa kuin syöpätautien käyttöaiheissa (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos nainen tulee raskaaksi metotreksaattihoidon aikana tai kuuden kuukauden sisällä sen lopettamisen jälkeen, lääkärin on kerrottava potilaalle hoitoon liittyvistä lapseen kohdistuvien haitallisten vaikutusten riskeistä. Lisäksi on tehtävä ultraäänitutkimuksia sikiön normaalin kehittymisen varmistamiseksi. Eläinkokeissa metotreksaatti on osoittautunut lisääntymistoksiseksi etenkin raskauden ensimmäisellä kolmanneksella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Metotreksaatin on osoitettu olevan teratogeeninen ihmisille; sen on ilmoitettu aiheuttavan sikiökuolemia, keskenmenoja ja/tai synnynnäisiä poikkeavuuksia (esim. kallo ja kasvot, sydän ja verisuonet, keskushermosto ja raajat).

Metotreksaatti on ihmisille voimakas teratogeeni, joka suurentaa spontaanien keskenmenojen, sikiön kasvun hidastumisen ja synnynnäisten epämuodostumien riskiä, jos nainen altistuu sille raskauden aikana.

  • Spontaaneja keskenmenoja on ilmoitettu esiintyneen 42,5 %:lla raskaana olevista naisista, jotka ovat altistuneet pieniannoksiselle metotreksaatille (alle 30 mg/viikko), kun taas vastaava osuus oli 22,5 % potilaista, jotka saivat hoitoa samaan sairauteen muilla lääkkeillä kuin metotreksaatilla.
  • Vakavia synnynnäisiä vikoja esiintyi 6,6 %:lla elävänä syntyneistä lapsista naisilla, jotka olivat altistuneet pieniannoksiselle metotreksaatille (alle 30 mg/viikko) raskauden aikana, kun taas vastaava osuus oli noin 4 % elävänä syntyneistä potilailla, jotka saivat hoitoa samaan sairauteen muilla lääkkeillä kuin metotreksaatilla.

Raskaudenaikaisista metrotreksaattialtistuksista annoksilla, jotka ovat yli 30 mg/viikko, ei ole riittävästi tietoa, mutta spontaanien keskenmenojen ja synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyyden odotetaan olevan suurempi, etenkin syöpätautien käyttöaiheissa yleisesti käytetyillä annoksilla.

Kun metotreksaattihoito lopetettiin ennen hedelmöittymistä, on ilmoitettu, että raskaudet ovat olleet normaaleja.

Syöpätautien käyttöaiheissa metotreksaattia ei saa antaa raskauden aikana, eikä etenkään ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Hoidon hyötyjä on verrattava tapauskohtaisesti mahdolliseen sikiöön kohdistuvaan riskiin. Jos metotreksaattia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi metotreksaatin käytön aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Metotreksaatti erittyy äidinmaitoon ja voi aiheuttaa toksisuutta imetettävälle lapselle. Imetys on metotreksaattihoidon vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet). Rintaruokinta on lopetettava ennen hoitoa.

Hedelmällisyys

Metotreksaatti vaikuttaa spermatogeneesiin ja oogeneesiin, ja se voi heikentää hedelmällisyyttä. Metotreksaatin on ilmoitettu aiheuttavan ihmisille oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja amenorreaa. Useimmissa tapauksissa nämä vaikutukset vaikuttavat olevan korjautuvia, kun hoito lopetetaan. Syöpätautien käyttöaiheissa raskautta suunnittelevia naisia kehotetaan ottamaan yhteyttä perinnöllisyysneuvontaan, mikäli mahdollista ennen hoidon aloittamista. Miesten on syytä selvittää mahdollisuus sperman talteenotosta ennen hoidon aloittamista, koska metotreksaatti voi olla genotoksinen suurilla annoksilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Metotreksaatin hoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita kuten väsymystä ja huimausta mikä saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yleensä haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annoksen suuruudesta, annostelutiheydestä, antotavasta ja altistusajasta.

Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta on syytä pienentää tai keskeyttää lääkitys ja ryhtyä tarvittaviin korjaaviin hoitotoimenpiteisiin kuten kalsiumfolinaatin antoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Metotreksaattihoidon saa aloittaa uudelleen vain erityistä varovaisuutta noudattaen, kun hoidon tarve on arvioitu huolellisesti. Myös mahdollista toksisuuden uusiutumista on seurattava erittäin tarkkaavaisesti.

