Valmisteyhteenveto

R E RITEMVIA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 500 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 500 mg rituksimabia.

Yksi millilitra sisältää 10 mg rituksimabia.

Rituksimabi on geeniteknologisesti tuotettu, kimeerinen hiiren/ihmisen monoklonaalinen vasta-aine. Se on glykosyloitu immunoglobuliini, joka muodostuu ihmisen IgG1:n vakioalueiden ja hiiren kevyt- ja raskasketjujen vaihtelevien osien sekvensseistä. Vasta-aine on tuotettu nisäkkäältä (kiinalaisen hamsterin munasarja- eli CHO-soluista) peräisin olevassa solususpensioviljelmässä ja puhdistettu affiniteettikromatografialla ja ioninvaihtotekniikalla. Valmistusprosessiin kuuluu erityisiä virusten inaktivaatio- ja poistotoimenpiteitä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Ritemvia on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavissa käyttöaiheissa:

Non-Hodgkin-lymfooma (NHL)

Ritemvia on tarkoitettu yhdessä solunsalpaajahoitojen kanssa III–IV levinneisyysasteen follikulaarisen lymfooman hoitoon potilaille, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa.

Ritemvia-ylläpitohoito on tarkoitettu follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille, jotka ovat saaneet vasteen induktiohoitoon.

Ritemvia-monoterapia on tarkoitettu III–IV levinneisyysasteen follikulaarisen lymfooman hoitoon, kun tauti on solunsalpaajille resistentti tai kun tauti on uusiutunut kahdesti tai useammin solunsalpaajahoidon jälkeen.

Ritemvia on tarkoitettu yhdessä CHOP-solunsalpaajahoidon (CHOP = syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni) kanssa potilaille, joilla on CD20-positiivinen diffuusi suurisoluinen non-Hodgkin-B‑solulymfooma.

Granulomatoottinen polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti

Ritemvia on tarkoitettu yhdessä glukokortikoidien kanssa aikuispotilaiden vaikean aktiivisen granulomatoottisen polyangiitin (GPA) (aiemmin Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppisen polyangiitin (MPA) remission induktioon.

Ehto

Valmiste on annettava kokeneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa sellaisessa hoitopaikassa, jossa kaikki potilaan elvyttämiseen tarvittavat välineet ovat välittömästi saatavilla.

Annostus ja antotapa

Ritemvia on annettava kokeneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa sellaisessa hoitopaikassa, jossa kaikki potilaan elvyttämiseen tarvittavat välineet ovat välittömästi saatavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Esilääkitys antipyreettisellä lääkkeellä ja antihistamiinilla, esim. parasetamolilla ja difenhydramiinilla, pitää antaa ennen jokaista Ritemvia-infuusiota.

Non-Hodgkin-lymfoomaa sairastaville potilaille pitää harkita esilääkitystä glukokortikoideilla, ellei Ritemvia-valmistetta anneta yhdessä glukokortikoideja sisältävien solunsalpaajahoitoyhdistelmien kanssa.

Granulomatoottista polyangiittia tai mikroskooppista polyangiittia sairastaville potilaille suositellaan annettavaksi metyyliprednisolonia 1000 mg:n vuorokausiannoksina 1–3 vuorokauden ajan laskimoon (viimeinen metyyliprednisoloniannos voidaan antaa samana päivänä, jona ensimmäinen Ritemvia-infuusio annetaan) ennen ensimmäistä Ritemvia-infuusiota. Tämän jälkeen Ritemvia-hoidon aikana ja sen jälkeen annetaan suun kautta prednisonia 1 mg/kg/vrk (enintään 80 mg/vrk, jota pienennetään mahdollisimman nopeasti kliinisen tarpeen mukaan).

Annostus

Non-Hodgkin-lymfooma

Follikulaarinen non-Hodgkin-lymfooma

Yhdistelmähoito

Ritemvia-valmisteen suositeltu aloitusannos solunsalpaajahoidon kanssa follikulaarista lymfoomaa sairastaville aikaisemmin hoitamattomille potilaille tai potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktorinen tauti, on 375 mg/m2 jokaisessa syklissä, enintään 8 syklin ajan.

Ritemvia tulisi antaa jokaisen solunsalpaajasyklin ensimmäisenä päivänä solunsalpaajahoitoon mahdollisesti kuuluvan glukokortikoidin i.v.-annon jälkeen.

Ylläpitohoito

• Aiemmin hoitamaton follikulaarinen lymfooma

Ylläpitohoidossa Ritemvia-valmisteen suositeltu annos potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton follikulaarinen lymfooma ja jotka ovat saaneet vasteen induktiohoitoon, on 375 mg/m2 joka toinen kuukausi (alkaen kaksi kuukautta induktiohoidon viimeisen annoksen jälkeen), kunnes tauti etenee tai pisimmillään 2 vuoden ajan.

• Uusiutunut/refraktorinen follikulaarinen lymfooma

Ylläpitohoidossa Ritemvia-valmisteen suositeltu annos potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktorinen tauti ja jotka ovat saaneet vasteen induktiohoitoon, on 375 mg/m2 joka 3. kuukausi (alkaen kolme kuukautta induktiohoidon viimeisen annoksen jälkeen), kunnes tauti etenee tai pisimmillään 2 vuoden ajan.

Monoterapia

• Uusiutunut/refraktorinen follikulaarinen lymfooma

Monoterapiassa suositeltu Ritemvia-annos aikuisille potilaille, joilla on III–IV levinneisyysasteen follikulaarinen lymfooma ja joiden tauti on solunsalpaajille resistentti tai uusiutunut kahdesti tai useammin solunsalpaajahoidon jälkeen, on 375 mg/m2 annosteltuna laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa 4 viikon ajan.

Kun hoito uusitaan monoterapiassa potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktorinen follikulaarinen lymfooma ja jotka ovat vastanneet aikaisemmin annetulle Ritemvia-monoterapiahoidolle, suositusannos on 375 mg/m2 annettuna laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa 4 viikon ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Diffuusi suurisoluinen non-Hodgkin-B‑solulymfooma

Ritemvia-valmistetta tulisi käyttää yhdessä CHOP-solunsalpaajahoidon kanssa. Suositeltu annostus on 375 mg/m2 jokaisen kemoterapiasyklin ensimmäisenä päivänä 8 syklin ajan CHOP-hoitoon kuuluvan glukokortikoidin i.v.-infuusion jälkeen. Suurisoluisen non-Hodgkin-B‑solulymfooman hoidossa Ritemvia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu yhdistelmähoidossa muiden solunsalpaajahoitojen kanssa.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana

Ritemvia-valmisteen annosta ei suositella pienennettäväksi. Kun Ritemvia-valmistetta annetaan yhdistelmähoitona solunsalpaajien kanssa, solunsalpaajalääkkeiden yleisiä annosten pienentämistä koskevia ohjeita on noudatettava.

Granulomatoottinen polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti

Ritemvia-hoitoa saaville potilaille on annettava Ritemvia-potilaskortti jokaisen infuusion yhteydessä.

Suositeltu Ritemvia-annostus granulomatoottisen polyangiitin ja mikroskooppisen polyangiitin hoitoon remission induktiossa on 375 mg/m2 kehon pinta-alan perusteella, joka annetaan infuusiona laskimoon kerran viikossa 4 viikon ajan (yhteensä neljä infuusiota).

Granulomatoottista polyangiittia tai mikroskooppista polyangiittia sairastaville potilaille suositellaan Ritemvia-hoidon aikana ja sen jälkeen tarpeen mukaan annettavaksi Pneumocystis jiroveci -pneumonian (PCP) estohoitoa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä (yli 65-vuotiaita) potilaita hoidettaessa.

Pediatriset potilaat

Ritemvia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Laimennettu Ritemvia-infuusioneste on annettava erillisen laskimonsisäisen infuusiolinjan kautta. Laimennettuja infuusioliuoksia ei saa antaa laskimoon nopeina infuusioina eikä boluksina.

Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti mahdollisen sytokiinioireyhtymän ilmaantumisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Infuusio on heti keskeytettävä potilailla, joilla ilmenee oireita vakavasta reaktiosta, etenkin jos esiintyy vakavaa hengenahdistusta, bronkospasmia tai hypoksiaa. Non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavia potilaita on tämän jälkeen tutkittava mahdollisen tuumorilyysisyndrooman varalta mm. laboratoriokokein sekä keuhkoinfiltraattien varalta keuhkojen röntgenkuvauksella. Seuraava koskee kaikkia potilaita: infuusiota ei saa jatkaa, ennen kuin kaikki oireet ovat hävinneet ja laboratoriokokeiden tulokset sekä keuhkoröntgenkuvat ovat normalisoituneet. Tällöin infuusiota voidaan jatkaa, mutta infuusionopeus saa olla enintään puolet edellisen infuusion nopeudesta. Jos samoja vakavia haittavaikutuksia taas ilmaantuu, on vakavasti ja tapauskohtaisesti harkittava lääkityksen lopettamista kokonaan.

Lievät tai keskivaikeat infuusioon liittyvät oireet (kohta Haittavaikutukset) yleensä vähenevät, kun infuusionopeutta hidastetaan. Kun oireet vähenevät, infuusionopeutta voidaan taas nostaa.

Ensimmäinen infuusio

Suositeltu infuusion aloitusnopeus on 50 mg/tunti. Ensimmäisten 30 minuutin jälkeen infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 50 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti.

Seuraavat infuusiot

Kaikki käyttöaiheet

Seuraavat Ritemvia-annokset voidaan aloittaa nopeudella 100 mg/tunti. Infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 100 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti.

Vasta-aiheet

Vasta-aiheet non-Hodgkin-lymfoomassa ja kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai hiiren proteiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille muille apuaineille.

Aktiivinen vaikea infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeasti immuunipuutteiset potilaat.

Vasta-aiheet nivelreumassa, granulomatoottisessa polyangiitissa ja mikroskooppisessa polyangiitissa

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai hiiren proteiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille muille apuaineille.

Aktiivinen vaikea infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeasti immuunipuutteiset potilaat.

Vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka IV, NYHA = New York Heart Association) tai vaikea, kontrolloimaton sydänsairaus (muut kardiovaskulaariset taudit, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Kaikille rituksimabi-hoitoa saaville nivelreumapotilaille, granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastaville potilaille on annettava rituksimabi-potilaskortti jokaisen infuusion yhteydessä (ks. Liite IIIA, myyntipäällysmerkinnät). Potilaskortti sisältää potilaille tärkeitä turvallisuustietoja, jotka liittyvät infektioiden, mukaan lukien PML:n, mahdollisesti kohonneeseen riskiin.

Hyvin harvinaisia fataaleja PML-tapauksia on raportoitu rituksimabin käytön jälkeen. Potilaita on säännöllisin väliajoin seurattava kaikkien uusien tai pahenevien, mahdollisesti PML:ään viittaavien neurologisten oireiden ja merkkien varalta. Jos PML:ää epäillään, annostelu on keskeytettävä, kunnes PML on poissuljettu. Lääkärin tulee arvioida potilaan oireita selvittääkseen viittaavatko ne neurologiseen toimintahäiriöön, ja jos näin on, ovatko oireet mahdollisesti PML:ään viittaavia.

Neurologin konsultaatiota on harkittava kliinisen tarpeen mukaan.

Jos PML:ää epäillään, lisätutkimuksia on harkittava. Tällaisia lisätutkimuksia ovat mm. MRI-kuvaus (mieluummin varjoaineella tehtynä), JC-viruksen DNA:n testaus aivo-selkäydinnesteestä ja toistuvat neurologiset arvioinnit.

Lääkärin on oltava erityisen valpas PML:ään viittaavissa oireissa, joita potilas ei ehkä itse havaitse (esim. kognitiiviset, neurologiset ja psykiatriset oireet). Potilaita tulee myös neuvoa kertomaan hoidostaan lähiomaisilleen, koska on mahdollista, että he huomaavat sellaisia oireita, joista potilas itse ei ole tietoinen.

Jos potilaalle kehittyy PML, rituksimabi-hoito on lopetettava pysyvästi.

Immuunivajausta ja PML:ää sairastavilla potilailla on havaittu immuunijärjestelmän toipumisen jälkeen tilanteen vakaantumista tai kohentumista. On edelleen epäselvää, voivatko PML:n varhainen havaitseminen ja rituksimabi-hoidon keskeyttäminen johtaa tilanteen samankaltaiseen vakaantumiseen tai kohentumiseen.

Non-Hodgkin-lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia

Infuusioon liittyvät reaktiot

Rituksimabi-hoidon yhteydessä on esiintynyt infuusioon liittyneitä reaktioita, jotka saattavat liittyä sytokiinien ja/tai muiden kemiallisten välittäjäaineiden vapautumiseen. Sytokiinioireyhtymä ei välttämättä ole kliinisesti erotettavissa akuuteista yliherkkyysreaktioista.

Tällaiset reaktiot, kuten sytokiinioireyhtymä, tuumorilyysisyndrooma sekä anafylaktiset ja yliherkkyysreaktiot, on kuvattu jäljempänä.

Rituksimabin laskimoon annettavan lääkemuodon käytössä on valmisteen markkinoilletulon jälkeen raportoitu vaikea-asteisia, kuolemaan johtaneita infuusioon liittyneitä reaktioita. Ne ovat ilmaantuneet 30 minuutista 2 tuntiin ensimmäisen laskimoon annettavan rituksimabi-infuusion aloittamisen jälkeen. Näille reaktioille tyypillistä olivat keuhkotapahtumat ja joissakin tapauksissa nopea tuumorilyysi ja tuumorilyysisyndrooman piirteet sekä lisäksi kuume, vilunväristykset, kankeus, hypotensio, urtikaria, angioödeema ja muut oireet (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vakavaan sytokiinioireyhtymään kuuluu vaikea hengenahdistus, johon usein liittyy bronkospasmia ja hypoksiaa. Lisäksi esiintyy kuumetta, vilunväristyksiä, jäykkyyttä, urtikariaa ja angioödeemaa. Tähän reaktioon voi myös liittyä tuumorilyysisyndrooman oireita, kuten hyperurikemia, hyperkalemia, hypokalsemia, hyperfosfatemia, akuutti munuaisten vajaatoiminta, kohonnut LDH-arvo (laktaattidehydrogenaasi) ja lisäksi akuutti hengitystoiminnan pettäminen ja kuolema. Akuuttiin hengitystoiminnan pettämiseen voi liittyä esim. interstitielli keuhkoinfiltraatti tai ödeema, jotka näkyvät keuhkoröntgenkuvissa. Oireyhtymä ilmaantuu useimmiten kahden tunnin kuluessa ensimmäisen infuusion aloittamisesta. Huonon lopputuloksen riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on/on ollut keuhkojen vajaatoimintaa, sekä niillä, joilla on tuumori-infiltraatteja keuhkoissa. Näiden potilaiden hoidossa on siksi noudatettava erityistä varovaisuutta. Vakavan sytokiinioireyhtymän ilmaantuessa infuusio on heti lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja potilaalle on annettava aggressiivista oireidenmukaista hoitoa. Kliinisten oireiden vähennyttyä saattaa jälleen seurata niiden paheneminen, joten potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, kunnes tuumorilyysisyndrooma ja keuhkoinfiltraatit ovat hävinneet tai on todettu, että niitä ei ole. Vakava sytokiinioireyhtymä on uusiutunut vain harvoissa tapauksissa, kun hoitoa on jatkettu kaikkien oireiden häviämisen jälkeen.

