Valmisteyhteenveto

R NITRO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 5 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml sisältää glyseryylitrinitraattia 5,0 mg.
Yksi 2 ml:n ampulli sisältää 10 mg glyseryylitrinitraattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: etanoli 345 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

  • Vaikea ja pitkittynyt iskeeminen rintakipu sydäninfarktin tai epästabiilin anginan yhteydessä
  • Akuuttiin sydäninfarktiin liittyvä pumppausvajaus ja keuhkokongestio
  • Avosydänkirurgiaan ja muihin kirurgisiin toimenpiteisiin liittyvät hypertensiiviset tilat
  • Kontrolloidun hypotension aikaansaaminen kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä.

Annostus ja antotapa

Annostus on yksilöllinen ja määräytyy kliinisen vasteen ja systolisen verenpaineen mukaan.

Yleensä suositellaan käytettäväksi infuusioliuosta, jossa glyseryylitrinitraatin pitoisuus on 100 µg/ml. Tämä valmistetaan laimentamalla viisi Nitro-infuusiokonsentraatti-ampullia (= 50 mg glyseryylitrinitraattia) 500 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta, 5 % glukoosiliuosta tai keittosuola-glukoosiliuosta, jolloin saadun liuoksen vahvuus on 100 µg/ml. Väkevämpiäkin liuoksia voidaan käyttää, mutta pitoisuutta 400 µg/ml ei suositella ylitettäväksi.

Nitro infuusiokonsentraattiliuos soveltuu annettavaksi polyeteenistä (PE), polypropyleenistä (PP), polytetrafluoroeteenistä (PTFE) tai lasista valmistettuja infuusioyksiköitä käyttäen. Glyseryylitrinitraatti adsorboituu polyvinyylikloridista (PVC) ja polyuretaanista (PU) valmistettuihin infuusiomateriaaleihin. Adsorptio on otettava huomioon sopivaa terapeuttista infuusionopeutta etsittäessä.

Nitro-käyttöliuoksen annostelu.

Infuusio laskimoon aloitetaan pienellä nopeudella (10-20 µg/min), jota voidaan lisätä vasteen mukaan yleensä 10-20 µg/min 5-10 minuutin välein. Tehokas vaste saadaan yleensä infuusionopeuden ollessa 50-100 µg/min. Jatkuva infuusio erityisesti suurella annoksella aiheuttaa toleranssin kehittymisen 8-24 tunnin kuluessa, ja annosta voi joutua suurentamaan. Maksimaalinen infuusionopeus on 400 µg/min.

µg/min

mg/h

ml/h, kun liuoksen vahvuus 100 µg/ml

tipat/min, kun liuoksen vahvuus 100 µg/ml

10

0,6

6

2

20

1,2

12

4

30

1,8

18

6

40

2,4

24

8

50

3,0

30

10

60

3,6

36

12

70

4,2

42

14

80

4,8

48

16

90

5,4

54

18

100

6,0

60

20

150

9,0

90

30

200

12,0

120

40

300

18,0

180

60

400

24,0

240

80

Infuusiona annetun glyseryylitrinitraatin hemodynaamiset vaikutukset ovat monesti varsin voimakkaat. Tästä syystä sen käyttö edellyttää sairaalaolosuhteita sekä sydän- ja verenkiertotilan jatkuvaa monitorointia. Systolinen verenpaine ei saisi laskea normotensiivisillä potilailla enempää kuin 10-15 mmHg, hypotensiossa ei enempää kuin 5 mmHg, eikä syketaajuus kasvaa yli 5/min, ellei kliininen kuva samalla selvästi korjaudu.

Vasta-aiheet

  • yliherkkyys glyseryylitrinitraatille ja sille sukua oleville orgaanisille nitroyhdisteille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • hypovolemia
  • vaikea hypotonia (systolinen verenpaine < 90 mmHg)
  • oikean kammion akuutti sydäninfarkti
  • kohonnut kallonsisäinen paine (esimerkiksi päähän kohdistuneeseen vammaan tai aivoverenvuotoon liittyen)
  • sydämen tamponaatio
  • konstriktiivinen perikardiitti.

Sildenafiilin ja Nitro-infuusiokonsentraatin annostelun välillä pitää olla vähintään 48 tuntia, koska sildenafiili voi voimistaa glyseryylitrinitraatin hypotensiivistä vaikutusta hengenvaarallisesti. Samanlainen yhteisvaikutus on todennäköinen myös muiden fosfodiesteraasi tyyppi 5:n -estäjien ja glyseryylitrinitraatin välillä.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on anemia, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, aortta- tai mitraalistenoosi tai cor pulmonale.

