Valmisteyhteenveto

R E ISOTRETINOIN ORION kapseli, pehmeä 20 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi pehmeä kapseli sisältää 20 mg isotretinoiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: puhdistettu soijaöljy, hydrattu soijaöljy, osittain hydrattu soijaöljy

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, pehmeä

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Vaikea, aikaisempaan asianmukaiseen systeemiseen antibioottihoitoon ja paikalliseen hoitoon reagoimaton akne, kuten nodulaarinen akne, acne conglobata tai akne, johon liittyy pysyvän arpeutumisen vaara.

Ehto

Valmistetta saadaan toimittaa vain ihotautien erikoislääkärin tai hänen valvonnassaan toimivan lääkärin määräyksellä. Lääkkeen määrääminen ja toimittaminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettu 30 päivän lääkitykseen yhdellä reseptillä, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, kirjoitettu lääkemääräys on voimassa seitsemän (7) päivää lääkemääräyksen kirjoittamisesta.

Annostus ja antotapa

Annostus

Isotretinoiinia voivat määrätä ainoastaan erikoislääkärit tai heidän valvonnassaan toimivat lääkärit, joilla on kokemusta systeemisten retinoidien käytöstä vaikean aknen hoidossa. Lääkärin pitää ymmärtää isotretinoiinihoidon riskit ja tuntea hoidon seurantavaatimukset.

Kapselit otetaan ruokailun yhteydessä kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat
Isotretinoin Orion -valmistetta ei saa käyttää ennen puberteetti-ikää ilmenevän aknen hoitoon, eikä sitä suositella alle 12-vuotiaille potilaille, koska tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu alle 12-vuotiailla.

Aikuiset, mukaan lukien nuoret ja ikääntneet
Isotretinoiinihoito aloitetaan annoksella 0,5 mg/kg/vrk. Vaste isotretinoiinihoidolle ja joidenkin haittavaikutusten ilmeneminen ovat annosriippuvaisia ja vaihtelevat potilaskohtaisesti. Tämän vuoksi annoksen säätäminen yksilöllisesti on välttämätöntä hoidon aikana. Suurimmalle osalle potilaista sopiva annos on 0,5-1,0 mg/kg/vrk.

Taudin oireiden pitkäaikaisen lievenemisen ja taudin uusiutumisen on todettu olevan riippuvaisia pikemmin kokonaisannoksesta kuin pelkästään hoidon kestosta tai päivittäisestä annoksesta. On osoitettu, ettei 120‑150 mg/kg kumulatiivisen annoksen ylittävistä annoksista ole todellista lisähyötyä. Hoidon kesto määräytyy päivittäisen annoksen mukaan. 16-24 viikon hoito on normaalisti riittävä oireiden lievittymiseksi.

Suurimmalle osalle potilaista yksi hoitokerta riittää aknen parantamiseen. Jos akne selvästi uusiutuu, voidaan harkita hoidon uusimista samalla päivittäisellä annoksella ja samalla kumulatiivisella kokonaisannoksella. Aknen paraneminen jatkuu usein jopa kahdeksan viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eikä hoidon uusimista tulisi harkita ennen tämän ajanjakson päättymistä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito tulisi aloittaa suositeltua annosta alhaisemmalla annoksella (esimerkiksi 10 mg/vrk). Annosta nostetaan myöhemmin korkeintaan annokseen 1 mg/kg/vrk tai kunnes suurin potilaan sietämä annos on saavutettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, jotka eivät siedä suositeltua annosta
Potilaille, jotka eivät siedä suositeltua annosta, lääkitystä voidaan jatkaa pienemmällä annoksella, jolloin hoidon keston on oltava pidempi. Tällöin taudin uusiutumisen riski kasvaa. Lääkehoidon enimmäistehon saavuttamiseksi hoitoa pitäisi tavallisesti jatkaa suurimmalla siedetyllä annoksella.

Vasta-aiheet

Isotretinoiini on vasta-aiheinen naisille, jotka ovat raskaana tai imettävät (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Isotretinoiini on vasta-aiheinen myös naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki raskaudenehkäisyohjelmassa mainitut edellytykset täyty (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Isotretinoiini on myös vasta-aiheinen potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineelle. Isotretinoin Orion sisältää puhdistettua soijaöljyä, hydrattua ja osittain hydrattua soijaöljyä. Siten Isotretinoin Orion on vasta-aiheinen potilaille, jotka ovat allergisia maapähkinälle tai soijalle.