Jos potilaan kasvaintaakka on suuri tai verenkierrossa on paljon (≥ 25 x 109/l) syöpäsoluja, kuten kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, vakavan sytokiinioireyhtymän riski saattaa olla suurempi ja potilaan hoidossa on oltava äärimmäisen varovainen. Näitä potilaita hoidettaessa on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta ja heitä on seurattava erityisen huolellisesti koko ensimmäisen infuusion ajan. Lääkärin on harkittava tavallista hitaamman infuusionopeuden käyttöä ensimmäisen infuusion ajan tai annoksen jakamista kahdelle päivälle ensimmäisen syklin aikana ja myös seuraavien syklien aikana, jos veren lymfosyyttimäärä yhä ylittää 25 x 109/l.

Erilaisia infuusioon liittyviä haittavaikutuksia on havaittu 77 %:lla rituksimabilla hoidetuista potilaista (muun muassa sytokiinioireyhtymä, johon liittyy hypotensiota ja bronkospasmia, ilmeni 10 %:lla potilaista) ks. kohta Haittavaikutukset. Nämä oireet menevät yleensä ohi, kun rituksimabi-infuusio keskeytetään ja potilaalle annetaan antipyreettistä lääkettä, antihistamiinia sekä joskus tarvittaessa happea, fysiologista keittosuolaliuosta laskimonsisäisesti tai bronkodilataattoreita ja glukokortikoideja. Vakavien reaktioiden varalta, ks. edellä mainittu sytokiinioireyhtymä.

Anafylaktisia ja muita yliherkkyysreaktioita on raportoitu proteiinien laskimonsisäisen annon yhteydessä. Toisin kuin sytokiinireaktion kohdalla, todelliset yliherkkyysreaktiot useimmiten ilmaantuvat muutamien minuuttien kuluessa infuusion aloittamisesta. Yliherkkyysreaktion hoitamiseksi tarvittavia lääkkeitä eli adrenaliinia, antihistamiineja ja glukokortikoideja on oltava välittömästi saatavilla siltä varalta, että rituksimabi-hoidon aikana ilmaantuu allerginen reaktio. Anafylaktisen reaktion kliiniset oireet voivat vaikuttaa sytokiinireaktion kliinisiltä oireilta (kuvattu edellä). Yliherkkyyteen liittyviä oireita on raportoitu harvemmin kuin sytokiinireaktion oireita.

Muita yksittäisissä tapauksissa raportoituja infuusion liittyviä reaktioita ovat sydäninfarkti, eteisvärinä, pulmonaarinen ödeema ja akuutti ohimenevä trombosytopenia.

Koska rituksimabi-infuusion aikana saattaa esiintyä hypotensiota, on harkittava verenpainelääkityksestä pidättäytymistä 12 tuntia ennen rituksimabi-infuusion antamista.

Sydänvaivat

Rasitusrintakivun oireita, sydämen rytmihäiriöitä, kuten eteislepatusta ja eteisvärinää, sydämen vajaatoimintaa ja/tai sydäninfarkteja on esiintynyt rituksimabilla hoidetuilla potilailla. Potilaita, joilla aikaisemmin on ollut jokin sydänsairaus ja/tai joille on annettu kardiotoksista kemoterapiaa, on siksi seurattava huolellisesti.

Hematologinen toksisuus

Vaikka rituksimabi ei ole myelosuppressiivinen monoterapiassa, varovaisuutta on noudatettava harkittaessa rituksimabi-hoitoa potilaille, joilla neutrofiilien määrä on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttien määrä < 75 x 109/l, sillä tästä potilasryhmästä kliinistä kokemusta on vain rajoitetusti. Rituksimabia on annettu 21:lle autologisen luuydinsiirron saaneelle potilaalle ja muille sellaisiin riskiryhmiin kuuluville potilaille, joiden luuytimen toiminnan voitiin olettaa olevan heikentynyt. Kummassakaan edellä mainitussa potilasryhmässä ei esiintynyt myelotoksisuutta.

Rituksimabi-hoidon aikana on otettava täydellinen verenkuva mukaan lukien neutrofiili- ja trombosyyttimäärät.

Infektiot

Vakavia infektioita, myös kuolemantapauksia, saattaa esiintyä rituksimabi-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Rituksimabi-valmistetta ei pidä antaa potilaille, joilla on aktiivinen vaikea infektio (esim. tuberkuloosi, sepsis ja opportunistisia infektioita, ks. kohta Vasta-aiheet).

Rituksimabi-hoitoa harkittaessa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on anamneesissa uusiutuvia tai kroonisia infektioita tai perussairaus, joka saattaa lisätä alttiutta vakavalle infektiolle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Rituksimabia saaneilla potilailla on raportoitu hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoitumista mukaan lukien fataalia fulminanttia maksatulehdusta. Suurin osa näistä potilaista oli altistunut myös sytotoksiselle solunsalpaajahoidolle. Yhdestä tutkimuksesta saatu rajallinen tieto viittaa siihen, että uusiutunutta tai refraktorista kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla rituksimabihoito saattaa pahentaa myös primaarista B‑hepatiitti-infektiota. Kaikille potilaille pitää tehdä hepatiitti B - viruksen (HBV) seulonta ennen rituksimabi-hoidon aloittamista. Minimissään tähän on sisällytettävä HBsAg- ja HBcAb- status. Seulontaa voidaan täydentää muilla sopivilla markkereilla paikallisten ohjeistojen mukaan. Jos potilaalla on aktiivinen hepatiitti B -infektio, hänelle ei saa antaa rituksimabi-hoitoa. Jos potilaan serologia todetaan HBV-positiiviseksi (joko HBsAG tai HBcAb), maksasairauksiin erikoistunutta lääkäriä pitää konsultoida ennen hoidon aloittamista, ja potilasta pitää seurata ja hoitaa paikallisten hoitokäytäntöjen mukaisesti hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoitumisen estämiseksi.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on hyvin harvoin raportoitu progressiivista multifokaalista enkefalopatiaa (PML), kun rituksimabia on käytetty non-Hodgkin-lymfooman (NHL) ja kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoitoon (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa potilaista oli saanut rituksimabia solunsalpaajahoidon tai hematopoieettisen kantasolusiirteen yhteydessä.

Rokotukset

Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden turvallisuutta ei ole tutkittu rituksimabi-hoidon jälkeen non-Hodgkin-lymfoomaa eikä kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla. Rokottamista elävillä virusrokotteilla ei suositella. Rituksimabi-hoitoa saaville potilaille voidaan antaa inaktivoituja mikrobeja sisältäviä rokotteita. Hoitovaste inaktivoiduille rokotteille saattaa kuitenkin olla alentunut. Ei-satunnaistetussa tutkimuksessa rokotteiden vasteita verrattiin potilailla, jotka saivat rituksimabimonoterapiaa uusiutuneeseen matala-asteiseen non-Hodgkin-lymfoomaan, ja terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä. Vaste tetanus tehosterokotukselle oli heikompi rituksimabiryhmässä (16 %) kuin verrokkiryhmässä (81 %). Myös vaste Keyhole Limpet haemocyan (KLH) -neoantigeenille oli heikompi rituksimabiryhmässä (4 %) verrattuna verrokkiryhmään (76 %). Molemmissa tapauksissa vasteeksi arvioitiin yli 2-kertainen lisäys vasta-ainetitterissä. Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla samantapaisia tuloksia on odotettavissa näiden kahden taudin samankaltaisuuden vuoksi, mutta asiaa ei ole varmistettu kliinisillä tutkimuksilla.

Keskimääräiset hoitoa edeltäneet vasta-ainetitterit lukuisia antigeeneja vastaan (pneumokokki, influenssa A, sikotauti, vihurirokko, vesirokko) säilyivät vähintään 6 kuukautta rituksimabihoidon jälkeen.

Ihoreaktiot

Vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä) ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää, jotka toisinaan johtivat potilaan kuolemaan, on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisen tapahtuman ilmaantuessa, johon liittyy epäilty syy-yhteys rituksimabi-valmisteeseen, hoito on lopetettava.

Nivelreuma, granulomatoottinen polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti

Nivelreumapotilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu metotreksaatilla

Rituksimabi-valmistetta ei suositella potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu metotreksaatilla (MTX), koska suotuisaa hyöty-riski-suhdetta ei ole osoitettu.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Rituksimabi voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita, jotka voivat liittyä sytokiinien ja/tai muiden kemiallisten välittäjäaineiden vapautumiseen. Esilääkitys analgeettisella/antipyreettisellä lääkevalmisteella ja antihistamiinilla pitäisi antaa ennen jokaista rituksimabi-infuusiota. Nivelreumapotilaille pitäisi myös antaa esilääkitystä glukokortikoideilla infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyyden ja vaikeusasteen vähentämiseksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Kuolemaan johtaneita vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita on raportoitu nivelreumapotilailla myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa. Suurin osa kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla raportoiduista infuusioon liittyvistä tapahtumista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yleisimpiin oireisiin kuuluivat allergiset reaktiot, kuten päänsärky, kutina, kurkun ärsytys, punoitus, ihottuma, urtikaria, hypertensio ja kuume. Infuusioon liittyviä reaktioita saavien potilaiden osuus oli yleensä suurempi ensimmäisen infuusion jälkeen kuin minkä tahansa hoitojakson toisen infuusion jälkeen. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus laski myöhempien infuusioiden yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Raportoidut reaktiot korjautuivat yleensä, kun rituksimabin infuusionopeutta pienennettiin tai infuusio keskeytettiin ja potilaalle annettiin kuumelääkettä, antihistamiinia sekä joissakin tapauksissa tarvittaessa happea, fysiologista keittosuolaliuosta laskimonsisäisesti tai bronkodilataattoreita ja glukokortikoideja. Sydänpotilaita ja kardiopulmonaalisia haittavaikutuksia aiemmin saaneita potilaita on tarkkailtava huolellisesti. Infuusioon liittyvän reaktion vaikeusasteesta ja tarvittavista interventioista riippuen rituksimabi-infuusio keskeytetään tai lopetetaan kokonaan.

Infuusio voidaan useimmiten aloittaa uudelleen 50 % pienemmällä nopeudella (esim. nopeus lasketaan 100 mg:sta 50 mg:aan tunnissa), kun oireet ovat kokonaan hävinneet.

Yliherkkyysreaktion hoitamiseksi tarvittavia lääkkeitä, esim. epinefriinia (adrenaliinia), antihistamiineja ja glukokortikoideja, on oltava välittömästi saatavilla siltä varalta, että allerginen reaktio ilmaantuu rituksimabi-hoidon aikana.

Rituksimabi-hoidon turvallisuudesta ei ole tutkimustietoa kohtalaista sydämen vajaatoimintaa (NYHA- luokka III) tai vaikeaa, kontrolloimatonta sydänsairautta sairastavien potilaiden hoidossa. Rituksimabihoitoa saaneilla potilailla on todettu olemassa olevien iskeemisten sydänsairauksien, kuten angina pectoriksen, oireita sekä eteisvärinää ja eteislepatusta. Sydänpotilailla ja kardiopulmonaalisia haittavaikutuksia aiemmin saaneilla potilailla infuusioreaktioista johtuvien kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski on otettava huomioon ennen rituksimabi-hoidon aloittamista, ja näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkoin lääkkeen annon aikana. Koska rituksimabi-infuusion aikana saattaa esiintyä hypotensiota, on harkittava verenpainelääkityksestä pidättäytymistä 12 tuntia ennen rituksimabi-infuusion antamista.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut infuusioon liittyneet reaktiot olivat samankaltaisia granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavilla potilailla ja nivelreumapotilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sydänvaivat

Rasitusrintakivun oireita, sydämen rytmihäiriöitä, kuten eteislepatusta ja eteisvärinää, sydämen vajaatoimintaa ja/tai sydäninfarkteja on esiintynyt rituksimabilla hoidetuilla potilailla. Potilaita, joilla aikaisemmin on ollut jokin sydänsairaus on siksi seurattava huolellisesti (ks. yllä, Infuusioon liittyvät reaktiot).

Infektiot

Rituksimabi-hoitoa saavilla potilailla saattaa olla kohonnut riski sairastua infektioihin, mikä johtuu sekä rituksimabin vaikutusmekanismista että B‑solujen tärkeästä roolista normaalin immuunivasteen ylläpitämisessä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Vakavia infektioita, myös kuolemantapauksia, saattaa esiintyä rituksimabi-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Rituksimabi ei pidä antaa potilaille, joilla on aktiivinen ja/tai vakava infektio (esim. tuberkuloosi, sepsis ja opportunistisia infektioita, ks. kohta Vasta-aiheet) eikä potilaille, joilla on vaikea immuunivajavuus (esim. jos CD4- tai CD8-pitoisuus on hyvin alhainen). Rituksimabi-hoitoa harkittaessa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on anamneesissa uusiutuvia tai kroonisia infektioita tai perussairaus, joka saattaa lisätä alttiutta vakaville infektioille esim. hypogammaglobulinemia (ks. kohta Haittavaikutukset). Immunoglobuliinitasojen määrittämistä suositellaan ennen rituksimabi-hoidon aloittamista.

Jos rituksimabi-hoidon jälkeen ilmaantuu infektioon viittaavia merkkejä tai oireita, potilas on tutkittava viipymättä ja aloitettava asianmukainen hoito. Ennen seuraavan rituksimabi-hoitojakson antamista potilaan tila on arvioitava uudelleen mahdollisen infektioriskin suhteen.

Hyvin harvinaisia fataaleja PML-tapauksia (progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia) on raportoitu rituksimabin käytön jälkeen nivelreuman ja autoimmuunisairauksien hoidossa, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja vaskuliitti.

B‑hepatiitti-infektiot

B‑hepatiitin uudelleen aktivoitumista, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu rituksimabia saaneilla nivelreumaa, granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavilla potilailla.

Kaikille potilaille pitää tehdä hepatiitti B -viruksen (HBV) seulonta ennen rituksimabi-hoidon aloittamista. Minimissään tähän on sisällytettävä HBsAg- ja HBcAb- status. Seulontaa voidaan täydentää muilla sopivilla markkereilla paikallisten ohjeistojen mukaan. Jos potilaalla on aktiivinen hepatiitti B -infektio, hänelle ei saa antaa rituksimabi-hoitoa. Jos potilaan serologia todetaan HBV- positiiviseksi (joko HBsAg tai HBcAb), maksasairauksiin erikoistunutta lääkäriä pitää konsultoida ennen hoidon aloittamista, ja potilasta pitää seurata ja hoitaa paikallisten hoitokäytäntöjen mukaisesti hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoitumisen estämiseksi.

Viivästynyt neutropenia

Veren neutrofiilitasot tulee määrittää ennen jokaista rituksimabi-infuusiota ja säännöllisin välein kuuden kuukauden ajan hoidon päättymisestä sekä tapauksissa, joissa infektioon viittaavia oireita ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ihoreaktiot

Vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä) ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää, jotka toisinaan johtivat potilaan kuolemaan, on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisen tapahtuman ilmaantuessa, johon liittyy epäilty syy-yhteys rituksimabi-valmisteeseen, hoito on lopetettava.

Rokotukset

Ennen rituksimabi-hoidon aloittamista lääkärin tulisi tarkistaa potilaan rokotusstatus ja noudattaa vallitsevaa rokotusohjeistusta. Viimeiset rokotukset on annettava vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä rituksimabi-infuusiota.

Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden turvallisuutta ei ole tutkittu rituksimabi-hoidon jälkeen. Siksi rokottamista elävillä virusrokotteilla ei suositella potilaille, joita hoidetaan rituksimabi-valmisteella tai joilla on matala perifeerinen B‑solumäärä.