Nitro-infuusiokonsentraatti sisältää apuaineena etanolia 345 mg/ml. Kun glyseryylitrinitraattia infusoidaan maksiminopeudella (400 µg/min), infusoidaan samalla etanolia noin 1,7 g/h. Etanolin eliminaationopeus terveillä aikuisilla on noin 3-5 kertaa tätä suurempi.

Nitro-infuusiokonsentraatin käyttöä lasten, raskaana olevien naisten, sekä epilepsiaa tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei suositella ellei saavutettava etu ole suurempi kuin todennäköinen haitta. Käytetyn annoksen tulee tällöin olla pienin mahdollinen.

Yhteisvaikutukset

Yhteiskäyttö morfiinin tai muiden vasodilatoivien aineiden, kuten kalsiuminestäjien, ACE-estäjien, beetasalpaajien, diureettien, muiden antihypertensiivisten lääkkeiden, antipsykoottien ja trisyklisten antidepressanttien kanssa voi lisätä glyseryylitrinitraatin hypotensiivista vaikutusta.

Yhteiskäyttö alkoholin kanssa voi aiheuttaa voimakkaan hypotension ja pyörtymisen.

Glyseryylitrinitraatti voi lisätä dihydroergotamiinin hyötyosuutta, jolloin dihydroergotamiinin aiheuttaman koronaarispasmin riski lisääntyy. Erityistä huomiota tähän tulee kiinnittää hoidettaessa sepelvaltimotautipotilaita, koska dihydroergotamiinilla on glyseryylitrinitraattiin nähden antagonistinen vaikutus, joka voi aiheuttaa sepelvaltimon vasokonstriktion. Sublinguaalisen nitroglyseriinin käyttö lidokaiini-infuusion yhteydessä on johtanut eteis-kammiokatkokseen ja voi aiheuttaa asystolen.

Glyseryylitrinitraatin on kuvattu aiheuttaneen kahdelle potilaalle hepariiniresistenssiä.

Sildenafiili ja muut fosfodiesteraasi tyyppi 5:n -estäjät lisäävät glyseryylitrinitraatin hypotensiivistä vaikutusta (ks. Vasta-aiheet).

Sapropteriini sisältää vaikuttavana aineena tetrahydrobiopteriinia (BH4), joka on typpioksidisyntetaasin kofaktori. On suositeltavaa noudattaa varovaisuutta käytettäessä sapropteriinia sisältäviä lääkkeitä samanaikaisesti typpioksidin (NO) metaboliaan tai toimintaan vaikuttavien vasodilatoivien valmisteiden kanssa. Näihin kuuluvat klassiset NO:n luovuttajat, esimerkiksi glyseryylitrinitraatti (GTN), isosorbididinitraatti (ISDN), isosorbidimononitraatti sekä muut vastaavat valmisteet.

Raskaus ja imetys

Tietoa Nitro-valmisteiden raskauden ja imetyksen aikaisesta käytöstä on rajoitetusti. Nitraattivalmisteita ei suositella käytettäväksi raskauden tai imetyksen aikana. Imetyksen aikana lapselle aiheutunut haitta on epätodennäköistä ja lievää. Äidillä saavutettava etu on punnittava lapseen mahdollisesti kohdistuviin riskeihin verrattuna. Katso myös Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Katso myös Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutukset

Suurin osa glyseryylitrinitraatin haittavaikutuksista liittyy annoksesta riippuvaan vasodilataatioon.

Haittavaikutukset on esitetty alla elinryhmittäin ja yleisyyden mukaan luokiteltuina. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:
Yleiset (≥ 1/100 ja < 1/10) (≥ 1 % ja < 10 %),
Melko harvinaiset (≥ 1/1000 ja < 1/100) (> 0.1 % ja < 1 %),
Harvinaiset (≥ 1/10 000 ja < 1/1000) (> 0,01 % ja < 0,1 % ).