Isotretinoiini on lisäksi vasta-aiheinen potilaille, joilla on

  • maksan vajaatoiminta
  • huomattavasti kohonneet veren lipidiarvot
  • A-vitamiinimyrkytys
  • samanaikainen tetrasykliinilääkitys (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Raskaudenehkäisyohjelma

Tämä lääkevalmiste on TERATOGEENINEN.

Isotretinoiini on vasta-aiheinen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki seuraavat raskaudenehkäisyohjelman ehdot täyty:

  • Hänellä on vaikea, aikaisempaan asianmukaiseen systeemiseen antibioottihoitoon ja paikalliseen hoitoon reagoimaton akne, kuten nodulaarinen akne, acne conglobata tai akne, johon liittyy pysyvän arpeutumisen vaara (ks. kohta Käyttöaiheet).
  • Hän ymmärtää teratogeenisuusriskin merkityksen.
  • Hän ymmärtää kuukausittain tapahtuvan tarkan hoidon seurannan merkityksen.
  • Hän ymmärtää raskauden ehkäisyn merkityksen ja hyväksyy luotettavan keskeytymättömän ehkäisymenetelmän käytön, joka aloitetaan kuukautta ennen lääkityksen alkua ja jota jatketaan koko lääkityksen ajan sekä kuukauden ajan lääkityksen lopettamisen jälkeen. Hoidon aikana on käytettävä ainakin yhtä, mieluummin kahta toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää. Yhtenä ehkäisymenetelmänä on aina käytettävä kondomia tai muuta estemenetelmää.
  • Vaikka hänellä ei olisi kuukautisia, hänen täytyy noudattaa kaikkia luotettavasta raskauden ehkäisystä annettuja neuvoja.
  • Hänen on kyettävä noudattamaan luotettavaa raskauden ehkäisyä.
  • Häntä on informoitu ja hän ymmärtää raskauden mahdolliset seuraukset sekä tarpeen hakeutua välittömästi lääkärin vastaanotolle raskauden ollessa mahdollinen.
  • Hän ymmärtää raskaustestien merkityksen ja hyväksyy, että testit tehdään ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja viiden viikon kuluttua hoidon loppumisesta.
  • Hän vahvistaa ymmärtäneensä isotretinoiinihoitoon liittyvät riskit ja varoitukset.

Nämä ehdot koskevat lääkkeen määräämistä myös naisille, jotka eivät sillä hetkellä ole seksuaalisesti aktiivisia, ellei lääkäri erikseen arvioi, että raskaaksi tulemisen riskiä ei ole olemassa.

Lääkärin on varmistettava, että:

  • Potilas täyttää raskauden ehkäisyn vaatimukset, jotka on listattu edellä. Tähän on sisällytettävä varmistus siitä, että hänellä on riittävä ymmärrys käsiteltävistä asioista.
  • Potilas osoittaa hyväksyvänsä edellä mainitut vaatimukset.
  • Potilas on käyttänyt ainakin yhtä, mieluummin kahta toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää vähintään kuukauden ajan ennen lääkityksen alkua, koko hoidon ajan ja vähintään kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
  • Raskaustesteillä on saatu negatiiviset tulokset ennen hoitoa, hoidon aikana ja viisi viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Seurantatestien päivämäärät ja tulokset on dokumentoitava.

Ehkäisy
Naispotilaille on tarjottava perustietoa raskauden ehkäisystä ja heidät on ohjattava ehkäisyneuvontaan, jos he eivät ole aikaisemmin käyttäneet tehokasta ehkäisymenetelmää.

Minimivaatimus on, että naispotilaat, joiden on mahdollista tulla raskaaksi, käyttävät ainakin yhtä, mieluummin kahta toisiaan täydentävää ehkäisymenetelmää. Kondomia tai muuta estemenetelmää on aina käytettävä. Ehkäisymenetelmän käyttöä on jatkettava vähintään kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka potilaalla ei olisikaan kuukautisia.

Raskaustestin tekeminen
Herkkyydeltään vähintään 25 mIU/ml olevat raskaustestit on suositellaan tehtävän kuukautiskierron kolmen ensimmäisen päivän aikana. Raskaustestit tehdään terveydenhuoltohenkilöstön valvonnassa paikallisen käytännön mukaisesti seuraavaa ohjeistusta noudattaen.

Ennen hoidon aloittamista:
On suositeltavaa, että ensimmäinen terveydenhuoltohenkilöstön valvoma raskaustesti suoritetaan ennen luotettavan ehkäisyn aloittamista. Tällä suljetaan pois raskauden mahdollisuus ehkäisyä aloitettaessa. Raskaustestin päivämäärä sekä testin tulos dokumentoidaan. Potilailla, joilla ei ole säännöllisiä kuukautisia, raskaustestin ajoitus on riippuvainen potilaan seksuaalisesta aktiivisuudesta, ja testi on tehtävä noin kolmen viikon kuluttua viimeisestä suojaamattomasta yhdynnästä. Lääkärin on neuvottava potilasta ehkäisyyn liittyvissä asioissa.