Rituksimabi-hoitoa saavat potilaat voidaan rokottaa inaktivoiduilla rokotteilla. Hoitovaste inaktivoiduille rokotteille saattaa kuitenkin olla alentunut. Satunnaistetussa tutkimuksessa nivelreumapotilailla havaittiin, että vaste tetanus-tehosterokotukselle oli vastaava rituksimabilla ja metotreksaatilla hoidetuilla potilailla (39 %) kuin pelkkää metotreksaattia saavilla potilailla (42 %). Kuusi kuukautta rituksimabihoidon jälkeen annetuille pneumokokki-polysakkaridirokotteelle ja KLH neoantigeenille vasteet olivat alentuneet rituksimabia ja metotreksaattia saavien ryhmässä verrattuna pelkkää metotreksaattia saavien ryhmään. Rituksimabia ja metotreksaattia saavilla vaste polysakkaridirokotteelle oli 43 % (ainakin kahdelle pneumokokki vasta-aineen serotyypille) ja pelkkää metotreksaattia saavilla 82 %. Vasteet KLH neoantigeenille olivat 47 % ja 93 %. Jos inaktivoidut rokotteet ovat tarpeellisia rituksimabi-hoidon aikana, rokotukset on annettava vähintään 4 viikkoa ennen seuraavaa rituksimabi-infuusiota.

Kokemukset yhden vuoden aikana nivelreumapotilaille annetuista rituksimabin toistohoidoista osoittivat, että potilaita, joilla oli positiivisia vasta-ainetittereitä pneumokokkia, influenssaa, sikotautia, vihurirokkoa, vesirokkoa ja tetanustoksoidia vastaan, oli yleisesti saman verran kuin hoidon alussa.

Nivelreumapotilaille samanaikaisesti/myöhemmin annettu DMARD-lääkitys

Rituksimabi-valmisteen ja muiden antireumaattisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella (lukuun ottamatta kohdissa ”Käyttöaiheet” ja ”Annostus” mainittuja nivelreumalääkkeitä).

Kliinisistä tutkimuksista ei ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin täysin arvioida rituksimabi-hoidon jälkeen annettujen muiden tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD), mukaan lukien TNF-estäjien ja muiden biologisten valmisteiden turvallisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Saatavilla oleva tieto viittaa siihen, että kliinisesti merkittävien infektioiden määrä pysyy muuttumattomana annettaessa tällaista hoitoa aikaisemmin rituksimabia saaneille potilaille. Potilaita on kuitenkin seurattava tarkasti infektioon viittaavien merkkien varalta, jos biologisia ja/tai tautiprosessia hidastavia reumalääkkeitä (DMARD) käytetään rituksimabi-hoidon jälkeen.

Maligniteetit

Immuunivastetta muuntavat lääkevalmisteet voivat lisätä maligniteettien riskiä. Rituksimabin käytöstä nivelreumaa sairastavilla potilailla on rajallisesti kokemusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Nykytiedon perusteella ei ole viitteitä lisääntyneestä maligniteettien riskistä. Tällä hetkellä ei kuitenkaan voida poissulkea mahdollista riskiä kiinteiden kasvainten muodostumiselle.

Yhteisvaikutukset

Tällä hetkellä rituksimabi-valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden mahdollisista interaktioista on rajallisesti tietoa.

KLL-potilailla samanaikainen rituksimabihoito ei näyttänyt vaikuttavan fludarabiinin tai syklofosfamidin farmakokinetiikkaan. Hoito fludarabiinilla ja syklofosfamidilla ei myöskään aiheuttanut selvää vaikutusta rituksimabin farmakokinetiikkaan.

Samanaikainen metotreksaattihoito ei vaikuttanut rituksimabin farmakokinetiikkaan nivelreumapotilailla.

Potilaat, joilla on humaani vasta-aineita hiiren proteiineille (HAMA) tai kimeeriproteiineille (HACA), saattavat saada allergisia reaktioita tai yliherkkyysreaktioita, kun heille annetaan diagnostista tai terapeuttista monoklonaalista vasta-ainetta.

283 nivelreumapotilasta sai jatkohoitoa biologisella DMARDilla rituksimabihoidon jälkeen. Näillä potilailla kliinisesti merkittävien infektioiden määrä oli 6,01 tapausta 100 potilasvuotta kohden, kun potilaat saivat pelkkää rituksimabia ja 4,97 tapausta 100 potilasvuotta kohden, kun potilaat saivat jatkohoitoa biologisella DMARDilla.

Raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Rituksimabin retentioajan tiedetään olevan pitkä potilailla, joilla on vähän B‑soluja. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on siksi huolehdittava raskauden tehokkaasta ehkäisystä rituksimabi-hoidon aikana ja 12 kuukautta rituksimabi-hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

IgG-immunoglobuliinien tiedetään läpäisevän istukan.

Vastasyntyneiden lasten B‑solupitoisuuksia raskaudenaikaisen rituksimabi-altistuksen jälkeen ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Rituksimabi-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole saatavilla riittävää, kontrolloitua kliinistä tutkimustietoa. B‑solumäärän ohimenevää vähenemistä ja lymfosytopeniaa on kuitenkin jonkin verran raportoitu raskauden aikana rituksimabi-valmisteelle altistuneiden naisten vastasyntyneillä vauvoilla. Eläinkokeissa on havaittu samankaltaisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi rituksimabi-valmistetta ei saa antaa raskaana oleville naisille, ellei hoidon mahdollista hyötyä arvioida suuremmaksi kuin mahdollista riskiä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö rituksimabi äidinmaitoon. Koska äidin IgG:n tiedetään erittyvän äidinmaitoon ja rituksimabin on todettu erittyvän imettävien apinoiden maitoon, naisten ei kuitenkaan pidä imettää rituksimabi-hoidon aikana eikä 12 kuukautta rituksimabi-hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia lisääntymiselimiin.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia rituksimabi-valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, vaikka farmakologinen vaikutus ja tähän mennessä raportoidut haittavaikutukset viittaavat siihen, että rituksimabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto (non-Hodgkin-lymfooman ja kroonisen lymfaattisen leukemian hoito)

Rituksimabin yleinen turvallisuusprofiili non-Hodgkin-lymfooman ja kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa perustuu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin kokemuksiin. Näitä potilaita oli hoidettu joko rituksimabimonoterapialla (induktiohoitona tai ylläpitohoitona induktiohoidon jälkeen) tai yhdistelmähoidolla solunsalpaajien kanssa.

Rituksimabilla hoidetuilla potilailla yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat infuusioon liittyvät reaktiot, joita esiintyi suurimmalla osalla potilaista ensimmäisen rituksimabi-infuusion aikana.

Infuusioreaktioiden esiintyvyys laskee huomattavasti seuraavien infuusioiden yhteydessä ja on vähäisempi kuin 1 % kahdeksannen rituksimabiannoksen jälkeen.

Infektiotapahtumia (lähinnä bakteeri- ja virusinfektioita) esiintyi kliinisissä tutkimuksissa noin 30−55 %:lla non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavista potilaista ja 30–50 %:lla kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavista potilaista.

Yleisimmin raportoidut tai havaitut vakavat haittavaikutukset olivat:

  • Infuusioon liittyvät reaktiot (mukaan lukien sytokiini- ja tuumorilyysioireyhtymät), ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
  • Infektiot, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
  • Kardiovaskulaariset tapahtumat, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Muihin raportoituihin vakaviin haittavaikutuksiin kuuluvat B‑hepatiitin uudelleen aktivoituminen ja progressiivinen multifokaalinen enkefalopatia (PML) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten yleisyydet rituksimabimonoterapiassa tai yhdistelmähoidossa solunsalpaajien kanssa on koottu alla olevaan taulukkoon (Taulukko 1). Jokaisessa yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys määritetään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset on listattu sarakkeessa ”Tuntematon”. Näiden haittavaikutusten esiintyvyyttä ei voida arvioida.

Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset non-Hodgkin-lymfoomaa ja kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka saivat rituksimabia monoterapiana/ylläpitohoitona tai yhdistettynä solunsalpaajiin

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Tuntematon

Infektiot

Bakteeri- infektio, virusinfektio,

+keuhkoputkentulehdus

Verenmyrkytys,

+keuhkokuume,

+kuumeinen infektio, +herpes zoster,

+hengitystie-infektio, sieni- infektiot, infektiot, joiden aiheuttaja tuntematon,

+akuutti

keuhkoputken tulehdus,

+sivuontelo-tulehdus, B‑hepatiitti1

 

Vakava virusinfektio2,

pneumocystis jiroveci -infektio

PML

 

Veri ja imukudos

Neutropenia, leukopenia, +kuumeinen neutropenia, +trombosytopenia

Anemia,

+pansytopenia,+granulosytopenia

Koagulaatiohäiriö, aplastinen anemia, hemolyyttinen anemia, lymfadenopatia

 

Ohimenevä nousu seerumin IgM-tasoissa3

Viivästynyt neutropenia3

Umpieritys

Infuusioon liittyvät reaktiot4, angioödeema

Yliherkkyys

 

Anafylaksia

Tuumorilyysi-syndrooma4, sytokiinioireyhtymä4, seerumitauti

Infuusioon liittyvä akuutti palautuva trombosytopenia4

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyperglykemia, painonlasku, perifeerinen ödeema, kasvoödeema, kohonnut LDH, hypokalsemia

       

Psyykkiset häiriöt

   

Depressio, hermostuneisuus

     

Hermosto

 

Parestesia, hypoestesia, agitaatio, unettomuus, vasodilataatio, huimaus, ahdistuneisuus

Dysgeusia

 

Perifeerinen neuropatia, kasvohermohalvaus5

Kraniaalinen neuropatia, muiden aistien menetys5

Silmät

 

Kyynelnesteen erityshäiriö, konjunktiviitti

   

Vaikea näönmenetys5

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Tinnitus, korvakipu

     

Kuulon-menetys5

Sydän

 

+Sydäninfarkti4 ja 6, arytmia, +eteisvärinä, takykardia, +sydänhäiriöt

+Vasemman kammion toimintahäiriö, +supraventrikulaarinen takykardia, +ventrikulaarinen takykardia, +angina, +sydänlihasiskemia, bradykardia

Vaikeat sydämen toimintahäiriöt4 ja 6

Sydämen vajaatoiminta4 ja 6

 

Verisuonisto

 

Hypertensio, ortostaattinen hypotensio, hypotensio

   

Vaskuliitti (pääasiassa ihoon liittyvä), leukosyto-klastinen vaskuliitti

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Bronkospasmi4, hengityselinsairaus, rintakipu, hengenahdistus, lisääntynyt yskiminen, nuha

Astma, ahtauttava bronkioliitti, keuhkojen toimintahäiriö, hypoksia

Interstitiaalinen keuhkosairaus7

Hengitysvaje4

Keuhkoinfiltraatit

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentaminen, ripuli, mahakipu, nielemishäiriö, suutulehdus, ummetus, dyspepsia, anoreksia, nieluärsytys

Suurentunut vatsa

 

Ruoansulatuskanavan perforaatio7

 

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina, ihottuma, +alopesia

Urtikaria, hikoilu, yöhikoilu, +iho-oireet

   

Vaikea rakkulainen ihoreaktio, Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä)7

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hypertonia, lihaskipu, nivelsärky, selkäkipu, niskakipu, kipu

       

Munuaiset ja virtsatiet

       

Munuaisten vajaatoiminta4

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume, vilunväristykset, voimattomuus, päänsärky

Tuumorikipu, ihon punoitus, huonovointisuus, vilustumisen kaltaiset oireet, +uupumus, +vilunväristykset, +usean elimen toimintavajaus4

Infuusiokohdan kipu

     

Tutkimukset

Alentuneet IgG-pitoisuudet

         

Esiintymistiheydet perustuvat haittavaikutusten kokonaismäärään (kaikki vakavuusasteet mukaan luettuina), lukuun ottamatta niitä haittavaikutuksia, jotka on merkitty "+". Niiden esiintymistiheys perustuu vain vakaviin tapauksiin (≥ 3 aste NCI:n (National Cancer Institute) Common Toxicity Criteria -luokituksen mukaisesti). Tutkimuksissa vain suurin havaittu esiintymistiheys on raportoitu.

1 Myös taudin uusiutumista ja primääri-infektioita, frekvenssi perustuu R‑FC-hoitoon KLL-potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen tauti

2 Katso myös kohta Infektiot edempänä.

3 Katso myös kohta Hematologiset haittavaikutukset edempänä.

4 Katso myös kohta Infuusioon liittyvät reaktiot edempänä. Kuolemaan johtaneita tapauksia raportoitiin harvoin.

5 Kraniaaliseen neuropatiaan viittaavat signaalit ja oireet, joita esiintyi useita kertoja jopa monta kuukautta rituksimabihoidon päättymisen jälkeen.

6 Havaittu lähinnä potilailla, joilla on ollut aikaisempia sydänongelmia ja/tai jotka ovat saaneet kardiotoksista solunsalpaajahoitoa. Useimmiten yhteydessä infuusioon liittyviin reaktioihin.

7 Myös kuolemaan johtaneita tapauksia.

Seuraavia kliinisissä tutkimuksissa haittatapahtumina raportoituja oireita esiintyi vastaavasti tai vähemmän rituksimabihaarassa verrattuna kontrollihaaraan: hematotoksisuus, neutropeeninen infektio, virtsatietulehdus, aistihäiriöt, kuume.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvän reaktion tunnusmerkkejä ja oireita raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa yli 50 %:lla potilaista, ja niitä havaittiin lähinnä ensimmäisen infuusion yhteydessä, tavallisesti sen ensimmäisen kahden tunnin kuluessa. Näihin oireisiin kuuluivat pääasiallisesti kuume, vilunväristykset ja jäykkyys. Muita oireita olivat ihon punoitus, angioödeema, bronkospasmi, oksentelu, pahoinvointi, urtikaria/ihottuma, väsymys, päänsärky, nieluärsytys, nuha, kutina, kipu, takykardia, hypertensio, hypotensio, hengenahdistus, ruoansulatushäiriö, astenia ja tuumorilyysisyndrooman piirteitä. Vakavia infuusioon liittyviä reaktioita (kuten bronkospasmia ja hypotensiota) esiintyi korkeintaan 12 %:ssa tapauksista. Lisäksi muutamissa tapauksissa raportoitiin sydäninfarktia, eteisvärinää, keuhkoödeemaa ja akuuttia palautuvaa trombosytopeniaa. Seuraavien raportoitujen haittavaikutuksien yleisyys on vähäinen tai tuntematon: olemassa olevien sydänsairauksien paheneminen (esim. angina pectoris tai sydämen vajaatoiminta), sydämen toimintahäiriöt (sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, eteisvärinä), keuhkoödeema, usean elimen toiminnanvajaus, tuumorilyysisyndrooma, sytokiinioireyhtymä, munuaisten vajaatoiminta ja hengitysvaje. Seuraavilla infuusiokerroilla infuusioon liittyvien oireiden esiintyvyys väheni selvästi ja niitä havaittiin < 1 %:lla potilaista kahdeksanteen rituksimabihoitosykliin mennessä.

Infektiot

Rituksimabi aiheuttaa B‑solujen vähäisyyttä noin 70–80 %:lla potilaista, mutta vain pienellä osalla seerumin immunoglobuliinien määrä laskee.

