Valmisteyhteenveto

R Lh MELATONIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen 3 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3 mg melatoniinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää alle 0,02 mmol (alle 0,45 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Melatonin Orion on tarkoitettu aikuisten aikaerorasituksen (jet lag) lyhytaikaiseen hoitoon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

Yksi 3 mg:n tabletti saavuttaessa kohteeseen paikalliseen nukkumaanmenoaikaan enintään 4 peräkkäisenä päivänä, aina samaan aikaan.

Pediatriset potilaat

Melatonin Orion -valmistetta ei ole tarkoitettu alle 18-vuotiaille lapsille tai nuorille. Melatonin Orion -valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Iäkkäät

Koska eksogeenisen (välittömästi vapautuvan) melatoniinin farmakokinetiikka on nuorilla aikuisilla ja iäkkäillä yleensä toisiinsa verrattavaa, iäkkäille henkilöille ei ole erityisiä annostussuosituksia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Iäkkäillä henkilöillä saattaa olla munuaisten vajaatoimintaa, jolloin annostelussa on noudatettava varoivaisuutta (ks. kohta Munuaisten vajaatoiminta).

Munuaisten vajaatoiminta

Melatonin Orion ‑valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville on vain vähän kokemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos melatoniinia käyttävällä potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Melatonin Orion -valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Melatonin Orion ‑valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville ei ole kokemusta. Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että melatoniinin puhdistuma plasmasta on merkitsevästi pienentynyt maksakirroosia sairastavilla. Melatonin Orion -valmistetta ei suositella maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Melatonin Orion –valmiste voidaan ottaa joko ruokailun yhteydessä tai ilman. On kuitenkin huomioitava, että ruoka hidastaa melatoniinin imeytymistä niin, että plasman huippupitoisuudet saavutetaan myöhemmin ja ne ovat matalammat.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Melatoniinin ottamisen ajankohta on olennainen toivotun tehon saavuttamiseksi.

Uneliaisuus

Melatoniini saattaa aiheuttaa uneliaisuutta. Sen käytössä on siis oltava varovainen, jos uneliaisuuden vaikutuksiin liittyisi todennäköinen riski potilaan turvallisuudelle.

Autoimmuunisairaudet

Kliinisiä tietoja melatoniinin käytöstä autoimmuunisairauksia sairastaville ei ole. Siksi melatoniinia ei suositella, jos potilaalla on jokin autoimmuunisairaus.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Saatavilla on vain vähän tietoja melatoniinin käytön turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Melatoniinivalmisteita ei suositella maksan vajaatoimintaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

  • Melatoniinin on havaittu indusoivan CYP3A-entsyymien toimintaa hoitopitoisuuksia suuremmilla pitoisuuksilla in vitro. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Mahdollinen induktio saattaa pienentää muiden samanaikaisesti annettavien CYP3A-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa.
  • Melatoniini ei indusoi CYP1A-entsyymejä hoitopitoisuuksia suuremmilla pitoisuuksilla in vitro. Siksi melatoniinin vaikutus CYP1A-entsyymeihin ei todennäköisesti aiheuta merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden vaikuttavien aineiden kanssa.
  • Melatoniinin metabolia on pääosin CYP1A-välitteistä. Siksi CYP1A-entsyymitoimintaan vaikuttavilla muilla vaikuttavilla aineilla saattaa olla yhteisvaikutuksia melatoniinin kanssa.
  • Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa fluvoksamiinihoitoa, koska fluvoksamiini estää melatoniinin metaboloitumista CYP1A2- ja CYP2C19-isoentsyymien välityksellä, jolloin melatoniinipitoisuus suurenee (AUC suurenee 17‑kertaiseksi ja seerumin Cmax 12‑kertaiseksi). Tätä yhdistelmää on vältettävä.
  • Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää 5‑ tai 8‑metoksipsoraleenia (5‑ tai 8‑MOP), sillä nämä aineet estävät melatoniinin metaboliaa, jolloin melatoniinipitoisuus suurenee.
  • Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää simetidiiniä, koska simetidiini estää CYP1A-entsyymejä ja siten melatoniinin metaboliaa, jolloin plasman melatoniinipitoisuus suurenee.
  • Tupakointi indusoi CYP1A2-entsyymiä ja saattaa siten pienentää melatoniinipitoisuutta.
  • Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää estrogeeniä (esim. ehkäisyvalmisteena tai hormonikorvaushoitona), koska estrogeenit estävät melatoniinin metaboloitumista CYP1A1:n ja CYP1A2:n välityksellä, jolloin melatoniinipitoisuus suurenee.
  • CYP1A2:n estäjät (kuten kinolonit) saattavat suurentaa systeemistä melatoniinipitoisuutta.
  • CYP1A2:n indusorit (kuten karbamatsepiini ja rifampisiini) saattavat pienentää plasman melatoniinipitoisuutta.
  • Adrenergisten agonistien/antagonistien, opiaattiagonistien/-antagonistien, masennuslääkkeiden, prostaglandiinin estäjien, bentsodiatsepiinien, tryptofaanin ja alkoholin vaikutuksesta endogeeniseen melatoniinieritykseen on julkaistu runsaasti tietoa.
  • Melatoniinin ja varfariinin yhteiskäyttö voi johtaa antikoagulaation voimistumiseen, joten yhteiskäytössä INR-seuranta on suositeltavaa.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

