Valmisteyhteenveto

Ae R PERINDOPRIL ORION tabletti 4 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 4 mg perindopriilin tertiääristä butyyliamiinisuolaa, joka vastaa 3,338 mg perindopriilia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 62,78 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Kohonnut verenpaine:

Kohonneen verenpaineen hoito.

Sydämen vajaatoiminta:

Oireisen sydämen vajaatoiminnan hoito.

Stabiili sepelvaltimotauti:

Sydämen toimintahäiriöiden riskin vähentäminen potilailta, joilla on aiemmin esiintynyt sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatiota.

Annostus ja antotapa

Annostus

Annos määritellään jokaiselle potilaalle yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan tilanne (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja verenpainevaste.

Kohonnut verenpaine

Perindopriilia voidaan käyttää joko yksinään tai yhdistettynä johonkin toiseen verenpainetta alentavaan valmisteeseen (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Suositeltu aloitusannos on 4 mg kerran vuorokaudessa aamulla.

Verenpaine voi laskea voimakkaasti ensimmäisen annoksen jälkeen potilailta, joilla reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on erityisen aktiivinen (etenkin kun kyseessä on renovaskulaarinen hypertensio, suola- ja/tai nestevajaus, sydämen vajaatoiminta tai vaikea hypertensio). Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa lääkärin seurannassa, ja suositeltu aloitusannos on 2 mg.

Annos voidaan nostaa kuukauden hoidon jälkeen 8 mg:aan kerran vuorokaudessa.

Oireista hypotensiota voi ilmetä perindopriilihoidon aloituksen jälkeen. Tämä on todennäköisempää potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti diureeteilla. Tällöin on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta, sillä näillä potilailla voi olla neste- ja/tai suolavajaus. Jos mahdollista, diureettihoito on lopetettava 2–3 vuorokautta ennen perindopriilihoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ellei verenpainepotilaan diureettihoitoa voi lopettaa, perindopriilihoito on aloitettava 2 mg:n annoksella. Munuaistoimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava. Myöhempi perindopriiliannos on säädettävä verenpainevasteen mukaan. Diureettihoitoa voidaan jatkaa tarvittaessa.

Iäkkäille potilaille aloitusannos on 2 mg. Annosta voidaan nostaa asteittain 4 mg:aan kuukauden kuluttua ja tarvittaessa 8 mg:aan munuaistoiminnasta riippuen (ks. alla oleva taulukko).

Oireinen sydämen vajaatoiminta

On suositeltavaa, että perindopriilihoito aloitetaan lääkärin seurannassa, yleensä yhdistelmähoitona kaliumia säästämättömän diureetin ja/tai digoksiinin ja/tai beetasalpaajan kanssa. Suositeltu aloitusannos on 2 mg aamulla otettuna. Annos voidaan nostaa kahden viikon kuluttua 4 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos potilas sietää annoksen nostamisen. Annoksen säätämisen on perustuttava yksittäisen potilaan kliiniseen vasteeseen.

Hoito tulee aloittaa huolellisessa seurannassa potilailla, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta tai jotka kuuluvat riskiryhmään (potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja taipumus elektrolyyttitasapainon häiriöihin, tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti diureettilääkitystä ja/tai verisuonia laajentavaa lääkitystä) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Oireisen hypotension riskipotilaiden kuten suolavajauksesta (johon liittyy tai ei liity hyponatremiaa) kärsivien potilaiden, hypovolemiapotilaiden tai vahvaa diureettihoitoa saavien potilaiden kohdalla tulee nämä tilat korjata mahdollisuuksien mukaan ennen perindopriilihoidon aloittamista. Verenpainetta, munuaistoimintaa ja seerumin kaliumia tulee seurata tiiviisti sekä ennen perindopriilihoitoa että sen aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Stabiili sepelvaltimotauti

Perindopriili tulisi aloittaa annoksella 4 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan. Tämän jälkeen annosta voidaan suurentaa 8 mg:aan kerran vuorokaudessa riippuen munuaisten toiminnasta ja edellyttäen, että 4 mg:n annos on hyvin siedetty.

Iäkkäille potilaille hoito tulisi aloittaa annoksella 2 mg kerran vuorokaudessa viikon ajan, jonka jälkeen 4 mg kerran vuorokaudessa seuraavan viikon ajan, ennen kuin annos suurennetaan 8 mg:aan kerran vuorokaudessa riippuen munuaisten toiminnasta (ks. taulukko 1: Annoksen säätäminen munuaisten vajaatoiminnassa). Annosta tulisi suurentaa vain, jos aiempi pienempi annos on hyvin siedetty.

Erityisryhmät:

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat:

Munuaistautipotilaiden annoksen on perustuttava kreatiniinipuhdistumaan alla olevan taulukon 1 ohjeen mukaan:

Taulukko 1: Annoksen säätäminen munuaisten vajaatoiminnassa

Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)

suositeltu annos

ClCR ≥ 60

4 mg/vrk

30 < ClCR < 60

2 mg/vrk

15 < ClCR < 30

2 mg joka toinen vrk

Hemodialyysipotilaat*

 

ClCR < 15

2 mg dialyysipäivänä

* Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min. Hemodialyysipotilaiden tulee ottaa lääkeannos dialyysin jälkeen.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat:

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat:

Perindopriilin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Tämän vuoksi käyttöä lapsille ja nuorille ei suositella.

Antotapa

Suun kautta.