Satunnaistetuissa tutkimuksissa raportoitiin rituksimabia saavien haarassa enemmän paikallisia Candida-infektioita ja herpes zoster -infektioita. Vaikeita infektioita raportoitiin noin 4 %:lla potilaista, joita hoidettiin rituksimabimonoterapialla. Seurantaryhmään verrattuna infektioiden kokonaisesiintyvyyden lisääntymistä (mukaan lukien asteet 3 ja 4) havaittiin rituksimabi-ylläpitohoitoa (pisimmillään 2 vuotta) saavassa ryhmässä. Kahden vuoden ylläpitojakson aikana ei ilmaantunut kumulatiivista infektioiden aiheuttamaa toksisuutta. Lisäksi muita vakavia virusinfektioita raportoitiin rituksimabihoidon yhteydessä. Kyseessä oli joko uusi infektio tai olemassa olevan infektion uudelleen aktivoituminen tai paheneminen. Osa tapauksista oli kuolemaan johtavia. Enemmistö potilaista oli saanut rituksimabia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa tai hematopoieettisen kantasolusiirteen yhteydessä. Näitä vakavia virusinfektioita ovat esimerkiksi herpesvirusten (sytomegalovirus, vesirokkovirus ja herpes simplex -virus), JC-viruksen (progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia, PML) ja C-hepatiittiviruksen aiheuttamat infektiot. Taudin etenemisen ja toistohoidon jälkeen ilmenneitä kuolemaan johtaneita PML-tapauksia on myös raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. B‑hepatiitin uudelleen aktivoitumista on raportoitu potilailla, joista suurin osa sai rituksimabia yhdessä sytotoksisen solunsalpaajahoidon kanssa. Uusiutunutta KLL:aa tai refraktorista tautia sairastavilla potilailla asteiden 3 ja 4 B‑hepatiitti-infektion (reaktivoitunut ja primääri-infektio) esiintymistiheys oli 2 % R‑FC-ryhmässä ja 0 % FC-ryhmässä. rituksimabille altistuneilla, Kaposin sarkoomaa sairastavilla potilailla on havaittu kyseisen taudin etenemistä. Nämä tapaukset ilmenivät hyväksyttyjen käyttöaiheiden ulkopuolella ja suurin osa potilaista oli HIV-positiivisia.

Hematologiset haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa rituksimabia annettiin monoterapiana 4 viikon ajan, pienellä osalla potilaista esiintyi hematologisia poikkeavuuksia, jotka olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Potilailla raportoitiin vaikeaa asteiden 3 ja 4 neutropeniaa 4,2 %, anemiaa 1,1 % ja trombosytopeniaa 1,7 %. Rituximabin ylläpitohoidossa (pisimmillään 2 vuotta) asteiden 3 ja 4 leukopeniaa ja neutropeniaa raportointiin useammin rituksimabiryhmässä kuin seurantaryhmässä. Leukopenia: Rituksimabiryhmässä 5 % ja seurantaryhmässä 2 %. Neutropenia: rituksimabiryhmässä 10 % ja seurantaryhmässä 4 %. Trombosytopenian esiintyvyys oli matala (< 1 %, asteet 3 ja 4), eikä tutkimushaarojen välillä havaittu eroa. Tutkimuksissa, joissa rituksimabia käytettiin yhdessä solunsalpaajien kanssa, seuraavien haittavaikutusten esiintyvyys hoitojakson aikana oli yleensä korkeampi verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon: asteiden 3 ja 4 leukopenia (88 % R‑CHOP-ryhmässä vs. 79 % CHOP-ryhmässä, 23 % R‑FC-ryhmässä vs. 12 % FC-ryhmässä), neutropenia (24 % R-CVP-ryhmässä vs. 14 % CVP- ryhmässä; 97 % R‑CHOP-ryhmässä vs. 88 % CHOP-ryhmässä, 30 % R‑FC-ryhmässä vs. 19 % FC- ryhmässä aikaisemmin hoitamattomassa KLL:ssa) ja pansytopenia (3 % R‑FC-ryhmässä vs. 1 % FC- ryhmässä aikaisemmin hoitamattomassa KLL:ssa). Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaviin verrattuna neutropeniaa esiintyi enemmän rituksimabilla ja solunsalpaajilla hoidetuilla potilailla, mutta tähän ei kuitenkaan liittynyt infektioiden eikä loistartuntojen määrän lisääntymistä. Tutkimuksissa aikaisemmin hoitamattomassa ja uusiutuneessa/refraktorisessa KLL:ssa on osoitettu, että jopa 25 %:lla R‑FC-hoitoa saaneilla potilailla neutropenia oli pitkäkestoinen (neutrofiilien määrä jäi alle 1 x 109/l päivinä 24–42 viimeisestä annoksesta), tai kehittyi myöhemmin rituksimabi-FC-hoidon jälkeen (neutrofiilien määrä alle 1 x 109/l 42. päivän jälkeen viimeisestä annoksesta potilailla, joilla ei aikaisemmin ollut pitkittynyt neutropenia tai jotka olivat toipuneet neutropeniasta ennen päivää 42). Anemian esiintyvyydessä ei havaittu eroa. Muutamia viivästyneen neutropenian tapauksia havaittiin yli neljä viikkoa viimeisen rituksimabi-infuusion jälkeen. Ensilinjan KLL-tutkimuksessa Binet C - vaiheen tautia sairastavat potilaat kokivat enemmän haittavaikutuksia R‑FC-haarassa kuin FC-haarassa (83 % R‑FC-haarassa ja 71 % FC-haarassa). Uusiutuneessa/refraktorisessa KLL-tutkimuksessa asteiden 3 ja 4 trombosytopeniaa raportoitiin 11 %:lla R‑FC-ryhmän potilaista ja 9 %:lla FC-ryhmän potilaista.

Rituksimabilla tehdyissä tutkimuksissa Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavilla potilailla on havaittu hoidon aloituksen jälkeen ohimenevää nousua seerumin IgM-tasoissa, mihin saattaa liittyä veren viskositeetin nousua ja siihen yhteydessä olevia oireita. Ohimenevä IgM-tason nousu palautui tavallisesti ainakin perustasolle neljän kuukauden sisällä.

Kardiovaskulaariset haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa rituksimabia annettiin monoterapiana, kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia raportoitiin 18,8 %:lla potilaista. Useimmin ilmoitetut haitat olivat hypotensio ja hypertensio. Infuusion aikaista asteen 3 tai 4 arytmiaa (mukaan lukien ventrikulaarinen ja supraventrikulaarinen takykardia) ja angina pectorista raportoitiin. Ylläpitohoidossa asteiden 3 ja 4 sydänhäiriöiden esiintyvyys oli samankaltainen rituksimabilla hoidetuilla potilailla ja seurantaryhmissä. Sydäntapahtumia raportoitiin vakavina haittavaikutuksina (mukaan lukien eteisvärinä, sydäninfarkti, vasemman kammion vajaatoiminta, sydänlihaksen hapenpuute) 3 %:lla rituksimabiryhmän potilaista ja < 1 %:lla seurantaryhmän potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin rituksimabin käyttöä yhdessä solunsalpaajien kanssa, sydämen rytmihäiriöiden asteiden 3 ja 4, pääasiassa supraventrikulaaristen häiriöiden, kuten takykardian ja eteislepatuksen/eteisvärinän, esiintyvyys oli suurempi R‑CHOP-ryhmässä (14 potilasta, 6,9 %) verrattuna CHOP-ryhmään (3 potilasta, 1,5 %). Kaikki edellä mainitut sydämen rytmihäiriöt tapahtuivat joko rituksimabi-infuusion yhteydessä tai niihin liittyi altistavia tekijöitä, kuten kuume, infektio, akuutti sydäninfarkti tai jo olemassa oleva hengityselimiin liittyvä tai kardiovaskulaarinen sairaus. R‑CHOP- ja CHOP-ryhmien välillä ei havaittu eroa muiden, sydämeen kohdistuvien asteiden 3 ja 4 haittatapahtumien, kuten sydämen vajaatoiminnan, sydänlihassairauden tai sepelvaltimotaudin oireiden suhteen. KLL:ssa asteiden 3 ja 4 sydänhäiriöiden esiintyvyys oli vähäistä sekä ensilinjan tutkimuksessa (4 % R‑FC-haarassa, 3 % FC-haarassa) että uusiutuneen/refraktorisen taudin tutkimuksessa (4 % R‑FC-haarassa, 4 % FC-haarassa).

Hengityselimet

Interstitiaalisia keuhkotautitapauksia (joskus kuolemaan johtavia) on raportoitu.

Neurologiset häiriöt

Hoitojakson aikana (hoidon induktiovaihe, joka oli enintään kahdeksan hoitosyklin R‑CHOP-hoito) R- CHOP-ryhmästä neljä potilasta (2 %), joilla kaikilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, sai tromboembolisen aivoverisuonitapahtuman ensimmäisen hoitosyklin aikana. Muiden tromboembolisten haittatapahtumien esiintyvyydessä ei havaittu eroa hoitoryhmien välillä. Sitä vastoin kolme potilasta (1,5 %) CHOP-ryhmästä koki aivoverisuonitapahtumia, jotka kaikki sattuivat seurantajakson aikana. KLL:ssa asteiden 3 ja 4 hermostojärjestelmän häiriöiden esiintyvyys oli vähäistä sekä ensilinjan tutkimuksessa (4 % R‑FC-haarassa, 4 % FC-haarassa) että uusiutuneen/refraktorisen taudin tutkimuksessa (3 % R‑FC-haarassa, 3 % FC-haarassa).

Tapauksia posteriorisesta palautuvasta enkefalopatiaoireyhtymästä (PRES)/palautuvasta posteriorisesta leukoenkefaliittioireyhtymästä (RPLS) on raportoitu. Tunnusmerkkeihin ja oireisiin kuuluvat muun muassa näköhäiriöt, pääsärky, kouristuskohtaukset ja muutokset mielialassa, ja johon voi liittyä hypertensiota. PRES/RPLS-diagnoosi pitää varmentaa aivojen kuvantamisella.

Raportoiduissa tapauksissa potilailla oli PRES/RPLS:n tunnettuja riskitekijöitä kuten muu perussairaus, hypertensio, immunosuppressiivinen lääkitys ja/tai solusalpaajahoito.

Ruoansulatuselimistö

Ruoansulatuskanavan perforaatioita on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet rituksimabia non-Hodgkin-lymfooman hoitoon, ja joissakin tapauksissa ne ovat olleet kuolemaan johtavia. Suurimmassa osassa tapauksista rituksimabia annettiin yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa.

IgG-pitoisuus

Kliinisessä tutkimuksessa, joissa arvioitiin rituksimabin käyttöä ylläpitohoidossa uusiutunutta/refraktorista follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla, seerumin IgG-pitoisuuksien mediaanit olivat induktiohoidon jälkeen alle viitealueen alarajan (eli < 7 g/l) sekä seuranta- että rituksimabiryhmissä. Tämän jälkeen seurantaryhmässä IgG-pitoisuuden mediaani suureni viitealueen alarajan yläpuolelle, mutta pysyi muuttumattomana rituksimabiryhmässä. Kahden vuoden hoitojakson aikana potilaita, joiden IgG-pitoisuudet olivat alle viitealueen alarajan, oli noin 60 % rituksimabi-ryhmässä, kun taas näiden potilaiden osuus pieneni seurantaryhmässä (36 % kahden vuoden kuluttua).

Spontaaniraportoinnissa ja kirjallisuudessa on havaittu pieni määrä hypogammaglobulinemiatapauksia rituksimabilla hoidetuilla pediatrisilla potilailla. Joissakin tapauksissa oire on ollut vakava ja pitkäkestoista immunoglobuliinikorvaushoitoa vaativaa. Pitkäaikaisen B‑soluvajeen seuraukset pediatrisille potilaille eivät ole tiedossa.

Iho- ja ihonalainen kudos

Toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää, jotka ovat toisinaan johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu hyvin harvoin.

Erityisryhmien potilaat – rituksimabimonoterapia

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat):

Haittavaikutusten kaikkien asteiden, myös asteiden 3 ja 4, esiintyvyys oli samanlainen iäkkäillä potilailla ja nuoremmilla (< 65-vuotiaita) potilailla.

Sairaus, johon liittyy suuri tautimassa

Asteiden 3 ja 4 haittavaikutusten esiintyvyys oli korkeampi potilailla, joilla oli suuri tautimassa, kuin potilailla ilman suurta tautimassaa (25,6 % vs. 15,4 %). Haittavaikutusten kaikkien asteiden esiintyvyys oli samanlainen näissä kahdessa ryhmässä.

Uusintahoito

Uudelleen hoidetuilla potilailla, jotka saivat toistuvia rituksimabihoitojaksoja, raportoitiin saman verran haittavaikutuksia kuin ensimmäisen hoitojakson saaneilla potilailla (kaikki asteet sekä asteiden 3 ja 4 haittavaikutukset).

Erityisryhmien potilaat – rituksimabi-yhdistelmähoito

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat):

Aikaisemmin hoitamattomassa KLL:ssa tai uusiutuneessa tai refraktorisessa taudissa hematologisten ja lymfaattisen järjestelmän asteiden 3 ja 4 haittavaikutuksia esiintyi enemmän iäkkäillä potilailla kuin alle 65-vuotiailla.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto (nivelreuma

Rituksimabin turvallisuusprofiili nivelreuman hoidossa perustuu kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin kokemuksiin.

Yhteenveto rituksimabin turvallisuusprofiilista vaikeaa nivelreumaa sairastavilla potilailla on esitetty seuraavissa kappaleissa. Kliinisissä tutkimuksissa yli 3100 potilasta sai vähintään yhden hoitojakson, ja seuranta-ajan pituus vaihteli 6 kuukaudesta yli 5 vuoteen. Noin 2400 potilasta sai kaksi tai useampia hoitojaksoja ja yli 1000 potilasta sai viisi tai useampia hoitojaksoja. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kerätyt turvallisuustiedot vastasivat odotettua, rituksimabin kliinisissä tutkimuksissa havaittua haittavaikutusprofiilia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat saivat 2 x 1000 mg rituksimabia kahden viikon välein metotreksaattihoidon (10–25 mg viikossa) lisäksi. Rituksimabi-infuusiot annettiin 100 mg:n laskimonsisäisen metyyliprednisoloni- infuusion jälkeen. Lisäksi potilaille annettiin prednisonia suun kautta 15 vuorokauden ajan.

Haittavaikutustaulukko

Yleisyys määritetään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Jokaisessa yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleisimpiä haittavaikutuksia, joiden katsottiin johtuneen rituksimabista. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa oli 23 % ensimmäisen infuusion yhteydessä ja väheni seuraavien infuusioiden yhteydessä. Vakavat infuusioon liittyvät reaktiot olivat melko harvinaisia (0,5 %:lla potilaista) ja niitä havaittiin lähinnä ensimmäisen hoitojakson yhteydessä. Kliinisissä tutkimuksissa rituksimabin käytöstä reumatoidiartriitin hoidossa ilmenneiden haittavaikutusten lisäksi, markkinoille tulon jälkeen on raportoitu progressiivisesta multifokaalisesta leukoenkefalopatiasta (PML) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja seerumitaudin kaltaisista reaktioista.

Taulukko 2 Yhteenveto haittavaikutuksista nivelreumapotilailla, jotka saivat rituksimabia kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Infektiot

Ylempien hengitysteiden tulehdus, virtsatietulehdukset

Keuhkoputkentulehdus, sivuontelotulehdus, mahasuolitulehdus, jalkasilsa

   

PML, B‑hepatiitin uudelleen aktivoitumista

Veri ja imukudos

 

Neutropenia1

 

Viivästynyt neutropenia2

Seerumitaudin kaltaiset reaktiot

Immuunijärjestelmä

3Infuusioon liittyvät reaktiot (hypertensio, pahoinvointi, ihottuma, kuume, kutina, urtikaria, kurkun ärsytys, kuumat aallot, hypotensio, nuha, vilunväristykset, takykardia, uupumus, suun ja nielun kipu, perifeerinen ödeema, eryteema)

 

3*Infuusioon liittyvät reaktiot (yleistynyt ödeema, bronkospasmi, hengityksen vinkuminen, kurkunpään turvotus, angioödeema, yleistynyt kutina, anafylaksi, anafylaksin kaltainen reaktio)

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

     

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyperkolesterolemia

     

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus,

ahdistuneisuus

     

Hermosto

Päänsärky

Parestesia, migreeni, huimaus, iskias

     

Sydän

     

Rasitusrintakipu, eteisvärinä, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti

Eteislepatus

Ruoansulatuselimistö

 

Dyspepsia, ripuli, gastroesofageaalinen refluksi, suun haavauma, ylävatsakipu

     

Iho ja ihonalainen kudos

 

Alopesia

   

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), Stevens– Johnsonin oireyhtymä5

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky/lihaskipu, nivelrikko, bursiitti

     

Tutkimukset

IgM-tasojen lasku4

IgG-tasojen lasku4

     

1 Esiintymistiheys perustuu laboratorioarvoihin, jotka on kerätty kliinisten tutkimusten rutiininomaisen laboratorioseurannan yhteydessä.

