Valmisteyhteenveto

R PKV-t Lh PARACETAMOL/CODEIN ORION tabletti 500/30 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 500 mg parasetamolia (asetaminofeenia) ja 30 mg kodeiinifosfaattihemihydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Kohtalaisten tai voimakkaiden kiputilojen oireenmukainen hoito.

Kodeiini on tarkoitettu yli 12‑vuotiaille lapsille akuutin kohtalaisen kivun hoitoon silloin, kun kipua ei saada lievitettyä käyttämällä muita kipulääkkeitä, kuten parasetamolia tai ibuprofeenia (yksinään).

Annostus ja antotapa

Paracetamol/Codein Orion -tabletit on tarkoitettu aikuisille ja yli 12‑vuotiaille (> 40 kg) lapsille suun kautta käytettäväksi.

Annostus

Hoitoa saa jatkaa enintään 3 vuorokautta. Jos kivunlievitys ei onnistu, potilasta/hoitajaa on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen.

Aikuiset
Annostus aikuisille (> 60 kg) on 1–2 tablettia 1–4 kertaa päivässä. Maksimiannos on 8 tablettia vuorokaudessa (4000 mg parasetamolia ja 240 mg kodeiinifosfaattia).

Pediatriset potilaat
12–18‑vuotiaat lapset:
Annostus yli 12‑vuotiaille (> 40 kg) lapsille on 1–2 tablettia joka 6. tunti, korkeintaan 6 tablettia vuorokaudessa. Kodeiinin enimmäisannos päivässä on 240 mg. Annos perustuu ruumiinpainoon (0,5‑1 mg/kg).

Alle 12‑vuotiaat lapset:
Kodeiinia ei saa käyttää alle 12‑vuotiaille lapsille kodeiinin vaihtelevan ja ennalta arvaamattoman morfiiniksi muuttumisen aiheuttaman opioidimyrkytyksen riskin vuoksi (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta
Annosta tulee pienentää tai annosten väliaikoja pidentää, mikäli potilaalla on maksan tai munuaisten toiminnanvajaus tai Gilbertin oireyhtymä. Vaikeassa munuaisten toiminnanvajauksessa (kreatiniinipuhdistuma alle 10 ml/min) annosten väliajan tulee olla vähintään 8 h.

Antotapa

Paracetamol/Codein Orion -tabletit niellään kokonaisina nesteen kera. Samanaikainen ruuan nauttiminen saattaa hidastaa lääkkeen vaikutuksen alkamista.

Paracetamol/Codein Orion on tarkoitettu vain tilapäiseen käyttöön.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys parasetamolille ja/tai kodeiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Vaikea maksan vajaatoiminta.
  • Hengitysvajaus.
  • Vaikea keuhkoastma (valmisteen sisältämä kodeiini saattaa lamauttaa hengitystä).
  • Sappitie-, virtsatie- tai suolistospasmi.

Paracetamol/Codein Orion -tabletteja ei tule lisäksi antaa:

  • pediatrisille potilaille (0–18‑vuotiaille), joille tehdään nielurisojen poistoleikkaus ja/tai kitarisan poistoleikkaus obstruktiivisen uniapneaoireyhtymän vuoksi, koska valmisteen käyttöön liittyy lisääntynyt vakavien ja henkeä uhkaavien haittavaikutusten riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • naisille imetyksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • potilaille, joiden tiedetään olevan ultranopeita CYP2D6‑metaboloijia.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Huolellinen hyöty-riskisuhteen arviointi tulee tehdä, jos lääkettä halutaan käyttää seuraavissa tilanteissa:

  • opioidiiriippuvuus
  • tajunnan häiriöt
  • kohonnut aivopaine
  • samanaikainen MAO:n estäjien käyttö
  • krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus
  • akuutin, runsaan alkoholin käytön jälkeen
  • nestevajauksen ja aliravitsemuksen yhteydessä
  • keuhkokuume (valmisteen sisältämä kodeiini voi lamauttaa hengitystä ja/tai vaimentaa yskänärsytystä)
  • alkava synnytys (valmisteen sisältämä kodeiini saattaa pidentää synnytystä ja aiheuttaa vastasyntyneelle hengityslamaa).

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa ja tarvittaessa sekä annosvälejä pidentää että annosta pienentää seuraavissa tilanteissa:

  • maksan vajaatoiminta
  • krooninen alkoholin väärinkäyttö
  • vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 10 ml/min)
  • Gilbertin oireyhtymä.

Hoidon alussa tulee seurata potilaan yksilöllistä lääkevastetta, jotta mahdolliset yliannostukset todettaisiin nopeasti. Tämä koskee erityisesti iäkkäitä potilaita, joilla on alentunut munuaisfunktio tai hengitystoiminnan häiriöitä.