Perindopril Orion ‑tabletti suositellaan otettavaksi kerran päivässä aamuisin ennen aamupalaa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys perindopriilille, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai muille ACE:n estäjille (angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjille).
  • Aiempaan ACE:n estäjähoitoon liittynyt angioedeema.
  • Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema.
  • Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
  • Perindopril Orion ‑valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA‑järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA‑järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Aliskireenin samanaikainen käyttö angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) tai ACE:n estäjien kanssa on kontraindikoitu potilailla, joilla on diabetes mellitus tai joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (katso kohta Vasta-aiheet).

DPP‑IV:ää estävät lääkeaineet

Potilailla, jotka käyttävät hoidon aikana samanaikaisesti DPP‑IV:n estäjää (esim. vildagliptiiniä) saattaa olla suurentunut angioedeemariski. On noudatettava varovaisuutta aloitettaessa DPP‑IV:n estäjän käyttö ACE:n estäjähoitoa saavalle potilaalle.

Stabiili sepelvaltimotauti

Jos ensimmäisen kuukauden aikana perindopriililääkityksen aloittamisesta ilmenee epästabiili angina pectoris -kohtaus (vakava tai lievä), hoidon hyödyistä/riskeistä tulisi tehdä huolellinen arvio ennen lääkityksen jatkamista.

Hypotensio

ACE:n estäjät voivat aiheuttaa verenpaineen laskua. Potilailla, joilla on komplisoitumaton hypertensio, havaitaan oireista verenpaineen laskua harvoin. Tämä on todennäköisempää potilailla, joilla on diureettilääkityksestä, suolarajoituksesta, dialyysistä, ripulista tai oksentelusta johtuva nestevajaus, tai joilla on vakava reniiniriippuvainen hypertensio (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja kohta Haittavaikutukset). Oireista hypotensiota on todettu potilailla, jotka sairastavat sydämen vajaatoimintaa ilman munuaisten vajaatoimintaa tai yhdessä sen kanssa. Sitä esiintyy todennäköisemmin vaikea-asteista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eli potilailla, jotka käyttävät suuria annoksia loop-diureetteja, tai joilla on hyponatremia tai munuaisten toiminnanvajaus. Hoidon aloittamista ja annoksen muuttamista tulee seurata tarkoin, jos potilaalla on alttius oireiseen alhaiseen verenpaineeseen (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kohta Haittavaikutukset). Samankaltainen menettely saattaa olla tarpeen myös, jos potilaalla on iskeeminen sydän‑ tai aivoverisuonisairaus. Näillä potilailla voimakas verenpaineen lasku voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivohalvauksen.

Jos potilaalle kehittyy hypotensio, hänet pitää asettaa selälleen makaamaan. Tarvittaessa tulee antaa natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) laskimoon. Ohimenevä hypotensiivinen reaktio ei ole lääkityksen jatkamisen kontraindikaatio, ja lääkkeen antoa voidaan yleensä jatkaa vaikeuksitta verenpaineen kohottua volyymin lisääntymisen jälkeen.

Joillakin potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja normaali tai alhainen verenpaine, perindopriili voi laskea systeemistä verenpainetta entisestään. Tämä on odotettu vaikutus, eikä hoidon keskeyttämiseen ole yleensä aihetta. Jos hypotensio muuttuu oireiseksi, perindopriiliannoksen alentaminen tai hoidon keskeyttäminen saattaa olla tarpeen.

Aortta‑ ja mitraaliläpän ahtauma / hypertrofinen kardiomyopatia

Perindopriilia, kuten muitakin ACE:n estäjiä, tulee antaa varoen potilaille, joilla on mitraaliläpän ahtauma ja heikentynyt vasemman kammion ulosvirtaus, esimerkiksi aortan ahtauma tai hypertrofinen kardiomyopatia.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min) perindopriilin aloitusannos tulee säätää potilaan kreatiniinipuhdistuman (ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus ja antotapa) ja sitten saavutetun hoitovasteen mukaan. Kalium‑ ja kreatiniinitasojen seuraaminen ovat osa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden normaalia hoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta, ACE:n estäjähoidon aloittamisesta johtuva matala verenpaine saattaa vielä edelleen huonontaa munuaisten toimintaa. Tällaisissa tapauksissa on raportoitu akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka on yleensä ollut palautuvaa.

Joillakin ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla, joilla on ahtauma molemmissa munuaisvaltimoissa tai joilla on vain toinen munuainen jäljellä ja ahtauma sen munuaisvaltimossa, on tavattu veren ureapitoisuuden ja seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua. Tilanne palautuu yleensä normaaliksi hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä on erittäin todennäköistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on lisäksi renovaskulaarinen hypertensio, on olemassa kohonnut riski vakavaan hypotensioon ja munuaisten vajaatoimintaan. Näissä potilaiden kohdalla hoito tulee aloittaa tiukassa seurannassa, pienillä annoksilla ja annoksen huolellisella titrauksella. Koska diureettilääkitys voi näissä tapauksissa pahentaa tilannetta, se tulee keskeyttää ja munuaisten toimintaa seurata ensimmäisten viikkojen ajan perindopriilihoidon aloittamisen jälkeen.

Joillain korkeasta verenpaineesta kärsivillä potilailla, joilla ei ole aiempaa munuaisvaltimotautia, voi perindopriilihoidon vaikutuksesta veren ureapitoisuus ja seerumin kreatiniinipitoisuus nousta palautuvasti hieman, varsinkin jos potilaalla on lisäksi diureettilääkitys. Tämä on kuitenkin todennäköisempää, jos potilaalla on ennestään munuaisen vajaatoimintaa. Näissä tilanteissa perindopriiliannosta ja/tai diureettilääkeannosta tulee alentaa tai hoito keskeyttää.