2 Esiintymistiheys perustuu myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuun tietoon.

3 Reaktiot, jotka esiintyivät infuusion aikana tai 24 tunnin sisällä infuusion antamisesta. Katso myös infuusioon liittyvät reaktiot alempana. Infuusioon liittyvät reaktiot voivat johtua yliherkkyydestä ja/tai lääkkeen vaikutusmekanismista.

4 Mukaan luettu havainnot, jotka on kerätty rutiininomaisen laboratorioseurannan yhteydessä.

5 Mukaan luettu fataalit tapaukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Toistuvat hoitojaksot

Toistuvien hoitojaksojen haittavaikutusprofiili on samankaltainen kuin ensimmäisessä altistuksessa. Ensimmäisen rituksimabialtistuksen jälkeen kaikkien haittavaikutusten esiintyvyys oli korkeimmillaan ensimmäisten kuuden kuukauden aikana ja väheni sen jälkeen. Nämä haitat olivat lähinnä infuusioon liittyviä reaktioita (ilmenevät yleisesti ensimmäisen hoitojakson yhteydessä), nivelreuman pahenemista ja infektioita, jotka kaikki olivat yleisempiä hoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Yleisin haittavaikutus, joka kliinisissä tutkimuksissa ilmeni rituksimabi-infuusion yhteydessä oli infuusioon liittyvät reaktiot. Rituksimabihoitoa saaneista 3189 potilaasta 36 % (1135) koki vähintään yhden infuusioon liittyvän reaktion ja 23 % (733/3189) koki infuusioon liittyvän reaktion ensimmäisen rituksimabialtistuksen ensimmäisen infuusion jälkeen. Myöhempien infuusioiden yhteydessä infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus vähenee. Kliinisissä tutkimuksissa alle 1 % (17/3189) potilaista sai vakavan infuusioon liittyvän reaktion. CTC-luokituksen mukaisia asteen 4 infuusioon liittyviä reaktioita eikä kuolemaan johtaneita tapauksia ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. CTC-luokituksen mukaiset asteen 3 tapahtumat ja hoidon keskeyttämiseen johtaneet infuusioon liittyvät reaktiot vähenivät joka hoitojaksolla, ja olivat harvinaisia kolmannesta hoitojaksosta eteenpäin. Esilääkityksenä annettu laskimonsisäinen glukokortikoidi vähensi merkittävästi infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuutta ja vaikeusastetta (ks. kohta Annostus ja antotapa ja 4.4). Vaikeita kuolemaan johtaneita infuusioon liittyviä reaktioita on raportoitu markkinoille tulon jälkeen.

Tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli arvioida nopeamman rituksimabi-infuusion turvallisuutta nivelreumapotilailla, rituksimabia voitiin antaa keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastaville potilaille laskimoon 2 tunnin kestoisena infuusiona, jos heillä ei esiintynyt vakavaa infuusioreaktiota ensimmäisen tutkitun infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa sen jälkeen. Potilaat, jotka olivat saaneet aikaisemmin vakavan infuusioreaktion jonkin nivelreuman hoidossa käytetyn biologisen lääkehoidon yhteydessä, suljettiin pois tutkimuksesta. Infuusioreaktioiden ilmaantuvuus, luonne ja vaikeusaste olivat yhdenmukaiset aikaisempien havaintojen kanssa. Vakavia infuusioreaktioita ei havaittu.

Infektiot

Infektioiden kokonaisesiintyvyys oli rituksimabihoitoa saaneilla potilailla noin 94 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Infektiot olivat lähinnä lieviä tai kohtalaisia ja ilmenivät useimmiten ylempien hengitysteiden infektioina ja virtsatieinfektioina. Vakavia tai laskimonsisäisiä antibiootteja vaativia infektioita oli noin 4 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden määrä ei noussut merkittävästi rituksimabin toistohoitojen jälkeen. Alempien hengitysteiden tulehduksia (myös keuhkokuume) on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa rituksimabihaaroissa saman verran kuin vertailuhaaroissa.

Kuolemaan johtavia progressiivisia multifokaalisia leukoenkefalopatiatapauksia on raportoitu potilailla, joiden autoimmuunisairautta on hoidettu rituksimabilla. Näihin sairauksiin kuuluvat nivelreuma ja mm. systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja vaskuliitti (hyväksyttyjen käyttöaiheiden ulkopuolinen käyttö).

B‑hepatiitin uudelleen aktivoitumista on raportoitu non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat rituksimabia yhdessä sytotoksisen solunsalpaajahoidon kanssa (ks. non-Hodgkin- lymfooma). B‑hepatiitin uudelleenaktivoitumista on hyvin harvoin raportoitu rituksimabihoitoa saaneilla nivelreumapotilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kardiovaskulaariset haittavaikutukset

Vakavia sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia raportoitiin 1,3 tapausta 100 potilasvuotta kohti rituksimabihoitoa saavilla potilailla. Vertailuryhmässä plasebolla hoidetuilla potilailla raportoituja tapauksia oli saman verran (1,3 tapausta 100 potilasvuotta kohti). Sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia (kaikki asteet, myös vakavat) saaneiden potilaiden osuus ei lisääntynyt toistohoitojen yhteydessä.

Neurologiset tapahtumat

Posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES) / reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatiaoireyhtymää (RPLS) on raportoitu. Oireita olivat näköhäiriöt, päänsärky, kouristuskohtaukset ja mielentilan muutokset, joihin saattoi liittyä hypertensiota. PRES/RPLS-diagnoosi on varmistettava aivojen kuvantamisella. Raportoituihin tapauksiin liittyi PRES:n/RPLS:n tunnistettuja riskitekijöitä, kuten potilaan perussairaus, hypertensio, immunosuppressiivinen hoito ja/tai solunsalpaajahoito.

Neutropenia

Rituksimabihoidon yhteydessä on havaittu neutropeniatapahtumia. Suurin osa näistä tapahtumista oli ohimeneviä ja vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Neutropenia voi ilmetä useita kuukausia rituksimabin annon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisten tutkimusten plasebokontrolloidussa vaiheessa vaikea neutropenia kehittyi 0,94 %:lle (13/1 382) rituksimabilla hoidetuille potilaille ja 0,27 %:lle (2/731) plasebolla hoidetuille potilaille.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on raportoitu harvoin neutropeenisiä tapahtumia, mukaan lukien viivästynyt ja pitkään jatkuva neutropenia. Joissakin tapauksissa tapahtumiin liittyi kuolemaan johtaneita infektioita.

Iho- ja ihonalainen kudos

Toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää, jotka ovat toisinaan johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu hyvin harvoin.

Poikkeavat laboratorioarvot

Hypogammaglobulinemiaa (IgG tai IgM alle normaaliarvon alarajan) on havaittu rituksimabilla hoidetuilla nivelreumapotilailla. Infektioiden kokonaisesiintyvyys tai vakavien infektioiden esiintyvyys ei lisääntynyt alentuneiden IgG- tai IgM-arvojen kehittymisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Spontaaniraportoinnissa ja kirjallisuudessa on havaittu pieni määrä hypogammaglobulinemiatapauksia rituksimabilla hoidetuilla pediatrisilla potilailla. Joissakin tapauksissa oire on ollut vakava ja pitkäkestoista immunoglobuliinikorvaushoitoa vaativaa. Pitkäaikaisen B‑soluvajeen seuraukset pediatrisille potilaille eivät ole tiedossa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto (granulomatoottinen polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti)

Granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia koskevassa kliinisessä tutkimuksessa 99 potilasta sai rituksimabihoitoa (375 mg/m2 kerran viikossa 4 viikon ajan) ja glukokortikoideja (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Haittavaikutustaulukko

Kaikkien taulukossa 3 lueteltujen haittavaikutusten ilmaantuvuus rituksimabiryhmässä oli ≥ 5 %.

Taulukko 3. Kliinisessä avaintutkimuksessa 6 kuukauden hoidon jälkeen esiintyneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 5 %:lla rituksimabihoitoa saaneista potilaista ja useammin kuin syklofosfamidihoidon yhteydessä

Elinjärjestelmä

Haittatapahtuma

Rituksimabi

(n = 99)

Infektiot

Virtsatietulehdus

7 %

Keuhkoputkentulehdus

5 %

Herpes zoster -infektio

5 %

Nasofaryngiitti

5 %

Veri ja imukudos

Trombosytopenia

7 %

Immuunijärjestelmä

Sytokiinioireyhtymä

5 %

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkalemia

5 %

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

14 %

Hermosto

Huimaus

10 %

Vapina

10 %

Verisuonisto

Hypertensio

12 %

Punastelu

5 %

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

12 %

Hengenahdistus

11 %

Nenäverenvuoto

11 %

Nenän tukkoisuus

6 %

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

18 %

Dyspepsia

6 %

Ummetus

5 %

Iho ja ihonalainen kudos

Akne

7 %

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihasspasmit

18 %

Nivelsärky

15 %

Selkäkipu

10 %

Lihasheikkous

5 %

Tuki- ja liikuntaelimistön kipu

5 %

Raajakipu

5 %

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Perifeerinen ödeema

16 %

Tutkimukset

Alentunut hemoglobiinipitoisuus

6 %

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyviksi reaktioiksi määriteltiin granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia koskevassa kliinisessä tutkimuksessa mikä tahansa haittatapahtuma, joka esiintyi 24 tunnin kuluessa infuusiosta ja joka tutkijalääkärin arvion mukaan liittyi infuusioon potilasjoukossa, jossa selvitettiin valmisteen turvallisuutta. Rituksimabihoitoa sai yhdeksänkymmentäyhdeksän potilasta, ja 12 %:lla esiintyi vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio. Kaikki infuusioon liittyvät reaktiot olivat CTC-luokituksen mukaan asteen 1 tai 2 tapahtumia. Yleisimmät infuusioon liittyvät reaktiot olivat sytokiinioireyhtymä, punastelu, kurkun ärsytys ja vapina. Rituksimabi annettiin yhdistelmänä laskimoon annettujen glukokortikoidien kanssa, mikä saattaa vähentää tällaisten tapahtumien ilmaantuvuutta ja vaikeusastetta.

Infektiot

Infektioiden kokonaisesiintyvyys rituksimabihoitoa saaneilla 99 potilaalla oli noin 237 tapausta 100 potilasvuotta kohti (95 %:n luottamusväli 197–285) 6 kuukauden ensisijaisen päätetapahtuman ajankohtana. Infektiot olivat pääasiassa lieviä tai keskivaikeita ja ne olivat useimmiten ylempien hengitysteiden infektioita, herpes zoster -infektioita ja virtsatietulehduksia.

Vakavien infektioiden esiintyvyys oli noin 25 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmin raportoitu vakava infektio rituksimabiryhmässä oli keuhkokuume, jonka esiintyvyys oli 4 %.

Maligniteetit

Maligniteettien ilmaantuvuus rituksimabihoitoa saaneilla potilailla granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia koskevassa kliinisessä tutkimuksessa oli 2,00 tapausta 100 potilasvuotta kohti tutkimuksen yleisenä päättymispäivänä (kun viimeisen potilaan seurantajakso päättyi). Syöpien ilmaantuvuus vaikuttaa vakioitujen ilmaantuvuussuhteiden perusteella olevan samankaltainen kuin aiemmin on raportoitu ANC-vasta-aineisiin liittyvää vaskuliittia sairastavilla potilailla.

Kardiovaskulaariset haittavaikutukset

Sydäntapahtumia esiintyi noin 273 tapausta 100 potilasvuotta kohti (95 %:n luottamusväli 149–470) 6 kuukauden ensisijaisen päätetapahtuman ajankohtana. Vakavien sydäntapahtumien esiintyvyys oli 2,1 tapausta 100 potilasvuotta kohti (95 %:n luottamusväli 3–15). Yleisimmin raportoituja tapahtumia olivat takykardia (4 %) ja eteisvärinä (3 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Neurologiset tapahtumat

Autoimmuunisairauksien yhteydessä on raportoitu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES) / reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatiaoireyhtymää (RPLS). Oireita olivat näköhäiriöt, päänsärky, kouristuskohtaukset ja mielentilan muutokset, joihin saattoi liittyä hypertensiota. PRES/RPLS-diagnoosi on varmistettava aivojen kuvantamisella. Raportoituihin tapauksiin liittyi PRES:n/RPLS:n tunnistettuja riskitekijöitä, kuten potilaan perussairaus, hypertensio, immunosuppressiivinen hoito ja/tai solunsalpaajahoito.

B‑hepatiitin uudelleen aktivoituminen

Granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavilla rituksimabihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen pieni määrä B‑hepatiitin uudelleenaktivoitumistapauksia, joista osa johti potilaan kuolemaan.

Hypogammaglobulinemia

Rituksimabihoitoa saaneilla granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavilla potilailla on raportoitu hypogammaglobulinemiaa (IgA-, IgG- tai IgM-pitoisuus normaalin viitealueen alapuolella). Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, valmisteen vertailukelpoisuutta (non-inferiority) selvittäneessä monikeskustutkimuksessa rituksimabihoitoa saaneista potilaista, joiden immunoglobuliinipitoisuus oli lähtötilanteessa normaali, 27 %:lla oli pieni IgA-pitoisuus, 58 %:lla oli pieni IgG-pitoisuus ja 51 %:lla oli pieni IgM-pitoisuus hoitokuukautena 6. Syklofosfamidiryhmässä vastaavat osuudet olivat 25 % (pieni IgA-pitoisuus), 50 % (pieni IgG-pitoisuus) ja 46 % (pieni IgM-pitoisuus). Potilailla, joiden IgA-, IgG-tai IgM-pitoisuus oli pieni, infektioiden yleensä tai vakavien infektioiden esiintyvyys ei ollut suurentunut.

Neutropenia

Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, valmisteen vertailukelpoisuutta (non-inferiority) selvittäneessä monikeskustutkimuksessa rituksimabihoitoa saaneista granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavistapotilaista 24 %:lle rituksimabiryhmän potilaista (yksi hoitojakso) ja 23 %:lle syklofosfamidiryhmän potilaista kehittyi CTC-luokituksen mukainen asteen 3 tai vaikeampiasteinen neutropenia. Neutropeniaan ei havaittu rituksimabihoitoa saaneilla potilailla liittyneen vakavien infektioiden lisääntymistä. Useiden rituksimabi-hoitojaksojen vaikutusta neutropenian kehittymiseen granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastaville potilaille ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa.

Iho- ja ihonalainen kudos

Toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää, jotka ovat toisinaan johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu hyvin harvoin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Tehdyistä kliinisissä tutkimuksissa ihmisille on rajoitetusti tietoa saatavilla suuremmista kuin hyväksytyistä laskimoon annettavista rituksimabin annoksista. Suurin ihmisellä tutkittu laskimoon annettu rituksimabiannos on tähän mennessä ollut 5 000 mg (2 250 mg/m2), jota tutkittiin annoseskalaatiotutkimuksessa kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla. Uusia turvallisuuteen liittyviä signaaleja ei ilmennyt.