Suositeltujen annosten ylittäminen voi johtaa vaikeisiin maksavaurioihin. Sen vuoksi tulee varmistaa, etteivät muut samanaikaisesti käytetyt lääkkeet sisällä parasetamolia ja/tai kodeiinia.

Yli kolme päivää kestäneen korkean kuumeen yhteydessä on syytä arvioida tarkemman taudinmäärittelyn ja muiden hoitotoimenpiteiden tarve.

Jos valmistetta käytetään pitkiä aikoja suurin annoksin, jotka eivät ole suositusten mukaisia, saattaa esiintyä päänsärkyä, jota ei saa hoitaa annosta suurentamalla. Näissä tilanteissa ei hoitoa saa jatkaa neuvottelematta siitä lääkärin kanssa.

Kipulääkkeiden pitkäaikainen käyttö varsinkin yhdessä tulehduskipulääkkeiden kanssa saattaa melko yleisesti aiheuttaa palautumattoman munuaisvaurion, joka voi johtaa munuaisten toiminnan loppumiseen (analgeettinefropatia).

Kipulääkkeiden pitkäaikaisen, suuriannoksisen ja suosituksista poikkeavan käytön äkillinen lopettaminen saattaa aiheuttaa päänsärkyä, väsymystä, lihaskipuja, hermostuneisuutta ja autonomisia oireita. Nämä oireet häviävät muutamassa päivässä. Lääkkeen käyttö tulee keskeyttää siihen saakka eikä sitä saa aloittaa uudestaan ilman lääkärin lupaa.

Hypovoleemisen hypotension yhteydessä tulee noudattaa varovaisuutta.

Yhdistelmävalmisteen osana oleva kodeiini voi aiheuttaa riippuvuuden. Pitkäaikainen ja suuriannoksinen käyttö aiheuttaa toleranssin ja psyykkisen ja fyysisen riippuvuuden. Kyseessä on ristikkäistoleranssi muiden opioidien kanssa. On otettava huomioon, että aikaisempi opioidiriippuvuus, myös remissiossa oleva, saattaa uusiutua. Heroiinista riippuvaiset pitävät kodeiinia korvaavana aineena. Myös alkoholistit ja rauhoittavista lääkkeistä riippuvaiset ovat taipuvaisia kodeiinin väärinkäyttöön.

Kodeiinipitoisia lääkkeitä saa käyttää vain lääkärin määräyksellä ja lääkärin jatkuvassa valvonnassa.

Sappirakon poiston jälkeen tätä lääkettä tulee käyttää varoen. Sen aiheuttama sphincter Oddin (sapenjohtimen ja haimatiehyen sulkijalihas) supistuminen voi pahentaa haimatulehduksen oireita sekä aiheuttaa rintakipuja, jotka muistuttavat sepelvaltimotukosta.

Paracetamol/Codein Orion -valmisteen analgeettinen teho voi olla alentunut hitailla CYP2D6‑entsyymimetaboloijilla, koska kodeiinin analgeettinen vaikutus on tällöin heikko. Kodeiinin haittavaikutukset, erityisesti sedaatio, voivat olla korostuneita nopeilla CYP2D6‑entsyymimetaboloijilla.

CYP2D6‑metabolia

Kodeiini metaboloituu CYP2D6‑maksaentsyymin välityksellä aktiiviseksi metaboliitiksi morfiiniksi. Jos potilaalla on tämän entsyymin vajaus tai häneltä puuttuu tämä entsyymi kokonaan, ei riittävää kipua lievittävää vaikutusta saavuteta. Arviot viittaavat siihen, että enintään 7 %:lla valkoihoisista on tämä vajaus. Opioidimyrkytyksen tavallisia oireita ovat mm. sekavuus, uneliaisuus, pinnallinen hengitys, pienet pupillit, pahoinvointi, oksentelu, ummetus ja ruokahaluttomuus. Vakavissa tapauksissa potilaalla voi olla mahdollisesti henkeä uhkaavan ja erittäin harvoin kuolemaan johtavaan verenkierron tai hengityksen lamaantumiseen liittyviä oireita.

Eri populaatiossa arvioidut ultranopeiden metaboloijien osuudet on kuvattu seuraavassa:

Populaatio

Prevalenssi %

Afrikkalaiset/etiopialaiset

29 %

Afroamerikkalaiset

3,4–6,5 %

Aasialaiset

1,2–2 %

Valkoihoiset

3,6–6,5 %

Kreikkalaiset

6,0 %

Unkarilaiset

1,9 %

Pohjoiseurooppalaiset

1–2 %

Pediatriset potilaat

Leikkauksen jälkeinen käyttö lapsille
Julkaistussa kirjallisuudessa on raportoitu tapauksia, joissa obstruktiivisen uniapneaoireyhtymän vuoksi tehdyn nielu- ja/tai kitarisaleikkauksen jälkeen lapsille annettu kodeiini on johtanut harvinaisiin, mutta henkeä uhkaaviin haittavaikutuksiin, kuolema mukaan lukien (ks. myös kohta Vasta-aiheet). Kaikki lapset saivat kodeiiniannoksia, jotka olivat asianmukaisella annosalueella, mutta oli näyttöä siitä, että nämä lapset olivat joko ultranopeita tai tehokkaita metaboloijia kyvyltään muuntaa kodeiinia morfiiniksi.