Hemodialyysipotilaat

Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu ACE:n estäjähoitoa samanaikaisesti saaneilla potilailla, joita on dialysoitu korkeavirtauskalvoilla. Näissä tapauksissa on suositeltavaa käyttää toisenlaista dialyysikalvoa tai toisentyyppistä verenpainelääkettä.

Munuaisensiirto

Perindopriilivalmisteen käytöstä potilaille, joille on lähiaikoina tehty munuaisensiirto, ei ole kokemusta.

Yliherkkyys/angioedeema

ACE:n estäjähoitoa (mukaan lukien perindopriili) saaneilla potilailla on raportoitu harvoin kasvojen, raajojen, huulien, limakalvojen, kielen, äänihuulten ja/tai kurkunpään angioedeemaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä voi ilmetä missä vaiheessa hoitoa tahansa. Näissä tapauksissa perindopriilihoito pitää keskeyttää heti ja potilasta tulee seurata, kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Niissä tapauksissa, joissa turvotusta on esiintynyt ainoastaan kasvoissa ja huulissa, tilanne on yleensä palautunut normaaliksi ilman hoitoa. Näissäkin tapauksissa antihistamiini kuitenkin helpottaa oireita.

Angioedeema, johon liittyy kurkunpään turpoaminen, voi johtaa kuolemaan. Mikäli kieli, äänihuulet tai kurkunpää turpoavat, ensiaputoimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi, sillä hengitystiet voivat tukkeutua. Ensiaputoimenpiteisiin voi kuulua adrenaliinin anto ja/tai hengitysteiden avoinna pito. Potilaan tulee olla tarkassa lääketieteellisessä seurannassa, kunnes oireet ovat täydellisesti ja pysyvästi hävinneet.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet angioedeemaa jostakin muusta syystä kuin ACE:n estäjähoidosta, on suurentunut riski saada angioedeema ACE:n estohoidon yhteydessä (katso kohta Vasta-aiheet).

Intestinaalisen angioedeeman on kerrottu ilmenevän harvoin potilailla, joita on hoidettu ACE:n estäjillä. Näillä potilailla ilmeni vatsakipua (pahoinvoinnin ja oksennuksen kanssa tai ilman); joissakin tapauksissa ei ollut aiempaa kasvoissa ilmenevää angioedeemaa, ja C‑1 ‑esteraasitasot olivat normaaleja. Angioedeema diagnosoitiin toimenpiteellä, johon sisältyi vatsan CT‑kuvaus, tai ultraäänellä tai leikkauksessa, ja oireet päättyivät ACE:n estäjän lopettamisen jälkeen.

Intestinaalinen angioedeema tulee sisällyttää niiden ACE:n estäjiä käyttävien potilaiden differentiaalidiagnoosiin, joilla ilmenee vatsakipua.

mTOR:in estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) samanaikainen käyttö

mTOR:in estäjiä (esim. sirolimuusia, everolimuusia, temsirolimuusia) samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman riski (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, mihin saattaa liittyä hengityksen vajaatoimintaa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anafylaktoidiset reaktiot LDL‑afereesin yhteydessä

Dekstraanisulfaatin kanssa tehdyn LDL‑afereesin aikana on harvoin raportoitu henkeä uhkaavista anafylaktoidisista reaktioista ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla. Nämä reaktiot on voitu välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito tilapäisesti ennen jokaista afereesia.

Anafylaktoidiset reaktiot siedätyshoidon aikana

ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu anafylaktoidisia reaktioita siedätyshoidon aikana (esim. pistiäisen myrkky). Näillä potilailla reaktioilta vältyttiin, kun ACE:n estäjähoito keskeytettiin väliaikaisesti. Reaktiot ilmenivät uudelleen tapauksissa, joissa ACE:n estäjähoito aloitettiin vahingossa uudelleen.

Maksan vajaatoiminta

ACE:n estäjät on liitetty harvoin oireyhtymään, joka alkaa kolestaattisella keltaisuudella ja etenee äkilliseen, jopa (joskus) kuolemaan johtavaan maksanekroosiin. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjähoidossa olevalla potilaalla ilmenee keltaisuutta tai maksaentsyymien merkittävää nousua, pitää ACE:n estäjähoito lopettaa ja potilaan tilaa seurata (ks. kohta Haittavaikutukset).

Neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, anemia

ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu neutropeniaa, agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa esiintyy kuitenkin harvoin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta eikä muita riskitekijöitä ole. Perindopriilia tulee käyttää varoen potilaille, joilla on yksi tai useampi seuraavista riskitekijöistä, varsinkin jos potilaalla on ollut aiemmin munuaisen vajaatoimintaa: kollageeninen verisuonisairaus, immuunivastetta heikentävä hoito tai allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito. Joillekin näistä potilaista kehittyi vakava infektio, johon eräissä tapauksissa voimakaskaan antibioottihoito ei tehonnut. Jos perindopriilia käytetään näille potilaille, tulee veren valkosolujen määrää seurata säännöllisesti ja potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos merkkejä tulehduksesta ilmenee.