Jos potilas saa yliannoksen, infuusion anto on välittömästi keskeytettävä ja potilasta on tarkkailtava huolellisesti.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on raportoitu viisi rituksimabin yliannostustapausta. Kolmessa tapauksessa ei raportoitu haittatapahtumia. Kaksi haittatapahtumaa raportoitiin, toinen oli influenssan tapaisia oireita rituksimabiannoksella 1,8 g ja toinen oli fataali hengityslama rituksimabiannoksella 2 g.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC02.

Ritemvia on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulta: http://www.ema.europa.eu .

Rituksimabi sitoutuu spesifisesti transmembraaniseen CD20-antigeeniin, joka on non-glykosyloitu fosfoproteiini. Tätä antigeenia esiintyy pre-B‑soluissa ja kypsissä B‑lymfosyyteissä. Yli 95 % B‑solu non-Hodgkinin lymfoomista ilmaisee tätä antigeenia.

CD20:tä esiintyy normaaleissa ja maligneissa B‑soluissa, mutta ei hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-B‑soluissa, normaaleissa plasmasoluissa eikä muussa terveessä kudoksessa. CD20-antigeeni ei internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa eikä sitä irtoa solun pinnalta. CD20-antigeeni ei kierrä vapaana plasmassa, joten kilpailua vasta-ainesitoutumisesta ei esiinny.

Rituksimabin Fab-alayksikkö sitoutuu B‑lymfosyytin CD20-antigeeniin ja Fc-alayksikkö voi aktivoida immuunijärjestelmän välittämänä B‑solun tuhoutumisen. Mahdollisia efektorin välittämiä solun tuhoutumisen mekanismeja ovat C1q-sitoutumisen laukaisema, komplementista riippuva sytotoksisuus (CDC) ja vasta-aineista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), jota välittävät granulosyyttien, makrofagien ja NK-solujen pinnassa olevat Fcγ-reseptorit. Rituksimabin sitoutumisen B‑lymfosyytin CD20-antigeeniin on myös osoitettu aiheuttavan ohjelmoitua solujen kuolemaa (apoptoosia).

Perifeeristen B‑solujen määrät laskivat alle normaaliarvojen ensimmäisen rituksimabiannoksen jälkeen. Pahanlaatuisten hematologisten tautien vuoksi hoidetuilla potilailla B‑solujen palautuminen alkoi 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä ja yleensä arvot palasivat normaaleiksi 12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, vaikka joillakin potilailla palautuminen voi kestää kauemmin (palautumisajan mediaani jopa 23 kuukautta hoidon aloituksesta). Granulomatoottista polyangiittia tai mikroskooppista polyangiittia sairastavilla potilailla, perifeeristen B‑solujen määrä laski tasolle < 10 solua/μl kahden kerran viikossa annetun rituksimabi-infuusion jälkeen (375 mg/m2), ja useimmilla potilailla määrä pysyi tällä tasolla hoidosta seuraavat 6 kuukautta. Suurimalla osalla potilaista (81 %) havaittiin viitteitä B‑solujen palautumisesta ja kun hoidon päättymisestä oli kulunut 12 kuukautta heiltä mitattiin arvoja, jotka olivat > 10 solua/μl. 18 kuukautta hoidon päättymisestä osuus oli kasvanut 87 %:iin.

Kliininen kokemus non-Hodgkin-lymfooman hoidosta

Follikulaarinen lymfooma

Monoterapia

Hoito kerran viikossa, yhteensä neljä annosta

Avaintutkimuksessa rituksimabia annettiin 375 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan 166 potilaalle, joilla oli uusiutunut tai solunsalpaajaresistentti, matala-asteinen tai follikulaarinen B‑solu-NHL. Kokonaishoitovaste oli 48 % intent-to-treat (ITT) -ryhmässä (95 %:n luottamusväli 41–56 %), 6 %:lla potilaista saavutettiin täydellinen hoitovaste ja 42 %:lla osittainen hoitovaste. Hoitoon reagoivilla potilailla arvioitu mediaaniaika taudin etenemiseen (TTP) oli 13 kuukautta. Alaryhmäanalyysissä havaittiin, että kokonaishoitovasteluku oli suurempi potilailla, joilla oli IWF-luokituksen mukainen histologinen alatyyppi B, C tai D verrattuna alatyyppiin A (58 % vs. 12 %). Kokonaishoitovasteluku oli myös suurempi potilailla, joiden leesion suurin halkaisija oli alle 5 cm verrattuna potilaisiin, joilla halkaisija oli suurempi kuin 7 cm (53 % vs. 38 %) tai jos potilailla oli kemoterapiaan reagoiva relapsi verrattuna solunsalpaajaresistenttiin (= hoitovasteen kesto alle kolme kuukautta) relapsiin (50 % vs. 22 %). Kokonaishoitovaste potilailla, joita oli aikaisemmin hoidettu autologisella luuydinsiirrolla (ABMT), oli 78 %, kun taas potilailla, jotka eivät olleet saaneet luuydinsiirtoa, hoitovaste oli 43 %. Seuraavilla tekijöillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta (Fisherin testillä analysoituna) hoitovasteeseen rituksimabille: ikä, sukupuoli, lymfooman pahanlaatuisuusaste, alkudiagnoosi, suuri tautimassa / ei suurta tautimassaa, normaali tai korkea LDH tai ekstranodaalinen tauti. Hoitovastelukujen ja luuytimeen levinneen taudin välillä havaittiin tilastollisesti merkitsevä korrelaatio: hoitovasteen sai 40 % potilaista, joilla oli luuytimeen levinnyt tauti. Potilaista, joilla ei ollut luuytimeen levinnyttä tautia, hoitovasteen sai 59 % (p = 0,0186). Tätä tulosta ei tukenut asteittainen logistinen regressioanalyysi, jossa seuraavat tekijät havaittiin hoitovastetta ennustaviksi: histologinen tyyppi, lähtötilanteen bcl-2-positiivisuus, resistenssi viimeiselle edeltävälle solunsalpaajahoidolle ja suuri tautimassa.

Hoito kerran viikossa, yhteensä kahdeksan annosta

Monikeskustutkimuksessa, jossa oli vain yksi hoitohaara, 37:lle uusiutunutta tai solunsalpaajaresistenttiä, matala-asteista tai follikulaarista non-Hodgkin-B‑solulymfoomaa sairastavalle potilaalle annettiin 375 mg/m2 rituksimabia laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa yhteensä kahdeksan annosta. Kokonaishoitovaste oli 57 % (95 %:n luottamusväli 41–73 %, täydellinen hoitovaste 14 %, osittainen hoitovaste 43 %) ja arvioitu mediaaniaika taudin etenemiseen hoitoon reagoivilla potilailla 19,4 kuukautta (vaihteluväli 5,3–38,9 kk).

Hoito kerran viikossa, yhteensä neljä annosta, suuri tautimassa

Kolmessa tutkimuksessa 39 potilaalle annettiin 375 mg/m2 rituksimabia laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa yhteensä neljä annosta. Potilaat sairastivat uusiutunutta tai solunsalpaajaresistenttiä, suuren tautimassan (yksittäisen leesion halkaisija ≥ 10 cm) matala-asteista tai follikulaarista non-Hodgkin-B‑solulymfoomaa. Tässä yhdistetyssä aineistossa kokonaishoitovaste oli 36 % (95 %:n luottamusväli 21–51 %, täydellinen hoitovaste 3 %, osittainen hoitovaste 33 %) ja mediaaniaika taudin etenemiseen hoitoon reagoivilla potilailla 9,6 kuukautta (vaihteluväli 4,5–26,8 kk).

Uusintahoito, annostus kerran viikossa, yhteensä neljä annosta Monikeskustutkimuksessa, jossa oli vain yksi hoitohaara, 58:lle uusiutunutta tai solunsalpaajaresistenttiä, matala-asteista tai follikulaarista non-Hodgkin-B‑solulymfoomaa sairastavalle potilaalle, jotka olivat saaneet objektiivisen kliinisen hoitovasteen ensimmäiselle rituksimabihoitojaksolle, annettiin uudelleen 375 mg/m2 rituksimabia laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa yhteensä neljä annosta. Kolme potilasta oli saanut jo kaksi rituksimabihoitojaksoa ennen tutkimukseen mukaantuloa, joten he saivat kolmannen hoitojakson tutkimuksen aikana. Kahta potilasta hoidettiin kaksi kertaa uudelleen tutkimuksen aikana. Tutkimuksen 60 uusintahoidon kokonaishoitovaste oli 38 % (95 %:n luottamusväli 26–51 %, täydellinen hoitovaste 10 %, osittainen hoitovaste 28 %) ja arvioitu mediaaniaika taudin etenemiseen hoitoon reagoivilla potilailla 17,8 kuukautta (vaihteluväli 5,4–26,6 kk). Tämä tulos kestää hyvin vertailun ensimmäiseen rituksimabihoitojaksoon, jolloin aika taudin etenemiseen oli 12,4 kuukautta.

Yhdistelmähoito solunsalpaajien kanssa

Satunnaistetussa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 322 aikaisemmin hoitamatonta, follikulaarista lymfoomaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin kahteen ryhmään. Toisen ryhmän potilaille annettiin CVP-solunsalpaajahoitoa (syklofosfamidi 750 mg/m2, vinkristiini 1,4 mg/m2 aina 2 mg:n annokseen saakka päivänä 1 ja prednisolonia 40 mg/m2/vrk päivinä 1–5) joka kolmas viikko kahdeksan syklin ajan ja toisen ryhmän potilaille rituksimabia 375 mg/m2 yhdistettynä CVP-hoitoon (R-CVP). Rituksimabia annettiin jokaisen hoitosyklin ensimmäisenä päivänä. Hoitoa sai kaikkiaan 321 potilasta, joilla teho voitiin arvioida (162 R-CVP-ryhmässä ja 159 CVP-ryhmässä). Potilaiden seuranta-ajan mediaani oli 53 kuukautta. Tutkimuksen primaarisella päätepisteellä (aika hoidon tehon menetykseen) mitattuna R- CVP-hoidolla saavutettiin merkittävä hyöty verrattuna CVP-hoitoon (27 kuukautta vs. 6,6 kuukautta, p < 0,0001, log-rank-testi). Kasvaimelle hoitovasteen (CR, CRu, PR) saaneiden potilaiden osuus oli merkitsevästi suurempi (p < 0,0001, Chi-Square-testi) R-CVP-ryhmässä (80,9 %) verrattuna CVP- ryhmään (57,2 %). Verrattuna CVP-hoitoon R-CVP-hoito pidensi merkitsevästi aikaa taudin etenemiseen (33,6 kuukautta) tai kuolemaan (14,7 kuukautta), p < 0,0001, log-rank-testi. Hoitovasteen keston mediaania oli R-CVP-ryhmässä 37,7 kuukautta ja CVP-ryhmässä 13,5 kuukautta (p < 0,0001, log-rank-testi).

Hoitoryhmien välinen ero kokonaiselinajassa osoitti merkitsevän kliinisen eron (p = 0,029, keskuksen mukaan stratifioitu log-rank-testi): 53 kuukauden kohdalla eloonjäämisprosentti oli R-CVP-ryhmän potilailla 80,9 % ja CVP-ryhmän potilailla 71,1 %.

Tulokset kolmesta muusta satunnaistetusta tutkimuksesta, joissa rituksimabia käytettiin yhdistelmähoidossa muiden solunsalpaajien kanssa (CHOP, MCP, CHVP/interferoni-α), ovat myös osoittaneet vasteiden, aikaan sidonnaisten parametrien ja kokonaiselinajan merkittävää paranemista. Keskeiset tulokset kaikista neljästä tutkimuksesta on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4 Yhteenveto neljän faasin III satunnaistetun tutkimuksen keskeisistä tuloksista. Tutkimuksissa selvitettiin rituksimabista saatavaa hyötyä erilaisten solunsalpaajahoitojen kanssa follikulaarisessa lymfoomassa.

Tutkimus

Hoito, potilaiden määrä

Seuranta-ajan mediaani (kk)

Kokonaishoitovaste (%)

Täydellinen hoitovaste (%)

Mediaani TTF/PFS/ EFS (kk)

Kokonais eloonjääminen (%)

M39021

CVP: 159

R-CVP: 162

53

57

81

10

41

Mediaani

TTP: 14,7

33,6

p < 0,0001

53 kk

kohdalla 71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP: 205

R‑CHOP: 223

18

90

96

17

20

Mediaani

TTF: 2,6 v

Ei saavutettu

p < 0,001

18 kk

kohdalla 90

95

p = 0,016

OSHO-39

MCP: 96

R-MCP: 105

47

75

92

25

50

Mediaani

PFS: 28,8

Ei saavutettu

p < 0,0001

48 kk

kohdalla 74

87

p = 0,0096

FL2000

CHVP-

IFN: 183

R-CHVP-

IFN: 175

42

85

94

49

76

Mediaani

EFS: 36

Ei saavutettu

p < 0,0001

42 kk kohdalla

84

91

p = 0,029

EFS – Tapahtumavapaa elinaika

TTP – Aika taudin etenemiseen tai kuolemaan

PFS – Taudin etenemisestä vapaa elinaika

TTF – Aika hoidon tehon menetykseen

Kokonaiseloonjääminen – eloonjääminen analysointihetkellä

Ylläpitohoito

Aiemmin hoitamaton follikulaarinen lymfooma

Prospektiivisessa, avoimessa, kansainvälisessä, faasin III monikeskustutkimuksessa 1193 potilaalle, joilla oli aiemmin hoitamaton pitkälle edennyt follikulaarinen lymfooma, annettiin tutkijan valinnan mukaan induktiohoitona R‑CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) tai R‑FCM (n = 44). Hoitovasteen sai yhteensä 1078 potilasta, joista 1018 oli satunnaistettu rituksimabi-ylläpitohoitoryhmään (n = 505) tai seurantaryhmään (n = 513). Nämä kaksi hoitoryhmää olivat hyvin tasapainossa potilaiden perusominaisuuksien ja tautistatuksen suhteen. Rituksimabi-ylläpitohoidossa annettiin kertainfuusio rituksimabia annoksella 375 mg/m2 joka toinen kuukausi, kunnes tauti eteni tai pisimmillään 2 vuoden ajan.

Seuranta-ajan jälkeen (mediaani 25 kuukautta satunnaistamisesta) havaittiin, että ylläpitohoito rituksimabilla johti primaarisen päätemuuttujan (PFS) kliinisesti merkittävään ja tilastollisesti merkitsevään paranemiseen verrattuna seurantaryhmän potilaisiin, joilla oli aiemmin hoitamaton follikulaarinen lymfooma (taulukko5).

Merkittävää hyötyä rituksimabi-ylläpitohoidosta osoitettiin myös seuraavissa toissijaisissa päätetapahtumissa: tapahtumavapaa elinaika (EFS), aika seuraavaan lymfoomahoitoon (TNLT), aika seuraavaan solunsalpaajahoitoon (TNCT) ja kokonaishoitovaste (ORR) (taulukko 5). Primaarianalyysin tulokset on varmistettu pidemmällä seurantatutkimuksella (seuranta-ajan mediaani 48 kuukautta ja 73 kuukautta), ja päivitetyt tulokset on lisätty alla olevaan taulukkoon (25, 48 ja 73 kuukauden seuranta-ajan vertailu).