Terveydenhuoltohenkilöstön valvoma raskaustesti on suoritettava myös ensimmäisellä hoitokäynnillä, jolloin isotretinoiinia määrätään, tai kolmen päivän aikana ennen vastaanotolle tuloa. Testi suoritetaan silloin, kun potilas on käyttänyt vähintään kuukauden ajan luotettavaa ehkäisymenetelmää. Näin poissuljetaan raskauden mahdollisuus ennen isotretinoiinilääkityksen aloittamista.

Seurantakäynnit
Seurantakäynnit on järjestettävä 28 päivän välein. Säännöllisten, terveydenhuoltohenkilöstön valvomien raskaustestien tarve arvioidaan paikallisen käytännön mukaisesti potilaan seksuaalielämän ja hänen kuukautiskiertonsa (epäsäännölliset kuukautiset, taukoja kuukautisissa tai kuukautisten puuttuminen) perusteella. Jos seurantatestejä päätetään tehdä, ne pitäisi suorittaa vastaanottopäivänä tai kolmen päivän aikana ennen vastaanottoa.

Hoidon lopettaminen
Viimeinen raskaustesti on suoritettava viisi viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen raskauden mahdollisuuden poissulkemiseksi.

Lääkkeen määrääminen ja toimittamista koskevat rajoitukset
Lääkkeen määrääminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettu 30 päivän lääkitykseen yhdellä reseptillä, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Ihanteellisessa tilanteessa raskaustestin tekeminen, lääkkeen määrääminen ja lääkkeen luovuttaminen apteekista tapahtuvat samana päivänä. Isotretinoiinin toimittamisen apteekista on tapahduttava seitsemän päivän kuluessa reseptin kirjoittamisesta.

Miespotilaat
Isotretinoiinilääkityksellä olevan potilaan siemennesteen isotretinoiinipitoisuus ei olemassa olevan tiedon mukaan ole tasolla, joka aiheuttaisi teratogeenisia vaikutuksia heidän jälkeläisiinsä. Miespotilaita on kuitenkin muistutettava siitä, että heidän ei pidä luovuttaa lääkkeitään kenellekään muulle henkilölle, erityisesti ei naisille.

Lisävaroitukset
Potilaita on neuvottava olemaan luovuttamatta tätä lääkettä toiselle henkilölle ja palauttamaan käyttämättömät kapselit apteekkiin hoidon loputtua.

Potilaiden ei pidä luovuttaa verta isotretinoiinihoidon aikana eikä yhden kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen, koska verta voidaan antaa raskaana olevalle naiselle, mikä voi aiheuttaa vaaraa kehittyvälle sikiölle.

Koulutusmateriaali
Myyntiluvanhaltija tarjoaa koulutusmateriaalia isotretinoiinin teratogeenisuudesta lääkkeen määrääjille, apteekkihenkilöstölle ja potilaille varoitusten selventämiseksi ja sikiöaltistusten välttämiseksi. Materiaaleissa annetaan lisäksi ohjeita ehkäisystä ja siitä, milloin raskaustestien tekeminen on välttämätöntä.

Lääkärin on annettava kaikille potilaille, sekä miehille että naisille, kaikki tieto teratogeenisuuden vaarasta ja raskaudenehkäisyohjelmassa kerrottu potilasinformaatio tiukoista raskauden ehkäisymenetelmistä.

Psykiatriset häiriöt
Masennusta, masennuksen pahenemista, levottomuutta, taipumusta aggressiivisuuteen, mielialan vaihtelua, psykoottisia oireita ja hyvin harvoin itsemurha-ajatuksia, itsemurhayrityksiä ja itsemurhia on raportoitu isotretinoiinia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen tähden potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt masennuksen oireita, on tarkkailtava erityisen huolellisesti, ja kaikki potilaat on ohjattava asianmukaiseen hoitoon, jos heillä ilmenee masennukseen viittaavia oireita. Isotretinoiinihoidon keskeytys ei välttämättä kuitenkaan ole riittävä toimenpide oireiden helpottamiseksi, ja siksi psykiatriset tai psykologiset lisätutkimukset voivat olla tarpeen.