Rotu

ACE:n estäjät aiheuttavat angioedeemaa muita useammin mustaihoisille potilaille. Kuten muidenkin ACE:n estäjien, perindopriilin verenpainetta alentava vaikutus voi olla heikompi mustaihoisilla potilailla kuin ei-mustaihoisilla. Tämä saattaa johtua matalan reniinipitoisuuden yleisyydestä mustaihoisilla hypertensiopotilailla.

Yskä

ACE:n estäjien käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen yskää. Yskä on tyypillisesti kuivaa, jatkuvaa ja häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjien aiheuttaman yskän mahdollisuus on syytä huomioida yskän erotusdiagnostiikassa.

Leikkaus/anestesia

Suurten leikkausten yhteydessä tai verenpainetta alentavan nukutusaineen annon jälkeen perindopriili voi estää kompensoivan reniinin vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Hoito tulee keskeyttää vuorokautta ennen leikkausta. Jos matalaa verenpainetta ilmenee ja sen epäillään johtuvan tästä mekanismista, voidaan tila korjata volyymilisäyksellä.

Hyperkalemia

ACE:n estäjähoidon aikana (mukaan lukien perindopriili) on joillakin potilailla raportoitu seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista. Hyperkalemia voi kehittyä erityisesti potilaille joita koskee jokin seuraavista: munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikkeneminen, ikä yli 70 vuotta, diabetes, samanaikaiset haittatapahtumat, erityisesti elimistön kuivuminen, akuutti sydämen vajaatoiminta, metabolinen asidoosi, samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö tai muiden seerumin kaliumpitoisuutta suurentavien lääkkeiden (esim. hepariini, ko-trimoksasoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksasoli) käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolankorvikkeiden käyttö voi johtaa merkittävään seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen erityisesti niillä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Mikäli edellä mainittujen valmisteiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, tulee seerumin kaliumpitoisuutta seurata säännöllisesti (ks.kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetespotilaat

Oraalisia diabeteslääkkeitä tai insuliinia saavien potilaiden verensokeripitoisuutta tulee seurata tarkoin kuukauden ajan ACE:n estäjähoidon aloittamisen jälkeen. (Ks. kohta Yhteisvaikutukset, Diabeteslääkkeet).

Litium

Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisät, kaliumia sisältävät suolan korvikkeet

Perindopriilin ja kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Laktoosi

Tämä tuote sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinaisia perinnöllisiä ongelmia kuten galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Reniini‑angiotensiini‑aldosteronijärjestelmän (RAA‑järjestelmä) kaksoissalpaus

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA‑järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA‑järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkeaineet

Jotkin lääkeaineet tai terapeuttiset luokat voivat lisätä hyperkalemiaa: aliskireeni, kaliumsuolat, kaliumia säästävät diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajat, tulehduskipulääkkeet, hepariinit, immuunivastetta heikentävät lääkeaineet, kuten siklosporiini tai takrolimuusi, trimetopriimi. Näiden lääkeaineiden yhdistelmä lisää hyperkalemian riskiä.

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

Aliskireeni:

Hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen ja sydän-verisuonisairauksien sekä kuoleman riski suurenee diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Aliskireeni:

Hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen ja sydän-verisuonisairauksien sekä kuoleman riski suurenee muilla kuin diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Samanaikainen ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö

Kirjallisuudessa on raportoitu, että ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan samanaikaiseen hoitoon liittyy suurempi hypotension, pyörtymisen, hyperkalemian ja munuaistoiminnan heikkenemisen (akuutti munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien) esiintyvyys verrattuna yhden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön hoidettaessa potilaita, joilla on todettu ateroskleroottinen sairaus tai sydämen vajaatoiminta, tai diabetespotilaita, joilla on pääte-elimen vaurio. Kaksoisestoa (esim. ACE:n estäjän ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajan yhdistelmä) saa käyttää vain yksilöllisesti määritellyissä tapauksissa, kun munuaistoimintaa, kaliumpitoisuuksia ja verenpainetta seurataan tarkkaan.

mTOR-estäjät (esim. sirolimuusi, everolimuusi tai temsirolimuusi)

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti mTOR-estäjähoitoa, voi olla kasvanut angioedeeman riski (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ko-trimoksasoli (trimetopriimi/sulfametoksasoli)

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti ko-trimoksasolia (trimetopriimiä/sulfametoksasolia), voi olla kasvanut hyperkalemian riski (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rasekadotriili

ACE:n estäjien (esim. perindopriilin) tiedetään aiheuttavan angioedeemaa. Tämä riski saattaa olla suurempi, jos samanaikaisesti käytetään rasekadotriilia (akuutin ripulin hoitoon käytettävää lääkettä).

Estramustiini:

Lisääntynyt haittavaikutusten, kuten angioneuroottisen edeeman (angioedeema), riski.

Kaliumia säästävät diureetit (esim. triamtereeni, amiloridi), kalium (suolat):

Hyperkalemia (mahdollisesti kuolemaan johtava), erityisesti munuaisten vajaatoiminnan kanssa (hyperkalemiavaikutuksia lisäävä).

Perindopriilin käyttöä yhdessä edellä mainittujen lääkeaineiden kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos niitä kuitenkin määrätään samanaikaisesti, niitä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava tiheään. Spironolaktonin käyttö sydämen vajaatoiminnassa, ks. alla.