Lapset, joiden hengitystoiminta on heikentynyt
Kodeiinin käyttöä ei suositella lapsille, joiden hengitystoiminta saattaa olla heikentynyt esimerkiksi neuromuskulaaristen häiriöiden, vakavien sydän- tai hengityselinsairauksien, ylähengitystie- tai keuhkoinfektioiden, monivammojen tai laajojen kirurgisten toimenpiteiden vuoksi. Nämä tekijät saattavat pahentaa morfiinimyrkytyksen oireita.

Yhteisvaikutukset

Alkoholi: Alkoholin väärinkäyttö voi johtaa maksavaurioon muuten vaarattomia parasetamoliannoksia käytettäessä. Suurten ja usein nautittujen alkoholiannosten lisäksi myös akuutti alkoholinkäyttö voi vahvistaa parasetamolin maksatoksisuutta voimistamalla CYP2E1‑induktiota. Krooninen alkoholinkäyttö voi voimistaa CYP2E1‑induktiota 3–5‑kertaiseksi, jolloin alkoholin käytön lopettamiseen liittyy riski parasetamolin reaktiivisten metaboliittien tavanomaista runsaammasta muodostuksesta.

Sen lisäksi että parasetamolilla on toksinen vaikutus maksaan alkoholin väärinkäytön yhteydessä, on kuvattu myös parasetamoli-alkoholisyndroomaa, jolle on luonteenomaista erittäin korkea S‑ALAT‑aktiivisuus ja johon N‑asetyylikysteiinihoito tehoaa huonosti.

Parasetamoli-kodeiiniyhdistelmän samanaikainen käyttö alkoholin kanssa voi johtaa sen rauhoittavan ja keskushermostoa lamaavan vaikutuksen voimistumiseen. Additiivisen yhteisvaikutuksen vuoksi alkoholia tulee välttää käytettäessä tätä valmistetta.

Antikoagulantit: satunnainen parasetamolin käyttö ei merkittävästi vaikuta antikoagulanttien tehoon. Yli viikon kestävä toistuva parasetamolin käyttö saattaa voimistaa antikoagulanttien vaikutusta. INR‑arvoja on aiheellista mitata tavallista useammin, kun Paracetamol/Codein Orion ‑valmisteen käyttö aloitetaan ja lopetetaan.

CYP‑induktorit: Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa, jos samanaikaisesti käytetään lääkkeitä, jotka aiheuttavat maksassa entsyymi-induktion, sekä tunnetusti maksatoksisia aineita.

Parasetamoli: Kun parasetamolia annetaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat entsyymi-induktiota maksassa, kuten tietyt unilääkkeet/rauhoittavat lääkkeet ja epilepsialääkkeet (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) ja rifampisiini, se voi johtaa maksavaurioon muuten vaarattomia parasetamoliannoksia käytettäessä.

Kodeiini: Karbamatsepiini voi lisätä kodeiinin metaboliitin, normorfiinin, muodostumista. Koska normorfiinin teho voi olla jopa voimakkaampi kuin morfiinin, yhteiskäyttö voi johtaa kodeiinin voimistuneeseen analgeettiseen vaikutukseen. Kinidiini heikentää kodeiinin analgeettista tehoa pienentämällä morfiinin plasmapitoisuutta. Rifampisiini lisää kodeiinin metaboliaa voimakkaan CYP2D6 aktiivisuutensa ansiosta. koska tämä voi johtaa pienentyneisiin morfiinin seerumipitoisuuksiin, kodeiinin analgeettinen teho voi heikentyä. Jos rifampisiinia ja kodeiinia on tarkoitus käyttää yhdessä, on kodeiinin annosta mahdollisesti lisättävä.

CYP‑inhibiittorit: Farmakokineettisiä tai kliinisiä yhteisvaikutuksia kodeiinin ja vorikonatsolin tai klaritromysiinin yhteiskäytössä ei ole havaittu. Klaritromysiinin tai vorikonatsolin ei ole myöskään havaittu vaikuttavan kodeiinin N‑demetylaatioon.

5HT2‑inhibiittorit (granisetroni, tropisetroni): Samanaikainen parasetamolin ja 5HT2‑reseptoriantagonistien käyttö voi heikentää parasetamolin analgeettista vaikutusta johtuen parasetamolin mahdollisen serotonergisen vaikutuksen estosta.