Vaikeimpia metotreksaatin aiheuttamia haittavaikutuksia ovat mm. luuydinsuppressio, keuhko-, maksa-, munuais- ja hermotoksisuus, tromboemboliset tapahtumat, anafylaktinen shokki ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Yleisimpiä metotreksaatin haittavaikutuksia ovat gastrointestinaaliset häiriöt (esim. stomatiitti, dyspepsia, vatsakipu, pahoinvointi, ruokahaluttomuus) ja maksa-arvojen poikkeavat tulokset (kohonneet alaniiniaminotransferaasi- (ALAT), aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), bilirubiini- ja alkalinen fosfataasi-arvot). Muita yleisiä haittavaikutuksia ovat leukopenia, anemia, trombosytopenia, päänsärky, väsymys, uneliaisuus, keuhkokuume, interstitiaalinen alveoliitti/pneumoniitti, usein liittyneenä eosinofiliaan, suun haavaumat, ripuli, eksanteema, eryteema, pruritus.

Merkittävimpiä haittavaikutuksia ovat hematopoieettisen järjestelmän heikkeneminen ja gastrointestinaaliset häiriöt.

Potilaille, joilla on nopeasti suurentuva kasvain, metotreksaattihoito saattaa laukaista tuumorilyysioireyhtymän.

Metotreksaatti aiheuttaa eniten haittavaikutuksia korkeina ja usein toistettuina annoksina, kuten syöpätautien hoidossa. Antineoplastisessa hoidossa luuydinsuppressio ja limakalvotulehdus ovat metotreksaatin pääasialliset annosta rajoittavat toksiset vaikutukset. Näiden reaktioiden vakavuus määräytyy metotreksaatin annoksen, käyttötavan ja käytön keston perusteella. Limakalvotulehdus ilmaantuu yleensä noin 3–7 päivän kuluessa metotreksaatin antamisesta, leukopenia ja trombosytopenia muutamaa päivää myöhemmin. Potilailla, joiden eliminaatiomekanismit eivät ole heikentyneet, luuydinsuppressio ja limakalvotulehdus paranevat yleensä 14–28 päivän kuluessa.

Seuraavassa metotreksaatin raportoituja haittavaikutuksia jaoteltuna eri elinjärjestelmien mukaan.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Yleinen (≥ 1/100),

Melko harvinainen (≥ 1/1 000 ja < 1/100),

Harvinainen (≥ 1/10 000 ja < 1/1 000),

Hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Tuntematon

Infektiot

Infektiot

Opportunistiset infektiot

Herpes zoster

Sepsis, Inaktiivisten kroonisten infektioiden uudelleen-aktivoituminen

Pneumocystis carinii/jiroveci – pneumonia ja muut keuhkoinfektiot

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Lymfooma1

Veri ja imukudos

Leukopenia

Luuydinlama2

Trombosytopenia

Anemia

Hemato-poieettiset häiriöt

Agranulosytoosi

Pansytopenia

Megaloblastinen anemia

Hypogamma-globulinemia

Eosinofilia

Lymfoprolifera-tiiviset sairaudet

Lymfadenopatia

Neutropenia

Aplastinen anemia

Immuno-suppressio

Immuuni-järjestelmä

Allergiset reaktiot mukaan lukien anafylaktinen reaktio ja anafylaktinen sokki

Umpieritys

Diabetes mellitus

Psyykkiset haitat

Mielialan-vaihtelut Masennus

Sekavuus

Unettomuus

Psykoosit

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus

Heitehuimaus

Väsymys

Kiertohuimaus

Kouristukset

Hemipareesi

Pareesi

Ärtyneisyys

Dysartria

Afasia

Letargia

Aivoturvotus

Ohimenevät lievät kognitiiviset toimintahäiriöt

Epätavalliset tuntemukset kallossa

Kipu Lihasheikkous tai raajojen parestesia Makuaistin muutokset (metallin maku) Meningismi Akuutti aseptinen meningiitti

Halvaus

Enkefalopatia/ leukoenkefalo-patia

Silmät

Näköhäiriöt

Sidekalvo-tulehdus

Näön hämärryskohtaus

Retinopatia

Kuulo ja tasapainoelin

Tinnitus

Sydän

Sydänpussin tamponaatio

Sydänpussin nestekertymä

Perikardiitti

Verisuonisto

Nenäverenvuoto

Hypotensio

Tromboembolia3

Vaskuliitti

Hengityselimet, rintakehä ja väli- karsina

Interstitiaalinen alveoliitti4/pneu-moniitti4

Pneumonia

Interstitiaalinen/ keuhkofibroosi

Hengenahdistus

Hengityshalvaus

Astma

Krooninen interstitiaalinen obstruktiivinen keuhkosairaus Keuhkopussin-tulehdus/neste-kertymä