  • Melatoniinivalmisteiden käytön aikana on vältettävä alkoholia, koska alkoholi heikentää melatoniinin vaikutusta uneen.
  • Melatoniini saattaa voimistaa bentsodiatsepiinien ja muiden kuin bentsodiatsepiineihin kuuluvien unilääkkeiden (esim. tsaleplonin, tsolpideemin ja tsopiklonin) sedatiivista vaikutusta. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa osoitettiin selvästi hetkellinen farmakodynaaminen yhteisvaikutus melatoniinin ja tsolpideemin välillä yhden tunnin kuluttua samanaikaisesta annosta. Samanaikainen anto heikensi tarkkaavuutta, muistia ja koordinaatiokykyä enemmän kuin pelkkä tsolpideemi.
  • Joissakin tutkimuksissa melatoniinia on annettu yhdessä keskushermostoon vaikuttavien tioridatsiinin ja imipramiinin kanssa. Yhdessäkään tutkimuksessa ei todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Samanaikainen käyttö melatoniinin kanssa lisäsi kuitenkin potilaiden rauhallisuuden tunnetta ja vaikeutti tehtävien suorittamista enemmän kuin pelkkä imipramiini. Samanaikainen käyttö voimisti myös pyörrytyksen tunnetta enemmän kuin pelkkä tioridatsiini.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Melatoniinin raskauden aikaisesta käytöstä saatavilla olevat kliiniset tiedot eivät ole riittäviä. Eläintutkimuksissa ei ole osoitettu raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia suoria tai välillisiä haitallisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisten tietojen puuttuessa melatoniinia ei suositella raskaana oleville eikä raskautta suunnitteleville naisille.

Imetys

Endogeenistä melatoniinia todettiin ihmisen rintamaidossa; eksogeeninen melatoniini siis odotettavasti siirtyy rintamaitoon. Jyrsijöillä, lampailla, nautaeläimillä ja kädellisillä tehdyistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella melatoniini saattaa siirtyä emosta sikiöön istukan kautta tai erittyä rintamaitoon. Siksi imetystä ei suositella melatoniinihoitoa saavalle potilaille.

Hedelmällisyys

Eksogeenisen melatoniinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Melatoniinilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Melatonin Orion ‑valmisteen ottaminen saattaa heikentää tarkkaavuutta tunneiksi; siksi melatoniinivalmisteen käyttöä ennen auton ajamista tai koneiden käyttämistä ei suositella.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Haittavaikutukset, joita on raportoitu melatoniinia koskeneissa aika-erorasitustutkimuksissa, ovat tyypillisesti lieviä ja usein vaikeita erottaa aikaerorasituksen oireista. Ajoittaista päänsärkyä, heitehuimausta, pahoinvointia ja ohimenevää uneliaisuutta on raportoitu; nämä samat haittavaikutukset on tyypillisesti yhdistetty melatoniinin lyhytaikaiskäyttöön katsauksissa, jotka koskevat melatoniinin turvallisuutta ihmiselle.

Alla olevassa taulukossa on esitetty melatoniinivalmisteille kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraporteissa ilmoitettuja haittavaikutuksia.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Elinjärjestelmän luokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

     

Vyöruusu

 

Veri ja imukudos

     

Leukopenia, trombosytopenia

 

Immuunijärjestelmä

       

Yliherkkyysreaktio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

     

Hypertriglyseridemia, hypokalsemia, hyponatremia

 

Psyykkiset häiriöt

   

Ärtyisyys, hermostuneisuus, levottomuus, unettomuus, poikkeavat unet, painajaiset, ahdistuneisuus

Mielialan muutokset, aggressiivinen käytös, agitaatio, itku, stressioireet, desorientaatio, aamuvarhaisella herääminen, sukupuolivietin voimistuminen, alakuloisuus, masennus