Taulukko 5 Ylläpitovaihe: yhteenveto rituksimabihoidon vs. seurantaryhmän tehoa koskevista tuloksista 73 kuukauden mediaani seuranta-ajan jälkeen (vertailu primaarianalyysin tuloksiin 25 kuukauden mediaani seuranta-ajan perusteella ja päivitetyn analyysin tuloksiin 48 kuukauden mediaani seuranta-ajan perusteella)

 

Seuranta

N = 513

Rituksimabi

N = 505

Log-rank- testin

p-arvo

Riskin väheneminen

Primaarinen teho

       
 

PFS (mediaani)

48,5 kuukautta

NR

< 0,0001

42 %

[48,4 kuukautta]

[NR]

[< 0,0001) ]

[45 %]

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundaarinen teho

       
 

EFS (mediaani)

48,4 kuukautta

NR

< 0,0001

39 %

[47,6 kuukautta]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

(37,8 kuukautta)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

(OS) (mediaani)

NR

NR

0,8959

−2 %

[NR]

[NR]

[0,9298]

[−2 %]

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (mediaani)

71,0 kuukautta

NR

< 0,0001

37 %

[60,2 kuukautta]

[NR]

[< 0,0001]

[39 %]

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (mediaani)

NR

NR

0,0006

30 %

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

OR = 2.43

[60,7 %]

[79,0 %]

[< 0,0001 # ]

[OR = 2.43]

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)#

(riskisuhde = 2.33)

 

Täyllisen vasteen

osuus (CR/CRu)*

52,7 %

66,8 %

< 0,0001#

OR = 2.34

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001 # ]

[OR = 2.34]

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001) #

(OR = 2.21)

*ylläpitohoidon/seurannan päättyessä; # Khii-toiseen -testillä todettu p-arvo

Ensimmäinen arvo vastaa 73 kuukauden mediaani seuranta-aikaa, seuraava arvo (kursiivilla merkitty) vastaa 48 kuukauden mediaani seuranta-aikaa ja kolmas, suluissa oleva arvo vastaa 25 kuukauden mediaani seuranta-aikaa (primaarianalyysi). PFS (progression-free survival) = taudin etenemisestä vapaa elinaika; EFS (event-free survival) = tapahtumavapaa elinaika OS (overall survival) = kokonaiseloonjäämisaika; TNLT (time to next anti-lymphoma treatment) = aika seuraavaan lymfoomahoitoon; TNCT (Time to next chemotherapy treatment) = aika seuraavaan solunsalpaajahoitoon; ORR (overall response rate) = kokonaishoitovaste; NR (Not reachable at time of clinical cut-off) = ei arvioitavissa kliinisen tiedon keräämisen katkaisukohdalla; OR (Odds ratio) = riskisuhde.

Rituksimabi-ylläpitohoidon hyöty osoitettiin kaikissa tutkituissa ennalta määritellyissä alaryhmissä: sukupuoli (mies, nainen), ikä (< 60 vuotta, ≥ 60 vuotta), FLIPI-pisteet (≤ 1, 2 tai ≥ 3), induktiohoito (R‑CHOP, R-CVP tai R‑FCM) riippumatta induktiohoidon hoitovasteen laadusta (CR, CRu tai PR).

Ylläpitohoidon hyötyä selvittävissä eksploratiivisissä analyyseissä havaittiin, että iäkkäillä potilailla (> 70-vuotiaat) hyöty ei ollut yhtä selkeä, otanta oli kuitenkin pieni.

Uusiutunut/refraktorinen follikulaarinen lymfooma

Prospektiivisessa, avoimessa, kansainvälisessä, faasin III monikeskustutkimuksessa satunnaistettiin 465 uusiutunutta/refraktorista follikulaarista lymfoomaa sairastavaa potilasta saamaan ensimmäisessä vaiheessa induktiohoitoa joko CHOP-yhdistelmällä (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni; n = 231) tai rituksimabin ja CHOP-hoidon yhdistelmällä (R‑CHOP, n = 234). Nämä kaksi hoitoryhmää olivat hyvin tasapainossa potilaiden perusominaisuuksien ja tautistatuksen suhteen.

Kaikkiaan 334 potilasta, jotka saivat täydellisen tai osittaisen remission induktiohoidon jälkeen, satunnaistettiin toisessa vaiheessa saamaan joko rituksimabi-ylläpitohoitoa (n = 167) tai seurantaan (n = 167). Rituksimabi-ylläpitohoidossa annettiin kertainfuusio rituksimabia annoksella 375 mg/m2 joka 3. kuukausi, kunnes tauti eteni tai pisimmillään 2 vuoden ajan.

Lopullisessa tehoa koskevassa analyysissa olivat mukana kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu tutkimuksen molemmissa vaiheissa. Kun seuranta-ajan mediaani oli 31 kuukautta havaittiin, että ennuste parani merkitsevästi uusiutunutta/refraktorista follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka oli induktiovaiheessa satunnaistettu saamaan R‑CHOP-hoitoa verrattuna CHOP-hoitoa saaneisiin potilaisiin (ks. taulukko 6).

Taulukko 6 Induktiovaihe: yhteenveto CHOP- ja R‑CHOP-hoitojen tehoa koskevista tuloksista (seuranta-ajan mediaani 31 kuukautta)

 

CHOP

R‑CHOP

p-arvo

Riskin väheneminen1)

Primaariset tehomuuttujat

       

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1) Estimaatit laskettiin riskisuhteina (hazard ratio)

2) Viimeinen tutkijan arvioima hoitovaste kasvaimeen. ”Primaarinen” tilastotesti” hoitovasteen” mittaamiseen oli trenditesti (CR vs. PR vs. ei hoitovastetta, p < 0,0001).

Lyhenteet: NA, tietoa ei käytettävissä (not available); ORR, kokonaishoitovaste (overall response rate); CR, täydellinen hoitovaste (complete response); PR, osittainen hoitovaste (partial response);

Tutkimuksen ylläpitovaiheeseen satunnaistettujen potilaiden seuranta-ajan mediaani oli 28 kuukautta ajankohdasta, jolloin ylläpitohoitoon satunnaistaminen tapahtui. Ylläpitohoito rituksimabilla johti primaarisen päätemuuttujan (PFS) kliinisesti merkittävään ja tilastollisesti merkitsevään paranemiseen verrattuna pelkkään seurantaan (p < 0,0001, log-rank-testi). Taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS) tarkoittaa aikaa ylläpitohoitoon satunnaistamisesta taudin uusiutumiseen, taudin etenemiseen tai kuolemaan. Taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaani oli 42,2 kuukautta rituksimabi-ylläpitohoitoa saaneilla potilailla ja 14,3 kuukautta pelkässä seurannassa olleilla. Coxin regressioanalyysi osoitti, että etenevän taudin tai kuoleman riski pieneni 61 % rituksimabi-ylläpitohoitoa saaneilla potilailla verrattuna seurantaryhmään (95 %:n luottamusväli 45–72 %).

Kaplan-Meier-menetelmällä arvioituna niiden potilaiden osuus, jolla tauti ei edennyt, oli 78 % rituksimabi-ylläpitohoitoryhmässä ja 57 % seurantaryhmässä 12 kuukauden kohdalla.

Kokonaiseloonjäämisaikaa koskeva analyysi vahvisti, että rituksimabi-ylläpitohoidolla saavutettiin merkitsevä hyöty verrattuna potilaisiin, jotka olivat pelkässä seurannassa (p = 0,0039, log-rank-testi). Rituksimabi-ylläpitohoito pienensi kuoleman riskiä 56 % (95 %:n luottamusväli 22–75 %).

Taulukko 7 Ylläpitovaihe: Yhteenveto rituksimabihoidon ja pelkän seurannan tehoa koskevista tuloksista (seuranta-ajan mediaani 28 kuukautta)

Tehomuuttuja

Kaplan-Meier-estimaatti (kk): mediaaniaika tapahtumaan

Riskin väheneminen

Seuranta

(N = 167)

Rituksimabi

(N = 167)

Log-rank- testin 

p-arvo

Taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS)

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

Kokonaiseloonjäämisaika (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

Aika ennen uuden

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

lymfoomahoidon aloittamista

       

Taudista vapaa elinaika (DFSa)

16,5

53,7

0,0003

67 %

Alaryhmäanalyysi        

Taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS)

       
CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71 %
R‑CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 %
Täydellinen hoitovaste 14,3 52,8 0,0008 64 %
Osittainen hoitovaste 14,3 37,8 < 0,0001 54 %
Kokonaiseloonjäämisaika (OS)        
CHOP NR NR 0,0348 55 %
R‑CHOP NR NR 0,0482 56 %

NR: ei saavutettu; a: koskee vain täydellisen hoitovasteen saaneita potilaita

Rituksimabi-ylläpitohoidon suotuisa vaikutus varmistui kaikissa analysoiduissa alaryhmissä riippumatta induktiohoidosta (CHOP tai R‑CHOP) tai induktiohoidon hoitovasteen laadusta (täydellinen tai osittainen hoitovaste) (taulukko 7). Rituksimabi-ylläpitohoito pidensi merkitsevästi taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaania potilailla, jotka vastasivat CHOP-induktiohoitoon (mediaani PFS 37,5 kk vs. 11,6 kk, p < 0,0001) sekä potilailla, jotka vastasivat R‑CHOP-induktiohoitoon (mediaani PFS 51,9 kk vs. 22,1 kk, p = 0,0071). Vaikka alaryhmät olivat pieniä, rituksimabi-ylläpitohoito toi merkitsevää hyötyä kokonaiseloonjäämisajassa mitattuna sekä CHOP-hoitoon että R‑CHOP-hoitoon vastaaville potilaille. Tämän havainnon varmistamiseksi tarvitaan pidempi seuranta-aika.

Diffuusi suurisoluinen non-Hodgkin-B‑solulymfooma

Satunnaistetussa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 399:lle aikaisemmin hoitamattomalle, iäkkäälle potilaalle (ikä 60–80 vuotta), joilla oli diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma, annettiin standardi- CHOP-hoitoa (syklofosfamidi 750 mg/m2, doksorubisiini 50 mg/m2, vinkristiini 1,4 mg/m2 aina 2 mg:n annokseen saakka päivänä 1 ja prednisoloni 40 mg/m2/vrk päivinä 1–5) joka kolmas viikko kahdeksan hoitosyklin ajan tai rituksimabia 375 mg/m2 ja CHOP-hoitoa (R‑CHOP). Ritemvia-valmistetta annettiin hoitosyklin ensimmäisenä päivänä.

Tehoa koskevassa loppuanalyysissä olivat mukana kaikki satunnaistetusti eri ryhmiin jaetut potilaat (197 CHOP- ja 202 R‑CHOP-ryhmässä). Seuranta-ajan keston mediaani oli noin 31 kuukautta.

Potilaat oli jaettu eri hoitoa saaviin ryhmiin tasapuolisesti ottaen huomioon lähtötilanteen sairauden ominaisuudet ja aste. Loppuanalyysi vahvisti, että R‑CHOP-hoito pidensi kliinisesti merkittävästi ja tilastollisesti merkitsevästi tapahtumista vapaata aikaa (primaarinen tehoa osoittava parametri; tapahtumia olivat kuolema, taudin uusiutuminen, lymfooman eteneminen tai uuden lymfoomahoidon aloittaminen) (p = 0,0001). Tapahtumista vapaan ajan Kaplan-Meier-estimaatti (mediaani) oli 35 kuukautta R‑CHOP-ryhmässä ja 13 kuukautta CHOP-haarassa vastaten riskin vähenemistä 41 %:lla. Kokonaiseloonjäämisajan 24 kuukauden estimaatti oli 68,2 % R‑CHOP-ryhmässä ja 57,4 % CHOP- haarassa. Kun seuranta-ajan mediaani oli 60 kuukautta, suoritettiin seuraava kokonaiseloonjäämisaikaa koskeva analyysi, joka vahvisti R‑CHOP-hoidon paremmuuden verrattuna CHOP-hoitoon (p = 0,0071): riski väheni 32 %.

Sekundaariset parametrit (hoitovaste, taudin etenemisestä vapaa aika, taudista vapaa aika, hoitovasteen kesto) vahvistivat R‑CHOP-hoidon vaikutuksen verrattuna CHOP-hoitoon. Täydellinen hoitovaste kahdeksan syklin jälkeen oli 76,2 % R‑CHOP-haarassa ja 62,4 % CHOP-haarassa (p = 0,0028).

Taudin etenemisen riski väheni 46 % ja taudin uusiutumisen riski 51 %. Kaikissa potilaiden alaryhmissä (sukupuoli, ikä, iän huomioon ottava IPI eli International NHL Prognostic Index, Ann Arborin luokitus, ECOG, β2-mikroglobuliini, LDH, albumiini, B‑oireet, suuri tautimassa, ekstranodaalinen tauti, luuytimeen levinnyt tauti) tapahtumista vapaan ajan ja kokonaiseloonjäämisajan riskisuhteet (R‑CHOP verrattuna CHOP:iin) olivat vastaavasti alle 0,83 ja 0,95. R‑CHOP-hoito hyödytti sekä korkean että matalan riskin potilaita käytettäessä iän huomioon ottavaa IPI-systeemiä.

Kliiniset laboratoriolöydökset

Humaani anti-hiiri (HAMA) -vastetta ei löytynyt 67 potilaalta, joilta HAMA tutkittiin. Humaani anti- kimeerinen vasta-aine (HACA) -vaste oli positiivinen neljällä potilaalla (1,1 %) 356 tutkitusta.

Kliininen kokemus granulomatoottisen polyangiitin (aiemman Wegenerin taudin) ja mikroskooppisen polyangiitin yhteydessä

Yhteensä 197 vähintään 15-vuotiasta potilasta, jotka sairastivat vaikea-asteista, aktiivista granulomatoottista polyangiittia (75 %) ja mikroskooppista polyangiittia (24 %), otettiin mukaan ja sai hoitoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin vaikuttavaa vertailuainetta ja jossa selvitettiin valmisteen vertailukelpoisuutta (non- inferiority).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko suun kautta päivittäin syklofosfamidia (2 mg/kg/vrk) 3–6 kuukauden ajan tai rituksimabia (375 mg/m2) kerran viikossa 4 viikon ajan. Kaikki syklofosfamidiryhmän potilaat saivat seurannan aikana atsatiopriinia ylläpitohoitona. Kummankin hoitoryhmän potilaat saivat pulssihoitona laskimoon (i.v.) 1000 mg metyyliprednisolonia (tai vastaavan annoksen muuta glukokortikoidia) vuorokaudessa 1–3 päivän ajan, minkä jälkeen he saivat suun kautta prednisonia (1 mg/kg/vrk, enintään 80 mg/vrk). Prednisonihoidon vähitellen toteutettavan lopettamisen tuli päättyä 6. kuukauteen mennessä hoidon aloittamisesta.

Ensisijainen hoitotuloksen mittari oli täydellisen remission saavuttaminen hoitokuukautena 6, mikä määriteltiin sairauden aktiivisuuspisteinä (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, BVAS/WG) 0 ja sillä, ettei potilas käyttänyt glukokortikoidihoitoa. Hoitojen välisen eron ennalta määritelty vertailukelpoisuuden marginaali (non-inferiority margin) oli 20 %.

Tutkimuksessa osoitettiin, että rituksimabi oli täydellisen remission suhteen vertailukelpoinen syklofosfamidin kanssa hoitokuukautena 6 (taulukko 8).

Teho havaittiin sekä äskettäin diagnosoiduilla potilailla että potilailla, joiden tauti oli relapsoitunut (taulukko 9).

Taulukko 8 Täydellisen remission saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus hoitokuukautena 6 (Intent-to-Treat-potilaat*)

 

Rituksimabi

(n = 99)

Syklofosfamidi

(n = 98)

Hoitojen ero (rituksimabisyklofosfamidi)

Prosenttiosuus

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %b CI

(−3,2 %, 24,3 %) a

  • CI = luottamusväli (confidence interval).
  • * Huonoimman tapauksen paikkaus

a Vertailukelpoisuus osoitettiin, koska alempi tulos (−3,2 %) oli suurempi kuin ennalta määritetty vertailukelpoisuuden marginaali (−20 %).

b 95,1 %:n luottamusväli kuvastaa tehon lisätulosta 0,001 alfa, mikä vastaa välianalyysia.