Kuiva yskä

Keuhkojen alveolaarinen verenvuoto7

Ruuansulatus-elimistö5

Dyspepsia

Vatsakipu

Stomatiitti

Anoreksia

Pahoinvointi

Oksentelu

Ripuli

Gingiviitti

Faryngiitti

Ruuansulatus-kanavan haavaumat (myös suun haavaumat) ja verenvuoto

Enteriitti

Mustat veriulosteet

Pankreatiitti

Verioksennukset

Toksinen megakoolon

Maksa ja sappi

Kohonneet transaminaasi-pitoisuudet (ASAT, ALAT)

Kohonneet alkalinen fosfataasi- ja bilirubiiniarvot

Seerumin albumiinipitoi-suuden lasku

Rasvamaksa

Maksatoksisuus

Periportaalinen fibroosi

Maksakirroosi

Akuutti hepatiitti

Kroonisen hepatiitin aktivoituminen

Maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

Punoittava ihottuma

Alopesia

Eksanteema

Kutina

Lisääntynyt pigmentaatio Allerginen verisuoni-tulehdus Herpetiforminen ihottuma

Stevens-Johnsonin oireyhtymä

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Valoyliherkkyys

Akne

Depigmentaatio

Urtikaria

Eryteema multiforme

Kivulias psoriaasi-ihottuman vaurio

Ihon haavaumat

Kynsien irtoaminen

Kynsien pigmentti-muutosten lisääntyminen

Petekiat

Telangiektasiat

Furunkuloosi

Ekkymoosit

Hikirauhas-tulehdus

Akuutti kynsivallintuleh-dus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Osteoporoosi

Rasitusmurtuma

Nivelkipu

Lihaskipu

Reumakyhmyjen lisääntyminen

Pehmytkudos-nekroosi6

Osteonekroosi6

Leuan osteonekroosi (lymfo-proliferatiivisista sairauksista johtuva)

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoiminta

Nefropatia

Virtsarakon haavaumat Virtsaamishäiriöt

Anuria

Oliguria

Elektrolyytti-häiriöt

Atsotemia

Kystiitti

Hematuria

Proteinuria

Raskauteen, synnytykseen ja perinataali-kauteen liittyvät haitat

Keskenmeno

Sikiövauriot

Sukupuolielimet ja rinnat

Emättimen haavaumat/tuleh-dus

Libidon aleneminen

Impotenssi Kuukautishäiriöt

Viallisten muna- tai siittiösolujen muodostuminen

Ohimenevä oligospermia Hedelmättömyys

Emätinvuoto

Gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Vilunväreet

Huonosti paraneva haava

Kuume

Astenia

  1. voi olla reversiibeli (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  2. erityisesti korkeilla metotreksaattiannoksilla. Luuydinlaman oireita ovat trombosytopenia, leukopenia, pansytopenia, agranulosytoosi, anemia, hypogammaglobulinemia ja verenvuodot. Luuydinlama voi johtaa infektioiden heikentyneeseen vastustuskykyyn ja sepsikseen.
  3. valtimotromboosi, aivotromboosi, syvä laskimotromboosi, verkkokalvon laskimon tromboosi, laskimontukkotulehdus, keuhkoveritulppa
  4. voi olla fataali ja usein liittyy eosinofiliaan.
  5. mahalaukkuun ja suolistoon liittyvät vakavat haittavaikutukset vaativat usein annoksen pienentämistä. Haavainen suutulehdus ja ripuli vaativat metotreksaattihoidon keskeyttämisen, koska vaarana voi olla haavainen suolitulehdus ja hengenvaarallinen suolen perforaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  6. lisääntynyt riski sädehoidon aikana.
  7. on raportoitu käytettäessä metotreksaattia reumatologisissa ja siihen liittyvissä käyttöaiheissa.

