Valmisteyhteenveto

R E RIVASTIGMIN ORION kapseli, kova 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen kapseli sisältää rivastigmiinivetytartraattia määrän, joka vastaa 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg tai 6,0 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kovat kapselit.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

  • Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin tautiin liittyvän dementian oireenmukainen hoito.
  • Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

Ehto

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon.

Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Kapselit niellään kokonaisina.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Mikäli tämä annos on hyvin siedetty vähintään kahden viikon hoidon jälkeen, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, voidaan ne saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, tulisi vuorokausiannosta väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä on arvioitava säännöllisesti määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, tulee hoito lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä hoitovastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta:

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rivastigmin Orion ‑kapseleita voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Rivastigmin Orion ‑valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta Vasta-aiheet).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja harha-aistimukset Alzheimerin dementiaa sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muissa tapauksissa rivastigmiinihoito on lopetettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa ja/tai annosta lisättäessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, tulee annos sovittaa kohdan Annostus ja antotapa suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta Haittavaikutukset). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rivastigmiinia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

Yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien EKG-rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MedDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu rivastigmiinilla hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot  
Hyvin harvinainen Virtsatieinfektio
Aineenvaihdunta ja ravitsemus  
Hyvin yleinen  Ruokahaluttomuus
Yleinen  Heikentynyt ruokahalu 
Tuntematon  Nestehukka
Psyykkiset häiriöt  
Yleinen Painajaiset
Yleinen Kiihtymystilat
Yleinen Sekavuus
Yleinen Ahdistuneisuus
Melko harvinainen Unettomuus
Melko harvinainen Masennus
Hyvin harvinainen Hallusinaatiot
Tuntematon Aggressiivisuus, levottomuus 
Hermosto  
Hyvin yleinen Huimaus
Yleinen Päänsärky
Yleinen Uneliaisuus
Yleinen Vapina
Melko harvinainen Pyörtyminen
Harvinainen Kouristuskohtaukset
Hyvin harvinainen Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien Parkinsonin taudin paheneminen)
Sydän  
Harvinainen Sydänperäiset rintakivut
Hyvin harvinainen Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)
Tuntematon Sairas sinus -oireyhtymä
Verisuonisto  
Hyvin harvinainen Verenpaineen nousu
Ruoansulatuselimistö  
Hyvin yleinen Pahoinvointi
Hyvin yleinen Oksentelu
Hyvin yleinen Ripuli
Yleinen Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat
Harvinainen Maha- ja pohjukaissuolihaavat
Hyvin harvinainen Ruoansulatuskanavan verenvuoto
Hyvin harvinainen Haimatulehdus
Tuntematon Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Maksa ja sappi  
Melko harvinainen Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot
Tuntematon Maksatulehdus
Iho ja ihonalainen kudos  
Yleinen Voimakas hikoilu
Harvinainen Ihottumat
Tuntematon Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat  
Yleinen Väsymys ja heikkous
Yleinen Huonovointisuus
Melko harvinainen Kaatuminen
Tutkimukset  
Yleinen Painon lasku

Rivastigmiini depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin rivastigmiinikapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus  
Yleinen  Vähentynyt ruokahalu 
Yleinen  Nestehukka 
Psyykkiset häiriöt  
Yleinen Unettomuus
Yleinen Ahdistuneisuus
Yleinen Levottomuus
Yleinen Hallusinaatiot (näköharhat) 
Yleinen Masennus 
Tuntematon Aggressiivisuus
Hermosto  
Hyvin yleinen Vapina
Yleinen Huimaus
Yleinen Uneliaisuus
Yleinen Päänsärky
Yleinen Parkinsonin tauti (paheneminen)
Yleinen Hidasliikkeisyys
Yleinen Liikehäiriö
Yleinen Hypokinesia 
Yleinen Hammasratasjäykkyys
Melko harvinainen Dystonia
Sydän  
Yleinen Bradykardia
Melko harvinainen Eteisvärinä
Melko harvinainen Eteis-kammiokatkos
Tuntematon Sairas sinus -oireyhtymä
Verisuonisto  
Yleinen Hypertensio
Melko harvinainen Hypotensio
Ruoansulatuselimistö  
Hyvin yleinen Pahoinvointi
Hyvin yleinen Oksentelu
Yleinen Ripuli
Yleinen Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat
Yleinen Syljen liikaeritys
Maksa ja sappi  
Tuntematon Maksatulehdus
Iho ja ihonalainen kudos  
Yleinen Voimakas hikoilu
Tuntematon Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat  
Hyvin yleinen Kaatuminen
Yleinen Väsymys ja heikkous
Yleinen Kävelyhäiriö
Yleinen Parkinsonin taudin tapainen askellus

 