Yleiset Melko harvinaiset Harvinaiset
Psyykkiset häiriöt Levottomuus
Hermosto Päänsärky Huimaus Pyörtyminen
Silmät Näköhäiriöt
Sydän Takykardia Bradykardia
Verisuonisto Hypotensio
(varsinkin ortostaattinen)
Kasvojen punoitus
Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, oksentelu
Iho ja ihonalainen kudos Urtikaria
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Heikkouden tunne

Yksittäistapauksina on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia: Hypoksiaan liittyvä sydänlihasiskemian paheneminen, totaaliblokki, asystole, angioneuroottinen edeema, yliherkkyysreaktio. Suurilla infuusionopeuksilla (yli 290 µg/min) tai hoidettaessa potilaita, joiden lääkeaineen puhdistuma on alentunut, voi veren methemoglobiinipitoisuus nousta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.fimea.fi

Yliannostus

Yliannostuksen oireita ovat hypotensio, takykardia, lämmin, punoittava iho, päänsärky, palpitaatio ja pyörtyminen. Lisäksi kallonsisäinen paine voi nousta ja aiheuttaa sekavuutta ja neurologisia häiriöitä. Valmisteen useita tunteja kestävä yliannostus voi aiheuttaa etanoli-intoksikaation. Katso myös Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Liiallinen verenpaineen lasku saadaan yleensä korjautumaan nopeasti pienentämällä infuusionopeutta tai keskeyttämällä infuusio. Voimakaskin hypotensio hoidetaan nostamalla makaavan potilaan jalat kohoasentoon ja nesteyttämällä potilasta laskimonsisäisesti, bradykardia-hypotoniassa lisäksi atropiinilla ja dopamiinilla.

Methemoglobinemiasta aiheutuva hypoksia voi aiheuttaa syanoosia, metabolisen asidoosin, kooman, kouristuksia ja kardiovaskulaarisen kollapsin. Methemoglobinemia hoidetaan hapettamalla potilasta ja annostelemalla metyleenisineä (1-2 mg/kg i.v.).

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Orgaaniset nitraatit. ATC-koodi: C01DA02.

Glyseryylitrinitraatti vaikuttaa ainoastaan sileään lihakseen, jota se relaksoi. Pääasiallinen vaikutuskohta on verisuonten sileälihas, mutta vaikutuksia esiintyy myös keuhkoputkien, ruoansulatuskanavan, virtsanjohtimien ja kohdun sileässä lihaksessa. Nitraateista muodostuu vaikutuspaikassaan ilmeisesti reaktiivista typpioksidia (NO), joka puolestaan aktivoi sileiden lihasten guanylaattisyklaasientsyymiä. Näin muodostuvan syklisen GMP:n uskotaan välittävän nitraattien aikaansaaman sileän lihaksen relaksaation. Syklinen GMP ilmeisesti vähentää varastoituneen kalsiumin määrää ja vaikuttaa siten kalsiumin aktivoimaan sileän lihaksen supistumiseen.

Pienet glyseryylitrinitraattipitoisuudet laajentavat voimakkaammin laskimoiden kuin valtimoiden ja arteriolien sileää lihasta. Laskimoiden laajenemisen vuoksi sydämen laskimopaluu vähenee, jolloin sydämen oikean ja vasemman kammion loppudiastolinen paine ja tilavuus pienenevät ja sydämen hapenkulutus vähenee. Sydämen lyöntitiheys joko lisääntyy vähän tai pysyy muuttumattomana. Vaikka pienet glyseryylitrinitraattiannokset eivät aiheutakaan yleistynyttä valtimoiden laajentumista, voivat kasvojen, niskan ja kaulan arteriolit laajentua ja aiheuttaa punastumista. Samoin aivokalvojen arteriolien laajentuminen voi aiheuttaa päänsärkyä. Vähentämällä laskimopaluuta glyseryylitrinitraatti pienentää loppudiastolista painetta ja parantaa subendokardiaalista verenkiertoa. Suurempina pitoisuuksina verisuonia laajentava vaikutus kohdistuu myös keskisuuriin valtimoihin kuten sepelvaltimoihin, joiden spasmit laukeavat ja kollateraalit avautuvat.

Suurilla annoksilla sekä laskimot että arteriolit laajenevat ja systolinen ja diastolinen verenpaine sekä sydämen minuuttitilavuus pienenevät. Lisääntynyt sympatikusaktiivisuus aiheuttaa positiivisen inotrooppisen ja kronotrooppisen vaikutuksen, arteriolien jäntevyys palaa ainakin osittain ja diastolinen verenpaine voi palata lähes normaalitasolle. Suuret glyseryylitrinitraattiannokset voivat aiheuttaa hypotensiota.