Psoriaasileesiot voivat pahentua samanaikaisesta metotreksaatti- ja ultraviolettisäteilyaltistuksesta. Säteilydermatiitti ja auringonpolttama voivat uusiutua.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksista on saatu ilmoituksia; joskus ne ovat johtaneet kuolemaan, kun suun kautta otettava metotreksaatti on otettu virheellisesti päivittäin eikä viikoittain. Näissä tapauksissa yleisesti ilmoitettuja oireita ovat olleet hematologiset ja maha-suolikanavan reaktiot.

Metotreksaatin toksisuus kohdistuu lähinnä verenmuodostukseen. Kalsiumfolinaatti neutraloi tehokkaasti metotreksaatin välittömiä hematotoksisia vaikutuksia. Parenteraalinen kalsiumfolinaattihoito tulisi aloittaa tunnin kuluessa metotreksaatin antamisesta. Kalsiumfolinaattiannoksen tulee olla vähintään yhtä suuri kuin potilaan saama metotreksaattiannos.

Yliannostuksen oireet ovat pääasiassa samoja kuin haittavaikutukset, mutta voimakkaampia.

Massiivisen yliannostuksen yhteydessä nesteytys ja virtsan alkalointi ovat tarpeen, jotta estettäisiin metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien saostuminen munuaistiehyeihin. Hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä ei ole todettu olevan vaikutusta metotreksaatin eliminaatioon. Sen sijaan intermittoivalla hemodialyysilla käyttäen ns. ”high-flux”-dialyysi-laitteistoa on kuuden potilaan tutkimuksessa saavutettu tehokas metotreksaatin puhdistuma.

Seerumin metotreksaattipitoisuuden tarkkailu on oleellista oikean foliinihappoannoksen ja hoidon keston määrittämisessä. Metotreksaattiyliannostuksen hoito voidaan lopettaa, kun seerumin metotreksaattipitoisuus on alle 5 x 10-8 M (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC-koodi: L04AX03.

Metotreksaatti (4-amino-10-metyylifoolihappo) on foolihappoantagonisti, joka estää foolihapon pelkistymistä ja kudosten solujen lisääntymistä. Metotreksaatti pääsee soluun pelkistyneiden folaattien aktiivisen kuljetusmekanismin kautta. Folyylipolyglutamylaattientsyymin aiheuttaman metotreksaatin polyglutamaation ansiosta lääkeaineen sytotoksinen vaikutusaika solussa pitenee. Metotreksaatti on faasispesifinen aine, jonka pääasiallinen vaikutus kohdistuu solujakautumisen S-vaiheeseen. Se vaikuttaa yleensä tehokkaimmin aktiivisesti lisääntyviin kudoksiin, kuten esimerkiksi pahanlaatuisiin soluihin, luuytimeen, sikiösoluihin, ihon epiteeliin, suun ja suolen limakalvoihin sekä virtsarakon soluihin. Kun pahanlaatuisten solujen proliferaatio on suurempaa kuin useimpien normaalien solujen, metotreksaatti voi hidastaa pahanlaatuisten solujen lisääntymistä aiheuttamatta kuitenkaan peruuttamatonta vahinkoa normaalille kudokselle.

Kalsiumfolinaatti on foliinihappo, jota käytetään suojaamaan normaaleja soluja metotreksaatin toksisilta vaikutuksilta. Kalsiumfolinaatti pääsee soluun spesifisen kuljetusmekanismin kautta, muuttuu solussa aktiiveiksi folaateiksi ja kumoaa metotreksaatin aiheuttaman DNA:n ja RNA:n prekursorisynteesin eston.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annettuna metotreksaatin vaikutus näyttää riippuvan annoksen suuruudesta. Huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 1‑2 tunnin kuluessa. Yleensä 30 mg/m2 tai pienempi metotreksaattiannos imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Yli 80 mg/m2 annosten imeytyminen on epätäydellistä, mikä luultavasti johtuu saturaatiosta.

Jakautuminen

Noin puolet imeytyneestä metotreksaatista sitoutuu reversiibelisti seerumin proteiiniin, mutta jakautuu helposti kudoksiin. Toistuvat päivittäiset annokset aikaansaavat pysyvämmän metotreksaattipitoisuuden seerumissa ja jonkinasteista metotreksaatin retentiota, joka saattaa aiheuttaa lääkeaineen kertymistä kudoksiin. Vaikuttaa siltä, että maksasoluihin jää lääkeainetta jonkin verran jopa yhden terapeuttisen kerta-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Eliminaatio on kolmivaiheinen. Ensimmäisessä vaiheessa metotreksaatti jakautuu elimistöön, toisessa munuaiseritykseen ja kolmannessa enterohepaattiseen kiertoon. Eritys tapahtuu pääasiallisesti munuaisten kautta. Noin 41 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ensimmäisten kuuden tunnin kuluessa, 90 % 24 tunnin kuluessa.