Litium

ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaisen käytön seurauksena on raportoitu palautuvaa seerumin litiumpitoisuuden nousua ja litiumtoksisuutta. Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos lääkeyhdistelmää pidetään välttämättömänä, tulee seerumin litiumpitoisuutta seurata huolella (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Diabeteslääkkeet (insuliinit, oraaliset diabeteslääkkeet):

Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ACE:n estäjien ja diabeteslääkkeiden (insuliini, oraaliset diabeteslääkkeet) samanaikainen käyttö voi voimistaa verensokeritasoa laskevaa vaikutusta ja lisätä siten hypoglykemian vaaraa. Tätä ilmiötä on havaittu etenkin tämän yhdistelmän ensimmäisten käyttöviikkojen aikana ja potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Baklofeeni:

Verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistuminen. Verenpainetta on seurattava ja verenpainelääkkeen annostusta muutettava tarvittaessa.

Kaliumia säästämättömät diureetit:

Diureettilääkitystä saavien potilaiden verenpaine voi laskea liikaa ACE:n estäjähoidon aloittamisen jälkeen, erityisesti jos potilaalla on neste‑ ja/tai suolavajaus. Liiallisen verenpaineen laskun todennäköisyyttä voidaan vähentää keskeyttämällä diureettilääkitys ja lisäämällä nesteen tai suolan saantia, ennen kuin perindopriilihoito aloitetaan pienellä ja asteittain suurennettavalla annoksella.

Kohonneessa valtimoverenpaineessa diureettihoito voidaan lopettaa joko ennen ACE:n estäjän aloittamista, jos aiempi diureettihoito on aiheuttanut suola-/nestevajausta, tai ACE:n estäjä on aloitettava hyvin pienellä annoksella. Jos diureettihoito on lopetettu, kaliumia säästämätön diureettihoito voidaan aloittaa myöhemmin uudelleen.

Diureetilla hoidetussa sydämen vajaatoiminnassa ACE:n estäjä on aloitettava hyvin pienellä annoksella, mahdollisesti sen jälkeen kun kaliumia säästämättömän diureetin annosta on pienennetty.

Munuaistoimintaa (kreatiniinipitoisuuksia) on aina seurattava ACE:n estäjähoidon ensimmäisten viikkojen ajan.

Kaliumia säästävät diureetit (eplerenoni, spironolaktoni):

Kun eplerenoni- tai spironolaktoniannos on 12,5–50 mg/vrk ja samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ACE:n estäjää:

NYHA II–IV ‑luokan sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden ejektiofraktio on < 40 % ja jotka ovat aiemmin saaneet ACE:n estäjiä ja loop-diureetteja, on mahdollisesti kuolemaan johtavan hyperkalemian riski lisääntynyt, erityisesti poikettaessa näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä koskevista suosituksista.

Ennen yhdistelmäkäytön aloittamista on varmistettava, ettei potilaalla ole hyperkalemiaa eikä munuaisten vajaatoimintaa.

Veren kalium- ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava tarkkaan hoidon alkuvaiheessa. Hoidon ensimmäisen kuukauden aikana suositellaan seurantaa viikoittain ja sen jälkeen kuukausittain.

Tulehduskipulääkkeet (NSAIDit), mukaan lukien aspiriini (asetyylisalisyylihappo) annoksella ≥ 3 g/vrk:

ACE:n estäjien antaminen samanaikaisesti tulehduskipulääkkeiden (asetyylisalisyylihappo tulehdusta hillitsevinä annoksina, COX‑2:n estäjät ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet) kanssa voi heikentää verenpainetta alentavaa vaikutusta. ACE:n estäjien ja tulehduslääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä munuaistoiminnan heikkenemisen riskin suurenemista, mahdollinen akuutti munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien, ja suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta, erityisesti sellaisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tällaista hoitoyhdistelmää on käytettävä varoen, erityisesti iäkkäillä. Potilaiden riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava. Munuaistoiminnan seurantaa on harkittava samanaikaisen hoidon alussa ja säännöllisin väliajoin sen jälkeen.

Varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Verenpainetta laskevat ja verisuonia laajentavat lääkkeet:

Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa voimistaa perindopriilin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen nitroglyseriinin ja muiden nitraattien tai vasodilaattorien käyttö saattaa alentaa verenpainetta edelleen.

Gliptiinit (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini):

Samanaikaista ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla on suurentunut angioedeeman riski, koska gliptiini vähentää dipeptidyylipeptidaasi IV:n (DPP‑IV) aktiivisuutta.

Trisykliset masennuslääkkeet / psykoosilääkkeet / anesteetit

Samanaikainen ACE:n estäjien ja tiettyjen anesteettien, trisyklisten masennuslääkkeiden tai psykoosilääkkeiden käyttö saattaa voimistaa verenpaineen laskua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sympatomimeetit

Sympatomimeetit saattavat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Kulta:

Nitritoidisia reaktioita (oireita ovat kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja matala verenpaine) on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, jotka saavat hoitoa kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa, mukaan lukien perindopriilia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois.

Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä.

Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Koska ei ole olemassa tietoa Perindopril Orion -valmisteen käytöstä imetyksen aikana, Perindopril Orion -valmisteen käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Hedelmällisyys

Vaikutusta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen ei ollut.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Perindopril Orion -valmisteella ei ole suoraa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, mutta joillakin potilailla voi ilmetä yksilöllisiä matalaan verenpaineeseen liittyviä reaktioita, erityisesti hoidon alussa tai jonkin toisen antihypertensiivisen lääkkeen yhdistelmän kanssa. Tämän seurauksena ajokyky tai kyky käyttää koneita voi olla heikentynyt.

Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Perindopriilin turvallisuusprofiili on yhdenmukainen ACE:n estäjien turvallisuusprofiilin kanssa:

Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa raportoidut ja perindopriilin käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset ovat heitehuimaus, päänsärky, tuntoharha, kiertohuimaus, näköhäiriöt, korvien soiminen, liian matala verenpaine, yskä, hengenahdistus, vatsakipu, ummetus, ripuli, makuhäiriö, ruuansulatushäiriö, pahoinvointi, oksentelu, kutina, ihottuma, lihaskouristukset ja voimattomuus.

b. Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Seuraavanlaisia haittavaikutuksia on havaittu perindopriililla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja/tai markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaisesti seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10) melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinluokka

Haittavaikutus

Yleisyys

Veri ja imukudos

Eosinofilia

Melko harvinainen*

Agranulosytoosi tai pansytopenia

Hyvin harvinainen

Hemoglobiinipitoisuuden ja hematokriitin pieneneminen

Hyvin harvinainen

Leukopenia/neutropenia

Hyvin harvinainen

Hemolyyttinen anemia potilailla, joilla on synnynnäinen G‑6PDH‑puutos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin harvinainen

Trombosytopenia

Hyvin harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hypoglykemia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Melko harvinainen*

Hyperkalemia, joka korjaantuu, kun lääke lopetetaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen*

Hyponatremia

Melko harvinainen*

Psyykkiset häiriöt

Mielialahäiriöt

Melko harvinainen

Unihäiriöt

Melko harvinainen

Hermosto

Heitehuimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Tuntoharha

Yleinen

Kiertohuimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Melko harvinainen*

Pyörtyminen

Melko harvinainen*

Sekavuus

Hyvin harvinainen

Silmät

Näköhäiriö

Yleinen

Kuulo ja tasapainoelin

Korvien soiminen (Tinnitus)

Yleinen

Sydän

Sydämentykytys

Melko harvinainen*

Takykardia

Melko harvinainen*

Angina pectoris (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriö

Hyvin harvinainen

Sydäninfarkti riskiryhmään kuuluvilla potilailla, mahdollisesti erittäin matalan verenpaineen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin harvinainen

Verisuonisto

Liian matala verenpaine (ja siihen liittyvät

vaikutukset)

Yleinen

Vaskuliitti

Melko harvinainen*

Aivohalvaus riskiryhmään kuuluvilla potilailla

mahdollisesti erittäin matalan verenpaineen vuoksi

(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Yleinen

Hengenahdistus

Yleinen

Bronkospasmi

Melko harvinainen

Eosinofiilinen keuhkokuume

Hyvin harvinainen

Nuha

Hyvin harvinainen

Ruuansulatuselimistö

Vatsakipu

Yleinen

Ummetus

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Makuhäiriö

Yleinen

Ruuansulatushäiriö

Yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Oksentelu

Yleinen

Suun kuivuminen

Melko harvinainen

Haimatulehdus

Hyvin harvinainen

Maksa ja sappi

Sytolyyttinen tai kolestaattinen maksatulehdus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Yleinen

Ihottuma

Yleinen

Nokkosihottuma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen

Kasvojen, raajojen, huulien, limakalvojen, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään turpoaminen (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen

Valoyliherkkyysreaktiot

Melko harvinainen*

Pemfigoidi

Melko harvinainen*

Liikahikoilu

Melko harvinainen

Psoriaasin paheneminen

Harvinainen

Erythema multiforme

Hyvin harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihaskouristukset

Yleinen

Nivelkipu

Melko harvinainen*

Lihaskipu

Melko harvinainen*

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoiminta

Melko harvinainen

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

Hyvin harvinainen

Sukupuolielimet ja rinnat

Erektiohäiriö

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Voimattomuus

Yleinen

Rintakipu

Melko harvinainen*

Huonovointisuus

Melko harvinainen*

Perifeerinen turvotus

Melko harvinainen*

Kuume

Melko harvinainen*

Tutkimukset

Veren ureapitoisuuden nousu

Melko harvinainen*

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu

Melko harvinainen*

Veren bilirubiinitpitoisuuden nousu

Harvinainen

Maksaentsyymipitoisuuksien nousu

Harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Kaatuminen

Melko harvinainen*

* Yleisyys on laskettu kliinisissä tutkimuksissa havaittujen spontaanisti raportoitujen haittavaikutusten perusteella

Kliiniset tutkimukset

EUROPA-tutkimuksen satunnaistetun jakson aikana kerättiin tiedot vain vakavista haittavaikutuksista. Vakavia haittavaikutuksia ilmeni potilailla harvoin: 16 (0,3 %) potilaalla 6122 perindopriilihoitoa saaneesta potilaasta ja 12 (0,2 %) potilaalla 6107 lumelääkettä saaneesta potilaasta. Perindopriililla hoidetuista potilaista kuudella havaittiin alhaista verenpainetta, kolmella angioedeemaa ja yhdellä äkillinen sydämenpysähdys. Tutkimuksen keskeytti yskän, alhaisen verenpaineen tai muun perindopriiliyliherkkyyden takia suurempi osa perindopriilihoitoon satunnaistetuista potilaista (6,0 %, n = 366) verrattuna lumehoitoon satunnaistettuihin potilaisiin (2,1 %, n = 129).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta ‑tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea.

Yliannostus

Yliannostuksen vaikutuksista ihmisiin on vain vähän tietoja. ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä oireita voivat olla matala verenpaine, verenkiertosokki, elektrolyyttitasapainon häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, sydämen tiheälyöntisyys, sydämentykytys, sydämen harvalyöntisyys, heitehuimaus, levottomuus ja yskä.