Tulehduskipulääkkeet: Yhteiskäyttö tulehduskipulääkkeiden kanssa saattaa heikentää verihiutaleiden yhteenliimautumiskykyä, jolloin verenvuotoriski kasvaa. Salisylaatit saattavat pidentää parasetamolin eliminaation puoliintumisaikaa.

Keskushermostoa lamaavat lääkkeet: Jos tätä lääkettä käytetään samanaikaisesti muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa, kuten rauhoittavat lääkkeet, unilääkkeet ja psyykenlääkkeet (fenotiatsiinit, kuten klorpromatsiini, tioridatsiini, perfenatsiini), sekä antihistamiinit (kuten prometatsiini, meklotsiini), verenpainelääkkeet ja kipulääkkeet, saattavat sen rauhoittavat ja keskushermostoa lamaavat vaikutukset voimistua.

Kipulääkkeet: Kipulääkkeiden vaikutus voimistuu. Osittaisten opioidiagonistien/-antagonistien kuten buprenorfiinin samanaikainen käyttö saattaa heikentää tämän valmisteen vaikutusta.

Mahalaukun tyhjenemiseen vaikuttavat lääkkeet:
Mahalaukun tyhjenemistä hidastavat lääkkeet, kuten propanteliini, voivat hidastaa parasetamolin imeytymistä ja sen vaikutuksen alkamista.
Mahalaukun tyhjenemistä nopeuttavat lääkkeet, kuten metoklopramidi, voivat nopeuttaa parasetamolin imeytymistä ja sen vaikutuksen alkamista.

MAO‑estäjät: Samanaikainen MAO‑estäjien käyttö saattaa johtaa keskushermostovaikutusten ja muiden haittavaikutusten ennalta-arvaamattoman voimakkaaseen lisääntymiseen. Siksi tätä valmistetta saa käyttää vasta kahden viikon kuluttua MAO‑estäjähoidon päättymisen jälkeen.

Simetidiini ja muut maksan aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet: Parasetamoli-kodeiiniyhdistelmän vaikutus saattaa voimistua. Morfiinilla on vastaavasti todettu eliminaation hidastumista ja sen seurauksena plasmakonsentraation kohoamista. Samanlainen vaikutus kodeiinin osalta ei ole poissuljettavissa.

Trisykliset masennuslääkkeet (amitriptyliini, imipramiini): Yhteiskäyttö saattaa vahvistaa kodeiinin aiheuttamaa hengityksen lamautumista.

Kloramfenikoli: Tämä valmiste voi selvästi hidastaa kloramfenikolin erittymistä ja lisätä sen toksisuutta.

Kolestyramiini: Parasetamolin imeytyminen vähenee.

Probenesidi: Probenesidi estää parasetamolin sitoutumista glukuronihappoon ja siten alentaa parasetamolin puhdistumaa puoleen. Jos parasetamolia käytetään yhdessä probenesidin kanssa, tulee parasetamolin annosta pienentää.

Tsidovudiini (AZT): Parasetamolin samanaikainen käyttö tsidovudiinin (AZT) kanssa lisää neutropenian mahdollisuutta. Sen vuoksi tätä valmistetta saa tsidovudiinin kanssa käyttää vain lääkärin määräyksestä.

Vaikutus laboratoriomäärityksiin: Parasetamoli saattaa häiritä virtsahapon määritystä fosforiwolframihappoa käytettäessä ja verensokerin määritystä glukoosioksidaasiperoksidaasia käytettäessä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Parasetamoli: Raskaana olevista naisista olemassa oleva laaja tietomäärä ei osoita epämuodostumien esiintymistä eikä sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvaa toksisuutta. Parasetamolia voi käyttää raskauden aikana jos on kliinisesti tarpeen, mutta käytön tulee tapahtua pienimmällä mahdollisella annoksella lyhyimmän mahdollisen ajan ja mahdollisimman harvoin.

Kodeiini: Neonataalisten vieroitusoireiden riski tulee ottaa huomioon pitkäaikaisen käytön yhteydessä raskauden aikana. Kodeiini saattaa aiheuttaa hengityslamaa ja vieroitusoireita vastasyntyneillä, joiden äidit ovat käyttäneet sitä viimeisen raskauskolmanneksen aikana. Paracetamol/Codein Orion – tablettien käyttöä pitää varotoimenpiteenä välttää viimeisen raskauskolmanneksen ja synnytyksen aikana.