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, rivastigmiini depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen rivastigmiinitutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla Rivastigmiini Lumelääke
  n (%) n (%)
Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä 362 (100) 179 (100)
Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden potilaiden kokonaismäärä 99 (27,3) 28 (15,6)
Vapina 37 (10,2) 7 (3,9)
Kaatuminen 21 (5,8) 11 (6,1)
Parkinsonin tauti (paheneminen) 12 (3,3) 2 (1,1)
Lisääntynyt syljeneritys 5 (1,4) 0
Pakkoliikkeet 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonismi 8 (2,2) 1 (0,6)
Hypokinesia 1 (0,3) 0
Liikehäiriö 1 (0,3) 0
Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7)
Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6)
Horjuva kävely 5 (1,4) 0
Lihasjäykkyys 1 (0,3) 0
Tasapainohäiriöt 3 (0,8) 2 (1,1)
Muskuloskeletaalinen jäykkyys 3 (0,8) 0
Jäykkyys 1 (0,3) 0
Motorinen toimintahäiriö 1 (0,3) 0

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei ole liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinenergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinson tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE-aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin dementiassa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Alla olevassa taulukossa on yhdistetty kahden tutkimuksen tulokset kliinisesti merkittävän lääkevasteen saaneiden potilaiden osalta kolmesta keskeisestä, joustavalla annostelulla toteutetusta 26‑viikon monikeskustutkimuksesta, jotka on tehty lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin dementiaa sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään 10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaatii 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan läpikäyneet

Vasteen mittari

Rivastigmiini 6–12 mg

N = 473

Lumelääke

N = 472

Rivastigmiini 6–12 mg

N = 379

Lumelääke

N = 444

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen pareneminen

21***

12

25***

12

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

18

32***

19

PDS: vähintään

10 %:n paraneminen

26***

17

30***

18

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen paraneminen eikä CIBIC-Plus:n tai PDS:n heikkenemistä

10*

6

12**

6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin liittyvä dementia

ADAS-Cog

Rivastigmiini

ADAS-Cog

Lumelääke

ADCS-CGIC

Rivastigmiini

ADCS-CGIC

Lumelääke

ITT + RDO -populaatio

(n = 329)

(n = 161)

(n = 329)

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ±SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

n/a

Keskiarvomuutos 24 viikon kohdalla ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Mukautettu ero hoitojen välillä p-arvo vs lumelääke

2,881

<0,0011

n/a

0,0072

ITT - LOCF -populaatio

(n = 287)

(n = 154)

(n = 289)

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ±SD

24,0 ± 10.3

24,5 ± 10,6

n/a

n/a

Keskiarvomuutos 24 viikon kohdalla ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7.5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Mukautettu ero hoitojen välillä p-arvo vs lumelääke

3,541

<0,0011

n/a

<0,0012

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2 keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin liittyvä

dementia

ADAS-Cog

Rivastigmiini

ADAS-Cog

Lumelääke

ADAS-Cog

Rivastigmiini

ADAS-Cog

Lumelääke

 

Potilaat, joilla oli näköaistiharhoja

Potilaat, joilla ei ollut näköaistiharhoja

ITT + RDO -populaatio

(n = 107)

(n = 60)

(n = 220)

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ±SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Keskiarvomuutos 24 viikon kohdalla ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen välillä p-arvo vs lumelääke

4,271

0,0021

2,091

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen vaikea

dementia (MMSE 10-17)

Potilaat, joilla lievä dementia

(MMSE 18-24)

ITT + RDO -populaatio

(n = 87)

(n = 44)

(n = 237)

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ±SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos 24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen välillä p-arvo vs lumelääke

4,731

0,0021

2,141

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset rivastigmiini-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus 3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % ± 13 %. Rivastigmiinin antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 90 minuuttia ja pienentää Cmax-arvoa ja suurentaa AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. In vitro tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %).

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi-isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23 % Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n = 75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92-vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin henkilöihin. Rivastigmiinin Cmax:n ja AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Kapselin sisältö:

Magnesiumstearaatti

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Kolloidinen piioksidi, vedetön.

Kapselin kuori:

Liivate

Natriumlauriilisulfaatti

Keltainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Rivastigmin Orion 3 / 4,5 / 6 mg kovat kapselit -valmisteessa lisäksi

Punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RIVASTIGMIN ORION kapseli, kova
1,5 mg 28 fol (14,67 €)
3 mg 28 fol (30,51 €), 112 fol (28,47 €)
4,5 mg 28 fol (22,73 €), 112 fol (14,67 €)
6 mg 28 fol (19,51 €), 112 fol (17,40 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVdC/alumiini-läpipainopakkaukset. Pakkauskoot 28 ja 56 kovaa kapselia.

Rivastigmin Orion 3 / 4,5 / 6 mg kovat kapselit -valmisteessa lisäksi

112 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

1,5 mg:n kapselit: Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kovassa liivatekapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat läpikuultamattomia ja väriltään keltaisia.

3 mg:n kapselit: Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kovassa liivatekapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat läpikuultamattomia ja väriltään oransseja.

4,5 mg:n kapselit: Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kovassa liivatekapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat läpikuultamattomia ja väriltään punaisia.

6 mg:n kapselit: Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kovassa liivatekapselissa, jonka yläosa on läpikuultamaton punainen ja alaosa läpikuultamaton oranssi.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

RIVASTIGMIN ORION kapseli, kova
1,5 mg 28 fol
3 mg 28 fol, 112 fol
4,5 mg 28 fol, 112 fol
6 mg 28 fol, 112 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N06DA03

SPC:n muuttamispäivämäärä

27.06.2016