 

Hermosto

   

Migreeni, päänsärky, letargia, psykomotorinen yliaktiivisuus, heitehuimaus, uneliaisuus

Pyörtyminen, muistihäiriöt, tarkkaavuushäiriö, unenomainen tila, levottomat jalat ‑oireyhtymä, unenlaadun heikkeneminen, parestesia

 

Silmät

     

Näöntarkkuuden heikkeneminen, näön hämärtyminen, kyynelnesteen erityksen lisääntyminen

 

Kuulo ja tasapainoelin

     

Asentohuimaus, kiertohuimaus

 

Sydän

     

Rasitusrintakipu, sydämentykytys

 

Verisuonisto

   

Kohonnut verenpaine

Kuumat aallot

 

Ruoansulatuselimistö

   

Vatsakipu, ylävatsakipu, dyspepsia, suun haavaumat, suun kuivuminen, pahoinvointi

Ruokatorven refluksitauti, ruoansulatuskanavan häiriöt, suun limakalvon rakkulointi, kielen haavaumat, ruoansulatuskanavan vaivat, oksentelu, poikkeavat suoliäänet, ilmavaivat, runsas syljeneritys, pahanhajuinen hengitys, epämiellyttävä tunne vatsan alueella, mahan häiriöt, mahatulehdus

 

Maksa ja sappi

   

Hyperbilirubinemia

   

Iho ja ihonalainen kudos

   

Ihotulehdus, yöhikoilu, kutina, ihottuma, yleistynyt kutina, ihon kuivuminen

Ekseema, punoitus, käsien ihotulehdus, psoriaasi, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, kynsien häiriöt

Angioedeema, kielen turvotus, suun limakalvojen turvotus

Luusto, lihakset ja sidekudos

   

Raajakipu

Niveltulehdus, lihasspasmit, niskakipu, yölliset lihaskouristukset

 

Munuaiset ja virtsatiet

   

Glukosuria, proteinuria

Polyuria, hematuria, nykturia

 

Sukupuolielimet ja rinnat

   

Vaihdevuosi-oireet

Priapismi, eturauhastulehdus

Galaktorrea

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

   

Voimattomuus, rintakipu

Uupumus, kipu, jano

 

Tutkimukset

   

Maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, painonnousu

Maksaentsyymiarvojen suureneminen, veren elektrolyyttiarvojen poikkeavuudet, laboratorioarvojen poikkeavuudet

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Julkaistuissa raporteissa on kerrottu tapauksista, joissa potilaille on annettu jopa 300 mg:n vuorokausi-annoksia melatoniinia ilman kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia.

Mahdollisen yliannostuksen yhteydessä ilmenee oletettavasti uneliaisuutta. Vaikuttava aine puhdistuu todennäköisesti elimistöstä 12 tunnin kuluessa sen ottamisesta suun kautta. Erityistä hoitoa ei tarvita.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: unilääkkeet, melatoniinireseptoriagonistit, melatoniini, ATC-koodi: N05CH01

Melatoniini on elimistön oma, käpylisäkkeen tuottama hormoni, joka muistuttaa rakenteeltaan serotoniinia. Normaaliolosuhteissa melatoniinin eritys lisääntyy pian pimeyden laskeuduttua, saavuttaa huippunsa kello 02–04 ja vähenee yön jälkipuoliskolla. Melatoniini liittyy vuorokausirytmin säätelyyn ja valo-pimeäsykliin sopeutumiseen. Sillä on myös unettava ja unta edistävä vaikutus.

Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että melatoniini laskee lumeeseen verrattuna subjektiivisia arvioita aikaerorasituksen voimakkuudesta itään ja länteen suuntautuneiden lentojen jälkeen.

Vaikutusmekanismi

Melatoniini vaikuttaa MT1‑, MT2‑ ja MT3-reseptoreihin. Tämän on arveltu olevan yhteydessä melatoniinin unta edistäviin ominaisuuksiin, sillä kyseiset reseptorit (lähinnä MT1 ja MT2) osallistuvat vuorokausirytmin ja unen säätelyyn.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annettu melatoniini imeytyy lähes täydellisesti. Biologinen hyötyosuus on arviolta noin 15 %, sillä ensikierron metabolia on noin 85 %. Seerumin Tmax saavutetaan noin 50 minuutin kuluttua (normaali vaihteluväli: 20–90 min).. Ruoka hidastaa melatoniinin imeytymistä niin, että plasman huippupitoisuudet saavutetaan myöhemmin ja ne ovat matalammat.