Imetys

Parasetamoli: Parasetamoli erittyy ihmisen rintamaitoon, mutta normaaleita hoitoannoksia käytettäessä vaikutus vastasyntyneisiin/imeväisiin on epätodennäköinen.
Kodeiini: Kodeiinia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).
Tavanomaisia hoitoannoksia käytettäessä rintamaidossa saattaa olla erittäin pieniä määriä kodeiinia ja sen aktiivista metaboliittia ja on epätodennäköistä, että tällä olisi haitallista vaikutusta imetettävään lapseen. Jos potilas on kuitenkin ultranopea CYP2D6‑metaboloija, aktiivista metaboliittia morfiinia saattaa olla rintamaidossa, mikä erittäin harvinaisissa tapauksissa saattaa aiheuttaa imeväiselle opioidimyrkytyksen oireita, jotka voivat olla kuolemaan johtavia.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Parasetamolia ja kodeiinia sisältävä yhdistelmävalmiste saattaa ohjeenmukaisestikin käytettynä aiheuttaa tokkuraisuutta, huimausta ja uneliaisuutta, ja huonontaa reaktiokykyä niin, että sillä on vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn sekä vaarallisten työtehtävien suorittamiseen.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100,< 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000,< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allergiset reaktiot, angioödeema
Hyvin harvinaiset: yliherkkyysreaktiot, joissa esiintyy kasvojen turvotusta, hengenahdistusta, hikoilukohtauksia, pahoinvointia ja verenpaineen laskua

Veri ja imukudos

Harvinaiset: leukopenia, trombosytopenia
Hyvin harvinaiset: agranulosytoosi, pansytopenia

Hermosto

Yleiset: väsymys, päänsärky, uneliaisuus, tokkuraisuus
Hyvin harvinaiset: euforia. Suurilla annoksilla ja erityisen herkillä ihmisillä visiomotorinen koordinaatio ja näkökyky voivat huonontua annoksesta riippuen.

Verisuonisto

Hyvin harvinaiset: verenpaineen lasku, pyörtyminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinaiset: hengenahdistus bronkospasmeista johtuen, analgeettiastma, keuhkoedeema, hengityslama

Ruoansulatuselimistö

Yleiset: pahoinvointi, oksentelu, ummetus

Munuaiset ja virtsatiet

Harvinaiset: munuaisten toiminnan heikentyminen
Hyvin harvinaiset: munuaisten papillanekroosi, interstitiaalinefriitti

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinaiset: ihottuma, urtikaria
Hyvin harvinaiset: akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi (AGEP), toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), toistuvasti samaan kohtaan ilmaantuva lääkeaineihottuma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS)

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: sappiteiden spasmit henkilöillä, joilla on taipumusta niihin
Harvinaiset: maksavauriot, maksaentsyymiarvojen kohoaminen

Hyvin harvoin on raportoitu vakavia ihoreaktioita.

Huomioitava: Riippuvuuden kehittyminen suurten annosten pitkäaikaisessa käytössä.

Potilaita tulee opastaa, että yliherkkyysoireiden ilmaantuessa tulee lääkkeen käyttö lopettaa heti ja ottaa välittömästi yhteyttä lääkäriin. Vaikean yliherkkyysreaktion hoidon tulee tapahtua asianmukaisessa paikassa.
Ei ole tiedossa, että tämän yhdistelmävalmisteen ohjeenmukainen käyttö aiheuttaisi kummankaan vaikuttavan aineen haittavaikutusten voimistumista tai uusien haittavaikutusten ilmaantumista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.fimea.fi.

Yliannostus

Tämän yhdistelmävalmisteen yliannostuksen oireet syntyvät kummankin vaikuttavan aineen yksittäisten oireiden summana ja sen hoito määräytyy kummankin aiheuttaman myrkytyksen hoitomahdollisuuksien mukaan. Yliannostuksen hoidossa on ensisijaisesti kiinnitettävä huomiota parasetamolin osuuteen.

Parasetamoli

Myrkytyksissä eliminaation puoliintumisaika pitenee. Yliannostuksessa sulfaatin tai glukuronidin konjugaatio maksassa voi saturoitua, minkä jälkeen suuri osa annoksesta metaboloituu oksidaation kautta. Mikäli glutationivarastot tyhjentyvät, tapahtuu reaktiivisten välimetaboliittien irreversiibeli sitoutuminen maksan makromolekyyleihin. Tämän vuoksi on tärkeää, että antidoottihoito aloitetaan niin aikaisin kuin mahdollista, jotta vältetään tai rajoitetaan maksavaurioita.

Oireet
Parasetamolin yliannoksen ottamisen jälkeen tai ensimmäisten päivien aikana ylävatsan kipua, pahoinvointia, oksentelua, uneliaisuutta, anoreksiaa ja yleistä sairauden tunnetta saattaa esiintyä. Maksavaurion kliiniset oireet tulevat normaalisti esille 4–6 päivän kuluessa. Akuutti munuaisten vajaatoiminta sekä akuutti tubulusnekroosi saattavat kehittyä. Sydämen rytmihäiriöitä, sydämen toiminnanvajausta ja pankreatiittia on raportoitu.