Pienen annoksen jälkeen puoliintunisaika on noin 3‑10 tuntia ja suuren annoksen jälkeen puoliintumisaika on noin 8‑15 tuntia. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, metotreksaattipitoisuus seerumissa ja kudoksissa saattaa kohota nopeasti.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Metotreksaatti on embryotoksinen aine, joka aiheuttaa keskenmenoja ja sikiövaurioita sekä eläimillä että ihmisillä. Sen on myös raportoitu aiheuttavan fertiliteetin heikkenemistä, oligospermiaa ja kuukautishäiriöitä hoidon aikana sekä jonkin aikaa hoidon lopettamisen jälkeen.

Hiirillä, rotilla ja koirilla tehdyissä kroonisissa toksisuuskokeissa on metotreksaatin osoitettu aiheuttavan toksisia vaikutuksia kuten ruuansulatuskanavan vaurioita, myelosuppressiota ja maksatoksisuutta. Eläinkokeissa on osoitettu, että metotreksaatti heikentää hedelmällisyyttä ja on alkio- ja sikiötoksinen. Teratogeenisiä vaikutuksia on osoitettu neljässä eläinlajissa (rotat, hiiret, kaniinit, kissat). Rhesus-apinoilla epämuodostumia ei todettu. Metotreksaatti on mutageenininen in vivo ja in vitro. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatti aiheuttaisi kromosomivaurioita eläinsoluissa ja ihmisen luuydinsoluissa, mutta näiden löydösten kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Jyrsijöillä suoritetut karsinogeenisyystutkimukset eivät ole osoittaneet, että kasvainten esiintyvyys lisääntyisi.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

2,5 mg tabletti:

Laktoosimonohydraatti

Maissitärkkelys

Tärkkelys, esigelatinoitu

Polysorbaatti 80

Selluloosa, mikrokiteinen

Magnesiumstearaatti.

10 mg tabletti:

Laktoosimonohydraatti

Maissitärkkelys

Tärkkelys, esigelatinoitu

Polysorbaatti 80

Selluloosa, mikrokiteinen

Magnesiumstearaatti.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2,5 mg tabl.: 3 vuotta.

10 mg tabl.: 3 vuotta.

Säilytys

2,5 mg tabl.: Säilytä alle 25 °C. Pidä purkki ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

10 mg tabl.: Pidä purkki ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TREXAN tabletti
2,5 mg 30 kpl (8,40 €), 100 kpl (18,24 €)
10 mg (J) 15 kpl (18,12 €), 100 kpl (100,90 €)

PF-selosteen tieto

2,5 mg tabl.: HDPE-tölkki, 30 ja 100 kpl.

10 mg tabl.: HDPE-tölkki, 15 ja 100 kpl.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

2,5 mg tabl.: Keltainen, kupera tabletti, tunnuksena tabletin toisella puolella M 2.5, Ø 6 mm.

10 mg tabl.: Keltainen, kupera, kapselimallinen, päällystämätön tabletti, tunnuksena toisella puolella M 10 ja jakouurre, pituus 8 mm, leveys 4,5 mm.

Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Raskaana olevien, raskautta suunnittelevien tai imettävien naisten ei pidä käsitellä metotreksaattia.

Vanhempia, hoitajia ja potilaita on neuvottava säilyttämään metotreksaatti poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukittavassa kaapissa.

Tahaton nieleminen saattaa olla hengenvaarallista lapsille.

Jokaisen metotreksaattia käsittelevän tulee pestä kädet annoksen antamisen jälkeen. Altistumisriskin välttämiseksi vanhempien ja hoitajien tulee käyttää kertakäyttökäsineitä metotreksaattia käsitellessään.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä solunsalpaajia koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TREXAN tabletti
2,5 mg 30 kpl, 100 kpl
10 mg 15 kpl, 100 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Rintasyöpä (115), Eturauhassyöpä (116), Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117), Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130), Yleinen erytrodermia (134).
  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Hajapesäkkeiset sidekudostaudit, reumaattiset niveltulehdukset ja niihin verrattavat tilat (202), Haavainen paksusuolentulehdus ja Crohnin tauti (208).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L04AX03

SPC:n muuttamispäivämäärä

11.06.2018