Jakautuminen

Melatoniinista noin 60 % sitoutuu proteiineihin. Melatoniini jakautuu laajasti elimistöön ja läpäisee veri-aivoesteen nopeasti.

Biotransformaatio

Melatoniini metaboloituu pääosin maksassa. Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että melatoniinin metaboliasta vastaavat ensisijaisesti sytokromi P450-järjestelmän isoentsyymit CYP1A1, CYP1A2 ja mahdollisesti CYP2C19. Melatoniini metaboloituu 6‑sulfatoksimelatoniiniksi ja N‑asetyyliserotoniiniksi, jotka läpikäyvät sulfataation tai glukuronidaation ennen erittymistään. Melatoniinin päämetaboliitti, 6‑sulfatoksimelatoniini, muodostuu maksassa ja on inaktiivinen.

Eliminaatio

Melatoniinin metaboliitit erittyvät pääosin virtsaan: noin 90 % 6‑hydroksimelatoniinin sulfaatti- ja glukuronidikonjugaatteina ja alle 2 % muuttumattomana melatoniinina. Eliminaation puoliintumisaika (T1/2) plasmassa on tyypillisesti noin 45 minuuttia.

Edellä mainituissa parametreissä esiintyy suurta yksilöiden välistä vaihtelua.

Lineaarisuus

Melatoniinin kinetiikka on lineaarinen 2–8 mg annosvälillä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Endogeenisen melatoniinin pitoisuus plasmassa on yöaikaan pienempi iäkkkäillä kuin nuorilla aikuisilla. Tiedot plasman/seerumin Tmax- ja Cmax-arvoista, eliminaation puoliintumisajasta (T1/2) ja AUC-arvosta välittömästi vapautuvan melatoniinin ottamisen jälkeen eivät yleisesti ottaen viittaa merkitseviin eroihin nuorten aikuisten ja iäkkäiden henkilöiden välillä; tosin kunkin parametrin (etenkin Tmax ja AUC) arvojen vaihteluväli (yksilöiden välinen vaihtelu) vaikuttaa olevan suurempi iäkkäillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska melatoniini erittyy ensisijaisesti metaboliitteina virtsaan, melatoniinin metaboliittien pitoisuudet seerumissa/plasmassa saattavat suurentua potilailla, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta. Julkaistut tiedot viittaavat siihen, ettei toistuvasti annettu melatoniini kerry säännöllisesti hemodialyysihoitoa saavien potilaiden elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että endogeenisen melatoniinin pitoisuus seerumissa/plasmassa on päiväaikaan huomattavasti suurentunut maksakirroosipotilailla, luultavasti melatoniinin puhdistuman pienenemisen vuoksi: eräässä tutkimuksessa seerumin T1/2 oli kirroosipotilailla kaksinkertainen verrokkeihin verrattuna. Koska melatoniini metaboloituu ensisijaisesti maksassa, maksan vajaatoiminta voi odotettavasti suurentaa altistusta eksogeeniselle melatoniinille.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, kerta-annon ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, mutageenisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Muissa kuin kliinisissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia vain altistuksilla, joiden katsottiin ylittävän suurimman ihmiselle koituvan altistuksen riittävästi. Havaintojen merkitys valmisteen kliinisen käytön kannalta on siis vähäinen.

Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei todettu mitään ihmisen kannalta mahdollisesti merkityksellisiä vaikutuksia. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa melatoniinin anto suun kautta tiineille hiirille, rotille ja kaniineille ei vaikuttanut haitallisesti jälkeläisiin (mittareina sikiöiden elinkykyisyys, luusto- ja sisäelinpoikkeavuudet, sukupuolten lukusuhde, syntymäpaino ja myöhempi fyysinen, toiminnallinen ja sukupuolinen kehitys). Vasta hyvin suurilla annoksilla (jotka vastasivat noin 2 000 mg:n vuorokausiannosta ihmiselle) todettiin vähäinen vaikutus rotan syntymän jälkeiseen kasvuun ja elinkykyisyyteen.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Tabletin ydin:

Selluloosa, mikrokiteinen

Maltodekstriini

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kroskarmelloosinatrium

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MELATONIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
3 mg 30 fol (7,18 €), 50 fol (9,99 €), 60 fol (11,97 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVdC-alumiiniläpipainopakkaukset, joissa on 10, 30, 50 tai 60 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, kalvopäällysteinen, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 7,5 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MELATONIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
3 mg 30 fol, 50 fol, 60 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N05CH01

SPC:n muuttamispäivämäärä

09.05.2017