Toksisuus
5 g 24 tunnin aikana 3 ½ ‑vuotiaalle lapselle, 15–20 g aikuiselle ja 10 g alkoholisteille on aiheuttanut letaalin myrkytyksen. Lapsille ja aikuisille toksinen annos on tavallisesti > 140 mg/kg. Nälkiintyminen, dehydrataatio ja lääkitys entsyymi-induktiota aiheuttavilla lääkeaineilla, kuten tietyillä antiepilepteillä (fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini), rifampisiini ja mäkikuisma sekä säännöllinen alkoholin suuri kulutus ovat riskitekijöitä maksan vaurioille jopa vain lievänkin yliannostuksen jälkeen. Jopa subakuutti ”terapeuttinen” yliannostus annoksella 6 g/päivä yli yhden viikon ajan tai 20 g 2–3 päivän ajan johti toksisiin vaikutuksiin.

Yliannostuksen hoito
Koska maksavaurion kliiniset oireet ilmenevät vasta muutamien vuorokausien kuluttua yliannoksen ottamisesta, on hoito aloitettava mahdollisimman aikaisin. Mahan tyhjennys ja lääkehiilen anto tavanomaisin annoksin ovat ensisijaisia toimenpiteitä. Mikäli vasta-aineita annetaan suun kautta, ei lääkehiiltä tule käyttää. Hoidon suunnittelun ja seurannan perusteena on syytä käyttää seerumin parasetamolin määrityksiä. Vasta-aineina voidaan käyttää asetyylikysteiiniä tai metioniinia, ellei ensiksi mainittua ole käytettävissä. Jos nautittu määrä ylittää 125 mg/kg tai pitoisuus 4 h:n kuluttua nauttimisesta on yli 1000 µmol/l, 6 h:n kuluttua yli 700 µmol/l tai 9 h:n kuluttua yli 450 µmol/l, aloitetaan asetyylikysteiinihoito. Se on aloitettava mahdollisimman pian, viimeistään 10–12 tunnin kuluttua, mutta vielä 36 tunnin kuluttuakin siitä on hyötyä. Asetyylikysteiini suositellaan ensisijaisesti annettavaksi laskimoon. Sitä annetaan aluksi 150 mg 5 % glukoosiin laimennettuna 15 min:n kuluessa, seuraavien 4 h:n kuluessa 50 mg/kg ja sitten seuraavien 16 h:n kuluessa 100 mg/kg.

Jos asetyylikysteiiniä annetaan suun kautta, annetaan aluksi 140 mg/kg, sen jälkeen 79 mg/kg joka 4. tunti sopivaan juomaan laimennettuna. Jos asetyylikysteiiniä ei ole saatavissa, voidaan aikuisille antaa metioniinia suun kautta 3 g kolmesti vuorokaudessa kahtena ensimmäisenä päivänä ja lapsille 1 g neljästi vuorokaudessa. Dialyysi ja hemoperfuusio poistavat parasetamolia, mutta samalla myös asetyylikysteiiniä.

Parasetamolimyrkytyksen hoidon aikana on tarpeellista seurata tarkoin maksan ja munuaisten toimintaa, hyytymisstatusta sekä neste- ja elektrolyyttistatusta. Maksakooman ehkäisyyn voidaan käyttää valkuaisköyhää dieettiä ja laktuloosia. Hypotrombinemiassa voidaan antaa K-vitamiinia 10–20 mg/vrk i.m. ja vuotohäiriöissä jääplasmaa. Parasetamolimyrkytysten yhteydessä on aina syytä konsultoida Myrkytystietokeskusta (puh. 09 471 977).

Kodeiini

Kodeiini metaboloituu maksassa. Siinä on suuria yksilöllisiä eroja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Oireet
Kodeiinin yliannostuksen olennaisin oire on hengityslama. Lisäksi voi esiintyä s yvää uneliaisuutta ja tajuttomuutta sekä oksentelua, päänsärkyä, virtsaumpi ja ummetusta, toisinaan bradykardiaa ja verenpaineen laskua. Joskus esiintyy lihaskouristuksia, etenkin lapsilla. Samanaikainen alkoholin tai keskushermostoa lamaavien lääkkeiden käyttö saattaa voimistaa edellä mainittuja oireita. Kodeiini saattaa suurentaa sileän lihaksiston tonusta varsinkin 60 mg ylittävillä annoksilla.

Toksisuus
Yliannostuksessa myrkytykseen viittaavia oireita on odotettavissa, jos annos ylittää 2 mg/kg.

Yliannostuksen hoito
Oireita aiheuttaneessa kodeiinin yliannostuksessa tulee hengitystoimintaa seurata elvytysvalmiudessa, kunnes oireet häviävät. Jos oireita ei ole, tulee seurantaa jatkaa 6 tunnin ajan.