Yliannostuksen hoidoksi suositellaan natriumkloridiliuoksen 9 mg/ml (0,9 %) antoa laskimoon. Jos hypotensiota ilmenee, potilas tulee asettaa sokkiasentoon. Angiotensiini II ‑infuusiosta ja/tai laskimoon annetusta katekoliamiineista voi olla hyötyä, jos sellaisia on saatavilla. Perindopriili voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysin avulla. (Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Hemodialyysipotilaat). Sydämentahdistusta voidaan käyttää hoitoon reagoimattoman sydämen harvalyöntisyyden hoitoon. Tärkeitä elintoimintoja sekä seerumin elektrolyytti‑ ja kreatiniinipitoisuuksia tulee seurata jatkuvasti.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: perindopriili ja diureetit. ATC-koodi: C09A A04

Vaikutusmekanismi

Perindopriili estää angiotensiinikonvertaasientsyymiä (ACE), jonka vaikutuksesta angiotensiini I:stä muodostuu angiotensiini II:a. Konvertaasientsyymi tai kinaasi on eksopeptidaasi, joka mahdollistaa angiotensiini I:n muuntumisen verisuonia supistavaksi angiotensiini II:ksi sekä verisuonia laajentavan bradykiniinin hajoamisen inaktiiviseksi heptapeptidiksi.

ACE:n eston vaikutuksesta plasman angiotensiini II -pitoisuus laskee, mistä seuraa plasman lisääntynyt reniiniaktiivisuus (negatiivinen vaikutus reniinin vapautumiseen estyy) ja aldosteronin erityksen väheneminen. Koska ACE inaktivoi bradykiniiniä, ACE:n esto johtaa myös verenkierrossa olevan ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuuden lisääntymiseen (ja siten myös prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumiseen). On mahdollista, että ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus perustuu osaksi tähän mekanismiin ja siitä johtuu myös osittain ACE:n estäjien tietyt haittavaikutukset (esim. yskä).

Perindopriilin vaikutukset perustuvat sen aktiiviseen metaboliittiin, perindoprilaattiin. Muilla metaboliiteilla ei ole ACE:n estovaikutusta in vitro.

Kliininen tutkimustieto reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän (RAA‑järjestelmän) kaksoisestosta

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia. Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) ‑tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kohonnut verenpaine

Perindopriili on tehokas lievän, kohtalaisen ja vaikean hypertension hoidossa. Sekä systolinen että diastolinen verenpaine alenee sekä makuuasennossa että seisoma-asennossa.

Perindopriili alentaa ääreisverenkierron vastusta ja alentaa näin verenpainetta. Siksi perifeerinen veren virtaus lisääntyy vaikuttamatta sydämen syketaajuuteen.

Munuaisten verenkierto lisääntyy ja glomerulusfiltraatio (GFR) pysyy yleensä muuttumattomana. Verenpainetta alentava vaikutus on voimakkaimmillaan 4–6 tuntia yksittäisen annoksen jälkeen ja kestää vähintään 24 tuntia. Jäännösvaikutukset ovat noin 87–100 % enimmäisvaikutuksesta. Verenpaine laskee nopeasti. Hoitoon reagoivilla potilailla normaali verenpaine saavutetaan kuukauden hoidon jälkeen, eikä lääkkeen teho heikkene jatkuvan käytön seurauksena.

Lääkehoidon keskeyttäminen ei johda ns. rebound-ilmiöön.

Perindopriili vähentää sydämen vasemman kammion liikakasvua.

Perindopriililla on todettu verisuonia laajentava vaikutusta ihmisessä. Se lisää isojen valtimoiden elastisuutta ja alentaa media/lumen -suhdetta pienissä valtimoissa.

Tiatsididiureetin liittämisellä ACE:n estäjähoitoon on synergistinen vaikutus. Tämä yhdistelmä vähentää myös diureettilääkityksen aiheuttamaa hypokalemian riskiä.

Sydämen vajaatoiminta

Perindopriili vähentää sydämen työmäärää pienentämällä esi- ja jälkikuormitusta. Tutkimukset sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat osoittaneet, että

  • vasemman ja oikean kammion täyttöpaine pienenee
  • ääreisverenkierron vastus alenee
  • sydämen minuuttitilavuus ja sydänindeksi kasvavat.

Vertailevissa tutkimuksissa on havaittu, että ensimmäinen 2 mg:n perindopriiliannos ei alentanut verenpainetta sen enempää kuin lumelääke, kun potilaalla oli lievä tai kohtalainen verenpaine.