Nitraatin käytön aikana voi kehittyä toleranssi valmisteen rintakipua lievittävälle ja anti-iskeemiselle vaikutukselle. Toleranssi kehittyy yleensä 8-24 tunnin kuluttua, jos valmisteita käytetään jatkuvasti. Suuret nitraattiannokset aiheuttavat toleranssin nopeammin kuin pienet.

Farmakokinetiikka

Yleiskuvaus

Infuusiona glyseryylitrinitraatin vaikutus alkaa 1-2 minuutin kuluttua ja vaikutus kestää 3-5 minuuttia.

Glyseryylitrinitraatin jakaantumistilavuus on 3,3 ± 1,2 l/kg. Plasmakonsentraation ollessa 50-500 µg/l 60 % on sitoutuneena plasman proteiineihin.

Glyseryylitrinitraatti metaboloituu pääasiallisesti maksassa glutationista riippuvaisen orgaanisten nitraattien reduktaasin kautta. Lisäksi osa lääkeaineesta metaboloituu plasmassa spontaanin hydrolyysin ja epäorgaanisen hajoamisen kautta. Metaboliatuotteena syntyy vesiliukoisempia, osaksi tai täysin denitratoituneita metaboliitteja, jotka voivat vielä metaboloitua glukuronideiksi. Denitraatioreaktiossa muodostuu myös epäorgaanisia nitriittejä. Glukuronidaation jälkeen tuotteet eritetään virtsaan ja sappeen. Enterohepaattista kiertoa ei esiinny.

Glyseryylitrinitraatin kinetiikka on monimuotoista ja potilaiden välillä esiintyy huomattavaa vaihtelua. Vaihtelua aiheuttavat mm. huomattava ensikierron metabolia, suuri jakaantumistilavuus, pitoisuus verisuonten seinämissä, suuret erot valtimo- ja laskimopitoisuuksien välillä, plasmassa tapahtuva hydrolyysi ja aaltomaiset vakaantilan plasmapitoisuudet. 1-3 minuutin puoliintumisaika kuvaa lähinnä alfa-jakaantumisvaihetta ja plasmassa tapahtuvan hydrolyysin osuutta, koska vakaantilan pitoisuuksia tai eliminaatiovaihetta on vaikea seurata. Plasmapuhdistuma pitkän infuusion aikana on 230 ± 9 ml/min/kg.

Ominaisuudet potilaassa

Noin 1 % glyseryylitrinitraatin kokonaismäärästä potilaassa on määritettävissä plasmasta. Tämä samoin kuin ongelmat vakaantilan pitoisuuksien mittaamisessa vaikeuttaa pitoisuus-vaikutussuhteen määrittämistä.

Vanhukset ovat tavallista herkempiä hypotensiiviselle vaikutukselle erityisesti, jos heillä esiintyy ortostaattista huimausta tai kaulavaltimoiden ahtaumia.

Pitkittynyt hypotensio infuusion aikana voi aiheuttaa iskemiaa elimissä, joissa on verisuoniahtautumia. Potilaat, joilla on alhainen kiilapaine, voivat olla erityisen herkkiä hypotensiiviselle vaikutukselle.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Glyseryylitrinitraatilla ei ole kuvattu olevan teratogeenisiä tai mutageenisiä vaikutuksia. Sen toksikologiset vaikutukset ovat lähinnä kardiovaskulaarisia.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Etanoli (96 %), propyleeniglykoli, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Glyseryylitrinitraatti adsorboituu polyvinyylikloridista (PVC) ja polyuretaanista (PU) valmistettuihin infuusiomateriaaleihin. Ks. myös Annostus ja antotapa.

Valmiiseen infuusionesteeseen ei pidä sekoittaa muita lääkeaineita.

Kestoaika

3 vuotta.

Infuusionesteeseen sekoitettu infuusiokonsentraatti on käytettävä heti.

Säilytys

Säilytä huoneenlämmössä (15-25 °C).

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NITRO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 5 x 2 ml (58,04 €)

PF-selosteen tieto

5 x 2 ml (lasiampulli, tyyppi I). Ampulleissa on kaksi värirengasta; ylempi on ruskea ja alempi vihreä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Infuusionesteen valmistus, ks. Annostus ja antotapa.

Korvattavuus

NITRO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 5 x 2 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

C01DA02

SPC:n muuttamispäivämäärä

08.10.2015