Kodeiinin vaikutusta on mahdollista vähentää selvästi havaittavassa hengityslamassa opioidiantagonisteilla, esim. naloksonilla (annostus: 10 μg/kg i.v., annoksen toistaminen 30–60 min kuluttua). Naloksonin anto on syytä toistaa, koska kodeiinin vaikutus on pidempikestoinen kuin naloksonin. Jos naloksonia ei ole mahdollista käyttää, ovat oireen mukaiset hoitokeinot, ennen kaikkea kylkiasento, tekohengitys ja sokin hoito aiheellisia.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Analgeetit, kodeiini ja parasetamoli, ATC-koodi: N02AJ06

Parasetamoli

Parasetamoli on aniliinijohdannaisten ryhmään kuuluva analgeetti. Sen vaikutustapaa ei ole täysin selvitetty. On todisteita selvästä aivojen prostaglandiinisynteesin estosta, kun taas perifeerinen prostaglandiinisynteesin esto on lievää. Sen lisäksi että parasetamolilla on vaikutusta prostaglandiinisysteemiin, parasetamolin vaikutus voi selittyä myös serotoniinijärjestelmän kautta (parasetamolin antinosiseptinen vaikutus ilmenee esimerkiksi spinaalisen serotonergisen systeemin stimulaation tai aivojen serotoniinikonsentraatiolisäyksen kautta). Lisäksi parasetamoli mahdollisesti aktivoi mekanismin, joka estää kipuärsykkeen siirtymisen. Parasetamoli estää myös endogeenisten pyrogeenien vaikutusta hypotalamuksen lämmönsäätelykeskukseen. Parasetamolin kuumetta alentava vaikutus ei riipu kuumeen aiheuttajasta.

Kodeiini

Kodeiini on keskushermostoon vaikuttava heikko kipulääke. Kodeiini vaikuttaa μ‑opioidireseptorien kautta, vaikka kodeiinilla on heikko affiniteetti näihin reseptoreihin ja sen kipua lievittävä vaikutus perustuu kodeiinin muuntumiseen morfiiniksi. Kodeiini on osoitettu tehokkaaksi akuutin nosiseptiivisen kivun lievityksessä erityisesti silloin, kun sitä käytetään yhdessä muiden kipulääkkeiden, kuten parasetamolin, kanssa. Kodeiinilla on myös yskänärsytystä vähentävä vaikutus.

Parasetamoli ja kodeiini yhdessä

Parasetamolin ja kodeiinin yhdistelmää on kliinisissä tutkimuksissa verrattu erilaisiin analgeetteihin ja lumelääkkeeseen. Tämä kiinteä yhdistelmä oli kaikissa tapauksissa parempi kuin lumelääke. Muutamat tutkimukset antavat viitteitä siitä, että yhdistelmän analgeettinen teho on parempi kuin sen komponenttien summa.

Farmakokinetiikka

Parasetamoli

Imeytyminen ja metabolia
Suun kautta otettu parasetamoli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Lääkkeen systeeminen hyväksikäytettävyys riippuu annoksesta ja vaihtelee 70 %:sta 90 %:iin. Riippuen lääkemuodosta, maksimikonsentraatio plasmassa saavutetaan ½–1 tunnissa tablettien ottamisen jälkeen. Parasetamoli läpäisee veri-aivoesteen plasma-aivo-selkäydinnesteen tasapainovakion ollessa 0,9–1,7 tuntia iästä riippuen. Aivo-selkäydinnesteen maksimikonsentraatiot saavutetaan noin 4 tunnissa annostelun jälkeen. Parasetamolin puoliintumisaika aivo‑selkäydinnesteessä on 3,2 tuntia.
Plasman proteiineihin sitoutuminen on vähäistä (noin 10 %), mutta se saattaa nousta yliannostustapauksessa. Parasetamoli metaboloituu maksassa konjugoitumalla glukuronihappoon (noin 55 %), rikkihappoon (35 %). Pieni osa metaboloituu sytokromi P450‑systeemin (pääasiassa CYP2E1‑entsyymi) kautta ja syntyvä reaktiivinen välituote on ensisijaisesti sitoutuneena glutationiin ja erittyy kysteiinin tai merkaptuurihapon konjugaatteina munuaisten kautta (vain 4 % muuttumattomina). Lisäksi syntyy pieniä määriä toksisia metaboliitteja p‑aminofenolia (N‑hydroksylaation seurauksena) ja N‑asetyyli‑p‑bentsokinonia, joita glutationi ja kysteiini sitovat.