Taulukko 9 Täydellinen remissio hoitokuukautena 6 taudin tilanteen mukaan

 

Rituksimabi

Syklofosfamidi

Ero (CI 95 %)

       

Kaikki potilaat

n = 99

n = 98

 

Äskettäin diagnosoidut

n = 48

n = 48

 

Relapsoituneet

n = 51

n = 50

 

Täydellinen remissio

Kaikki potilaat

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Äskettäin diagnosoidut

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Relapsoituneet

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Huonoimman tapauksen paikkaus koskee potilaita joilta tiedot puuttuvat

Täydellinen remissio hoitokuukausina 12 ja 18

Rituksimabiryhmässä 48 % potilaista oli saavuttanut täydellisen remission hoitokuukautena 12 ja 39 % potilasta oli saavuttanut täydellisen remission hoitokuukautena 18. Syklofosfamidihoitoa (ja tämän jälkeen atsatiopriinia täydellisen remission ylläpitämiseen) saaneista potilaista täydellisen remission oli saavuttanut 39 % potilaista hoitokuukautena 12 ja 33 % potilaista oli saavuttanut täydellisen remission hoitokuukautena 18. Hoitokuukaudesta 12 hoitokuukauteen 18 rituksimabiryhmässä oli havaittu 8 relapsia verrattuna neljään relapsiin syklofosfamidiryhmässä.

Rituksimabi-toistohoito

15 potilasta sai tutkijalääkärin harkinnan perusteella toisen rituksimabi-hoitojakson kuukausien 6–18 välillä ensimmäisen Rituksimabi-hoitojakson jälkeen taudin aktiivisuudessa todetun relapsin hoitoon. Koska tietoja on vähän (vain tästä tutkimuksesta), seuraavien rituksimabi-hoitojaksojen tehosta granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastaville potilaille ei voida tehdä johtopäätöksiä.

Immunosuppressiivinen toistohoito voi olla erityisen tarkoituksenmukaista potilaille, joilla on relapsin riski (aiemmat relapsit ja granulomatoottinen polyangiitti, tai potilaat joilla PR3-ANC-vasta-aineiden lisäksi havaitaan B‑lymfosyyttien uudelleen muodostumista). Kun rituksimabihoidolla on saavutettu remissio, immunosuppressiivista toistohoitoa voidaan harkita relapsin ehkäisemiseksi. Rituksimabin tehoa ja turvallisuutta ylläpitohoidossa ei ole tutkittu.

Laboratoriotutkimukset

Rituksimabihoitoa saaneista potilaista yhteensä 23/99 (23 %) todettiin testissä kimeeriproteiineille (HACA) positiivisiksi hoitokuukauteen 18 mennessä. Yksikään 99:stä rituksimabihoitoa saaneesta potilaasta ei ollut seulonnassa kimeeriproteiineille positiivinen. Kimeeriproteiinien muodostumisen merkitystä rituksimabihoitoa saaville potilaille ei tiedetä.

Farmakokinetiikka

Non-Hodgkin-lymfooma

Populaatiofarmakokineettinen analyysi tehtiin 298:lla non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavalla potilaalla, jotka olivat saaneet rituksimabia kerta- tai toistoinfuusiona joko yksinään tai CHOP-hoitoon yhdistettynä (käytetyt rituksimabiannokset vaihtelivat 100–500 mg/m2 välillä). Analyysin perusteella populaation tyypillinen arvioitu ei-spesifinen puhdistuma (CL1) oli 0,14 l/vuorokausi. Arvioitu spesifinen puhdistuma (CL2), johon B‑solut ja tuumorin koko todennäköisesti vaikuttavat, oli 0,59 l/vuorokausi, kun taas arvioitu sentraalinen jakautumistilavuus (V1) oli 2,7 l. Rituksimabin eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli 22 vuorokautta (arvioitu mediaani), vaihteluväli oli 6,1–52 vuorokautta. CD19-positiivisten solujen määrä lähtötasolla ja mitattavissa olevien tuumorileesioiden koko vaikuttivat osittain rituksimabin CL2-arvon vaihtelevuuteen aineistossa, jossa 161 potilaalle annettiin rituksimabia 375 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan. Potilailla, joilla oli isompi määrä CD19-positiivisia soluja tai leesioita (tuumoreita), oli korkeampi CL2-arvo. Arvon yksilölliset vaihtelut jäivät kuitenkin suuriksi, vaikka huomioitiin CD19- positiivisten solujen määrä ja leesioiden koko. V1-arvo vaihteli ihon pinta-alan ja CHOP-hoidon mukaan. Tämä V1-arvon vaihtelu (27,1 % ja 19,0 %) oli melko pientä, ja siihen vaikuttivat sekä ihon pinta-ala (1,53–2,32 m2) että samanaikainen CHOP-hoito. Ikä, sukupuoli, rotu tai WHO:n suorituskykyluokka eivät vaikuttaneet rituksimabin farmakokinetiikkaan. Tämän analyysin perusteella voidaan olettaa, että rituksimabiannoksen muuttaminen mitattujen kovariaattien mukaan ei vähennä merkitsevästi vaihtelua rituksimabin farmakokineettisissä parametreissa.

Rituksimabia annettiin laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 375 mg/m2 kerran viikossa neljän viikon ajan 203:lle non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavalle potilaalle, jotka eivät aikaisemmin olleet saanet rituksimabihoitoa. Keskimääräinen Cmax neljännen infuusion jälkeen oli 486 µg/ml (vaihteluväli 77,5–996,6 µg/ml). Rituksimabia oli osoitettavissa potilaiden seerumissa noin 3–6 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen.

Rituksimabia annettiin annoksella 375 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa kahdeksan viikon ajan 37:lle non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavalle potilaalle. Keskimääräinen Cmax nousi jokaisen peräkkäisen infuusion jälkeen. Ensimmäisen infuusion jälkeen Cmax-arvo oli keskimäärin 243 µg/ml (vaihteluväli 16–582 µg/ml) ja kahdeksannen infuusion jälkeen 550 µg/ml (vaihteluväli 171–1177 µg/ml).

Rituksimabin farmakokineettinen profiili yhdessä CHOP-solunsalpaajahoidon kanssa käytettynä (kuusi rituksimabi-infuusiota annoksella 375 mg/m2 kuuden CHOP-hoitosyklin ajan) oli samankaltainen kuin pelkällä rituksimabilla havaittu farmakokineettinen profiili.

Krooninen lymfaattinen leukemia

KLL-potilaille annettiin rituksimabia yhdistettynä fludarabiiniin ja syklofosfamidiin laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 375 mg/m2 ensimmäisessä hoitosyklissä ja nostettiin annokseen 500 mg/m2 jokaisessa seuraavassa viidessä hoitosyklissä. Viidennen 500 mg/m2 -annoksen jälkeen keskimääräinen Cmax (n = 15) oli 408 µg/ml (vaihteluväli 97–764 µg/ml) ja keskimääräinen loppuvaiheen puoliintumisaika 32 vuorokautta (vaihteluväli 14–62 vrk).

Nivelreuma

Kun rituksimabia annettiin kahtena 1000 mg:n infuusiona laskimoon kahden viikon välein, terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo oli 20,8 vuorokautta (vaihteluväli 8,58–35,9 vuorokautta), systeemisen puhdistuman keskiarvo oli 0,23 l/vrk (vaihteluväli 0,091–0,67 l/vrk) ja vakaan tilan aikaisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 4,6 l (vaihteluväli 1,7–7,51 l). Samojen tulosten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä saatiin vastaavat keskiarvot systeemiselle puhdistumalle (0,26 l/vrk) ja puoliintumisajalle (20,4 vuorokautta). Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että ihon pinta-ala ja sukupuoli olivat merkittävimmät farmakokineettisten parametrien yksilöllisiä eroja selittävät kovariaatit. Kun tulokset korjattiin ihon pinta-alan suhteen, miespuolisilla tutkimushenkilöillä jakautumistilavuus oli suurempi ja puhdistuma oli nopeampi kuin naispuolisilla tutkimushenkilöillä. Sukupuoleen liittyvien farmakokineettisten erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä, eivätkä ne vaadi annostuksen muuttamista. Farmakokineettisiä tietoja ei ole käytettävissä maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista.

Rituksimabin farmakokinetiikkaa arvioitiin neljässä tutkimuksessa päivinä 1 ja 15 kahden laskimonsisäisesti (i.v.) annetun annoksen jälkeen (2 x 500 mg ja 2 x 1000 mg). Kaikissa näissä tutkimuksissa rituksimabin farmakokinetiikka oli annosriippuvainen tutkitulla rajoitetulla annosalueella. Ensimmäisen 2 x 500 mg:n infuusion jälkeen rituksimabin keskimääräinen Cmax-arvo plasmassa vaihteli arvosta 157 µg/ml arvoon 171 µg/ml. Annoksella 2 x 1000 mg vastaava vaihteluväli oli 298–341 µg/ml. Toisen infuusion jälkeen keskimääräinen Cmax-arvo oli 183–198 µg/ml annoksella 2 x 500 mg ja 355–404 µg/ml annoksella 2 x 1000 mg. Keskimääräinen loppuvaiheen puoliintumisaika annoksella 2 x 500 mg oli 15–16 vuorokautta ja annoksella 2 x 1000 mg 17−21 vuorokautta. Keskimääräinen Cmax-arvo oli molemmilla annoksilla 16–19 % korkeampi toisen infuusion jälkeen verrattuna ensimmäiseen infuusioon.

Rituksimabin farmakokinetiikkaa arvioitiin toistohoidon toisen hoitojakson päätyttyä kahden laskimonsisäisesti annetun annoksen jälkeen (2 x 500 mg ja 2 x 1000 mg). Ensimmäisen 2 x 500 mg:n infuusion jälkeen rituksimabin keskimääräinen Cmax-arvo plasmassa vaihteli arvosta 170 µg/ml arvoon 175 µg/ml. Annoksella 2 x 1000 mg vastaava vaihteluväli oli 317–370 µg/ml. Toisen infuusion jälkeen keskimääräinen Cmax-arvo oli 207 µg/ml annoksella 2 x 500 mg ja vaihteli välillä 377−386 µg/ml annoksella 2 x 1000 mg. Keskimääräinen loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika toisen hoitojakson toisen infuusion jälkeen annoksella 2 x 500 mg oli 19 vuorokautta ja annoksella 2 x 1000 mg 21–22 vuorokautta. Rituksimabin farmakokineettiset parametrit olivat vastaavanlaisia kahden hoitojakson aikana.

Populaatiossa, jossa TNF-estäjät eivät olleet tuoneet riittävää hoitovastetta, farmakokineettiset parametrit olivat saman hoito-ohjelman jälkeen (2 x 1000 mg i.v. 2 viikon välein) samanlaiset, ja maksimipitoisuus seerumissa oli 369 μg/ml ja terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo oli 19,2 vuorokautta.

Granulomatoottinen polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti

Analyysi 97 granulomatoottista polyangiittia ja mikroskooppista polyangiittia sairastavan potilaan populaatiofarmakokineettisistä tiedoista, kun potilaat saivat rituksimabia 375 mg/m2 kerran viikossa neljän viikon ajan, osoitti, että arvioitu terminaalisen eliminaation puoliintumisajan mediaani oli 23 vuorokautta (vaihteluväli 9–49 vuorokautta). Rituksimabin keskimääräinen puhdistuma oli 0,313 l/vrk (vaihteluväli 0,116–0,726 l/vrk) ja jakautumistilavuus oli 4,50 l (vaihteluväli 2,25–7,39 l). Rituksimabin farmakokineettiset parametrit vaikuttavat tässä potilasryhmässä olevan samankaltaiset kuin nivelreumapotilailla on havaittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rituksimabi on osoittautunut erittäin spesifiseksi B‑solujen CD20-antigeeniä kohtaan. Ainoa Cynomolgus-apinoilla suoritetuissa toksisuustutkimuksissa ilmennyt vaikutus oli odotettu farmakologinen vaikutus, joka näkyi perifeerisen veren ja lymfoidisen kudoksen B‑solujen määrän vähenemisenä.

Alkion-/sikiönkehitykseen kohdistuvaa toksisista vaikutusta on tutkittu Cynomolgus-apinoilla, joille annettiin enintään 100 mg/kg (20.–50. tiineyspäivänä). Tutkimuksissa ei havaittu viitteitä rituksimabin sikiötoksisuudesta. Sikiöiden lymfoidisissa elimissä havaittiin kuitenkin annoksesta riippuvaa farmakologista B‑solujen vähenemistä, mikä jatkui vielä syntymän jälkeen, ja siihen liittyi myös vastasyntyneiden eläinten IgG-pitoisuuden pieneneminen. Eläinten B‑soluarvot palautuivat normaalitasolle 6 kuukauden kuluessa syntymän jälkeen, eikä tämä heikentänyt rokotusvastetta.

Mutageenisuuden selvittämiseksi ei ole suoritettu standarditutkimuksia, sillä ne eivät ole tälle molekyylille merkityksellisiä. Rituksimabin karsinogeenisen potentiaalin selvittämiseksi ei ole suoritettu pitkäaikaisia tutkimuksia eläimillä.

Rituksimabin hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten selvittämiseksi ei ole tehty spesifisiä tutkimuksia. Yleistä toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa cynomolgus-apinoilla ei havaittu haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden lisääntymiselimiin.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Natriumkloridi

Trinatriumsitraattidihydraatti

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Rituksimabin ja polyvinyylikloridi- tai polyetyleenimuovipussien tai infuusiovälineiden välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Laimennettu infuusioneste

Laimennettu rituksimabi-infuusioneste on fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiili 24 tuntia +2 °C - 8 °C:ssa ja sen jälkeen 12 tuntia huoneenlämmössä (ei yli 30 °C:ssa).

Mikrobiologiselta kannalta katsottuna laimennettu infuusioneste tulisi käyttää heti. Mikäli infuusionestettä ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä niiden normaalisti tulisi ylittää 24 tuntia +2 °C±8 °C:ssa, ellei laimentamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RITEMVIA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
500 mg 1 kpl (50 ml, 10 mg/ml) (1234,43 €)

PF-selosteen tieto

50 ml:n injektiopullo (kirkasta tyypin I lasia, butyylikumitulppa) sisältää rituksimabia 500 mg. Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ritemvia on pakattu steriileihin infuusiokonsentraattipulloihin, jotka on tarkoitettu kerta-annoskäyttöön. Ritemvia on pyrogeeniton eikä siinä ole säilytysaineita.

Tarvittava Ritemvia-annos vedetään aseptisesti infuusiokonsentraattipullosta ja laimennetaan laskettuun rituksimabikonsentraatioon 1‑4 mg/ml lisäämällä annos infuusiopussiin, jossa on steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista natriumkloridi- tai 5-prosenttista glukoosi-infuusionestettä.

Sekoitetaan varovaisesti kääntämällä pussia ylösalaisin. Näin menetellen vaahtoaminen voidaan välttää. Laimennettujen infuusionesteiden steriiliys on varmistettava. Aseptinen työskentely on välttämätöntä, sillä Ritemvia ei sisällä mitään antimikrobista säilytysainetta eikä bakteriostaattista ainetta. Parenteraalisia lääkevalmisteita on tarkastettava visuaalisesti ennen käyttöönottoa mahdollisten hiukkasten esiintymisen tai liuosten värjääntymisen varalta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

RITEMVIA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
500 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC02

SPC:n muuttamispäivämäärä

13.07.2017