Stabiilia sepelvaltimotautia sairastavat potilaat

EUROPA-tutkimus oli neljän vuoden mittainen, kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumelääkekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus. Tutkimuksessa satunnaistettiin 12 218 iältään yli 18‑vuotiasta potilasta siten, että he saivat joko 8 mg perindopriilia (n = 6 110) tai lumelääkettä (n = 6 108). Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli näyttöä sepelvaltimotaudista, mutta ei kuitenkaan näyttöä sydämen vajaatoiminnan kliinisistä merkeistä. Potilaista kaikkiaan 90 %:lla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai esiintynyt aiemmin sepelvaltimon revaskularisaatiota. Suurin osa potilaista sai tutkimuslääkkeen lisäksi tavanomaista hoitoa, kuten trombosyyttejä estävää lääkitystä, lipidejä alentavia lääkeaineita ja beetasalpaajia. Tehoa osoittava pääkriteeri oli seuraavien tekijöiden yhteenlaskettu esiintyvyys: kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin, ei-fataali sydäninfarkti ja/tai sydämenpysähdys, jonka jälkeen potilas pystyttiin elvyttämään. Hoito annoksella 8 mg perindopriilia kerran vuorokaudessa sai aikaan merkitsevän primaarivasteen absoluuttisen pienenemisen 1,9 %:lla, vastaten suhteellisen riskin pienenemistä 20 %:lla (95 % luottamusväli [9,4; 28,6] – p<0,001). Potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatiota, absoluuttinen riski pieneni 2,2 %:lla, joka vastaa suhteellisen riskin pienenemistä 22,4 %:lla (95 % luottamusväli [12,0; 31,6] – p<0,001), ensisijaisessa päätetapahtumassa verrattuna lumelääkeryhmään.

Pediatriset potilaat:

Perindopriilin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Avoimessa ei-vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin 62:lle iältään 2–15‑vuotiaalle lapselle, joilla oli korkea verenpaine ja joiden glomerulusfiltraatio oli > 30 ml/min/1,73 m2, potilaille annettu keskimääräinen perindopriiliannos oli 0,07 mg/kg. Annos sovitettiin yksilöllisesti potilastietojen ja verenpainevasteen mukaan siten, että enimmäisannos oli 0,135 mg/kg/vrk. 59 potilasta oli mukana tutkimuksessa kolmen kuukauden mittaisen tutkimusjakson loppuun saakka, ja 36 potilasta oli mukana tutkimuksen jatko-osan loppuun saakka eli heitä seurattiin vähintään 24 kuukauden ajan (keskimääräinen tutkimuksen kesto: 44 kuukautta).

Systolinen ja diastolinen verenpaine pysyivät vakaina tutkimukseen ottamisesta aina viimeiseen mittaukseen asti potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet muuta verenpainelääkitystä, ja alenivat aiemmin hoitamattomilla potilailla.

Yli 75 %:lla lapsista systolinen ja diastolinen verenpaine olivat 95. prosenttipisteen alapuolella viimeisellä mittauskerralla.

Turvallisuus oli perindopriilin tunnetun turvallisuusprofiilin mukainen.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen perindopriili imeytyy nopeasti ja enimmäispitoisuus saavutetaan tunnin kuluttua annoksesta.

Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on 1 tunti.

Perindopriili on aihiolääke. 27 % imeytyneestä perindopriiliannoksesta siirtyy verenkiertoon muuntuneena aktiiviseksi metaboliitiksi, perindoprilaatiksi. Perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on viisi inaktiivista metaboliittia. Perindoprilaatin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3–4 tunnin kuluessa.

Koska ruoka vähentää perindoprilaatin muodostumista ja siten biologista hyväksikäytettävyyttä, perindopriili tulisi ottaa kerran vuorokaudessa aamulla ennen aamupalaa.

Perindopriiliannoksen ja ja plasmassa saavutettavan pitoisuuden välillä on havaittu olevan lineaarinen suhde.

Jakautuminen

Vapaan perindoprilaatin jakaantumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindopriilista sitoutuu 20 % plasman proteiineihin, pääasiassa angiotensiinikonvertaasientsyymiin. Sitoutuminen riippuu pitoisuudesta.

Eliminaatio

Perindoprilaatti poistuu elimistöstä virtsan mukana ja sitoutumattoman osan puoliintumisaika on noin 17 tuntia. Vakaa tila saavutetaan 4 vuorokauden kuluessa.

Erityisryhmät

Perindoprilaatin eliminaatio on hidastunut iäkkäillä potilailla ja henkilöillä, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annos tulee säätää vajaatoiminnan asteen mukaan (kreatiniinipuhdistuma).

Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min.

Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin kinetiikkaan: kantamolekyylin maksapuhdistuma on vähentynyt puoleen. Perindoprilaatin muodostuminen ei kuitenkaan vähene ja sen vuoksi annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (rotta ja apina) haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta vauriot olivat palautuvia.

Mutageenisia ominaisuuksia ei ole havaittu in vitro ja in vivo -tutkimuksissa.

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa (rotta, hiiri, kani ja apina) ei havaittu alkioon kohdistuvia tai epämuodostumia aiheuttavia vaikutuksia. ACE:n estäjillä lääkeryhmänä on kuitenkin havaittu olevan haitallisia vaikutuksia sikiöön raskauden loppuvaiheessa johtaen sikiökuolemaan ja synnynnäisiin vikoihin jyrsijöillä ja kaneilla: munuaisvaurioita ja syntymänaikaista ja -jälkeistä kuolleisuutta on havaittu.

Karsinogeenisuutta ei ole havaittu pitkäaikaisissa tutkimuksissa rotilla ja hiirillä.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Hydrofobinen kolloidinen piidioksidi

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PERINDOPRIL ORION tabletti
4 mg (J) 30 fol (11,13 €), 90 fol (28,68 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/alumiini -läpipainopakkaukset: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90 ja 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pitkänomainen tabletti, jonka kummallakin puolella on jakouurre. Tabletin toisella puolella on merkintä ”PP” ja toisella puolella merkintä ”4”. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. Tabletin koko: 8,00 ± 0,10 mm x 4,00 ± 0,10 mm

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PERINDOPRIL ORION tabletti
4 mg 30 fol, 90 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C09AA04

SPC:n muuttamispäivämäärä

27.04.2018