Eliminaatio
Parasetamoli poistuu munuaisten kautta. Sen kinetiikka on lineaarinen suhteessa otettuun annokseen. Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 1,5–2,5 tuntia. Nautitusta määrästä 90 % erittyy 24 h kuluessa etupäässä glukuronideina (60–80 %) tai sulfaattikonjugaatteina (20–30 %). Alle 5 % erittyy muuttumattomana. Puoliintumisaika on pidempi potilailla, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä, yliannostuksen jälkeen ja vastasyntyneillä. Muuten potilaan ikä ei vaikuta imeytymiseen tai eliminaatioon. Etniset erot ovat merkityksettömiä. Vaikutuksen huippu ja keskimääräinen vaikutuksen kesto (4–6 h) korreloivat suurin piirtein plasmapitoisuuteen.

Kodeiini

Imeytyminen ja metabolia
Kodeiini imeytyy suun kautta otettuna nopeasti, ja maksimaalinen pitoisuus plasmassa saavutetaan noin tunnin kuluttua.

Metaboloituminen tapahtuu maksassa. Siinä on suuria yksilöllisiä eroja. Hitailla CYP2D6‑metaboloijilla kodeiinin analgeettinen teho pienenee, ja nopeilla korostuu. Pääasiallisia metaboliitteja ovat morfiini, norkodeiini sekä morfiini- ja kodeiinikonjugaatit, jolloin konjugaattipitoisuudet ovat oleellisesti suurempia kuin lähtöaineen pitoisuus.

Eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika on 3–5 h. Munuaisten vajaatoiminnassa se pitenee 9–18 tuntiin. Puoliintumisaika pidentyy myös iäkkäillä. Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta ja n. 10 % kodeiinista erittyy muuttumattomana.

Kodeiini läpäisee istukan ja kulkeutuu sikiön verenkiertoon. Suuren kodeiiniannoksen jälkeen rintamaitoon kulkeutuu farmakologisesti merkittäviä pitoisuuksia.

Parasetamoli ja kodeiini yhdessä

Parasetamoli ja kodeiini imeytyvät ja saavuttavat maksimaalisen plasmakonsentraation varsin samanaikaisesti. Niiden vaikutuksen kesto on jokseenkin sama ja niillä on erilaiset ja toisiaan täydentävät vaikutusmekanismit. Niillä ei ole toisiaan estäviä vaiheita metaboloitumisessa tai renaalisessa eliminaatiossa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Parasetamoli

Tutkittaessa parasetamolin akuuttia, subkroonista ja kroonista toksisuutta eläinkokeissa todettiin rotilla ja hiirillä ruuansulatuskanavan vaurioita, verenkuvan muutoksia, maksa- ja munuaiskudoksen degeneratiivisia muutoksia ja nekrooseja. Näiden muutosten syyt ovat osittain löydettävissä aineen vaikutusmekanismista ja osittain sen metaboliiteista. Ne metaboliitit, jotka todennäköisesti ovat syynä toksiseen vaikutukseen ja siitä syntyviin elinvaurioihin, ovat löydettävissä myös ihmisellä. Pitkäaikaiskäytössä (tarkoittaa 1 vuotta) maksimaalisin terapeuttisin annoksin on todettu hyvin harvoin tapauksia, joissa on kehittynyt reversiibeli, krooninen, aggressiivinen hepatiitti.
Subtoksisilla annoksilla voi jo kolmen viikon jälkeen kehittyä myrkytysoireita. Sen vuoksi parasetamolia ei tulisi käyttää pitkiä aikoja eikä suurin annoksin.

Laajoissa tutkimuksissa ei ole löytynyt näyttöä, että parasetamoli aiheuttaisi relevanttia genotoksista riskiä, kun sitä käytetään terapeuttisina ei-toksisina annoksina.

Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa ei ole löytynyt viitteitä siitä, että ei-maksatoksiset annokset aiheuttaisivat karsinogeenisiä vaikutuksia.

Parasetamoli läpäisee istukan.

Eläinkokeet tai tähänastiset kokemukset ihmisellä eivät ole osoittaneet mitään viitteitä parasetamolin sikiötoksisuudesta.

Kodeiini

Kodeiinilla suoritetuissa in vitro‑ ja in vivo-tutkimuksissa ei ole löytynyt mitään viitteitä mutageenisyydestä.
Rotilla ja hiirillä suoritetuissa pitkäaikaistutkimuksissa ei löytynyt mitään viitteitä kodeiinin karsinogeenisyydestä.
Eläinkokeissa on löytynyt viitteitä teratogeenisestä potentiaalista.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), povidoni, maissitärkkelys, kolloidinen vesipitoinen piidioksidi, talkki, steariinihappo.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PARACETAMOL/CODEIN ORION tabletti
500/30 mg 50 fol (5,36 €), 100 fol (8,37 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (PVC/PVdC/Al). Pakkauskoot 50 ja 100.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä, kaksitasoinen, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on jakouurre.
Vaikka tabletissa on jakouurre, tablettia ei saa murtaa.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

PARACETAMOL/CODEIN ORION tabletti
500/30 mg 50 fol, 100 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N02AJ06

SPC:n muuttamispäivämäärä

25.01.2017