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt
Hoidon aloitusvaiheessa tapahtuu joskus akuuttia taudin pahenemista, joka laantuu hoidon jatkuessa yleensä 7-10 päivän kuluessa. Annoksen säätö ei yleensä ole tarpeen.

Altistusta voimakkaalle auringonvalolle tai UV-säteilylle tulee välttää. Mahdollisen altistuksen yhteydessä on käytettävä vähintään suojakertoimella 15 varustettuja aurinkosuojatuotteita.

Aggressiivista kemiallista dermabraasiota ja ihoon kohdistuvaa laserhoitoa on vältettävä isotretinoiinihoidon aikana ja 5-6 kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen, sillä toimenpide voi tällöin aiheuttaa hypertrofista arpeutumista epätyypillisillä alueilla ja harvemmin tulehduksen jälkeistä hyper-tai hypopigmentaatiota hoitoalueella. Karvojen poistoa vahalla isotretinoiinihoidon aikana tai kuuden kuukauden sisällä hoidon päättymisestä pitää välttää koska se voi aiheuttaa orvaskeden kuoriutumista.

Isotretinoiinin kanssa samanaikaista keratolyyttistä tai eksfoliatiivista aknen paikallishoitoa ei pidä käyttää, koska ihon paikallinen ärtyminen saattaa voimistua (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaita on neuvottava käyttämään kosteuttavaa voidetta tai emulsiovoidetta sekä huulivoidetta hoidon alusta alkaen, koska isotretinoiini voi aiheuttaa ihon ja huulien kuivumista.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vaikeita ihoreaktioita (esim. erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä) liittyen isotretinoiinia käyttöön. Koska näitä voi olla vaikea erottaa muista ihoreaktioita, joita saattaa esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset), potilaita tulee varoittaa oireiden ilmaantumisesta ja heitä on seurattava tarkoin vaikeiden ihoreaktioiden varalta. Jos vaikeaa ihoreaktiota epäillään, isotretinoiinihoito tulee lopettaa.

Allergiset reaktiot
Anafylaktisia reaktioita on raportoitu harvoin. Joissain tapauksissa anafylaktisia reaktioita on ilmennyt silloin, kun potilas on altistunut aikaisemmin paikallisesti käytetyille retinoideille. Allergisia ihoreaktioita on raportoitu harvoin. Vakavaa allergista vaskuliittia, johon on kuulunut purppuraa (mustelmia ja punaisia läikkiä) raajoissa ja vaskuliittia muuallakin kuin ihossa, on raportoitu. Vakavat allergiset reaktiot edellyttävät hoidon keskeyttämistä ja huolellista potilaan tilan seuraamista.

Silmäsairaudet
Silmien kuivuminen, sarveiskalvon samentumat, hämäränäön heikentyminen ja sarveiskalvotulehdus ovat yleensä lääkityksen loputtua korjaantuvia haittavaikutuksia. Silmien kuivumista voi estää käyttämällä mietoa silmävoidetta tai silmää kostuttavia tippoja. Piilolinssit voivat hoidon aikana aiheuttaa silmä-ärsytystä, minkä vuoksi niiden asemesta on käytettävä silmälaseja.

Hämäränäön heikentyminen on joissain tapauksissa ilmaantunut nopeasti. (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn). Jos näkökyvyssä todetaan heikkenemistä, potilas tulisi ohjata silmälääkärin tutkimuksiin. Isotretinoiinilääkityksen lopettaminen voi olla välttämätöntä.

Tuki-ja liikuntaelimistön, sidekudosten ja luuston häiriöt
Lihaskipuja, nivelkipuja ja kohonneita seerumin kreatiinifosfokinaasiarvoja on todettu isotretinoiinilääkitystä käyttävillä potilailla, erityisesti niillä, jotka harrastavat pontevaa liikuntaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tila voi joissakin tapauksissa edetä mahdollisesti henkeä uhkaavaksi rabdomyolyysiksi.

Luumuutoksia on havaittu useiden vuosien korkeiden annosten käytön jälkeen hoidettaessa keratinisaatiohäiriöitä. Luumuutoksiin ovat kuuluneet ennenaikainen epifyysilevyjen sulkeutuminen, luun liikakasvu ja jänteiden sekä nivelsiteiden kalkkiutuminen. Näissä tapauksissa annostasot, hoidon kesto ja kokonaisannos ovat yleensä ylittäneet selvästi aknen hoidossa suositellut rajat.

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu
Joitakin hyvänlaatuisia kallonsisäisen paineen nousuja on todettu. Jotkut näistä tapauksista liittyvät tetrasykliinien samanaikaiseen käyttöön (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset ). Hyvänlaatuisen kallonsisäisen paineen nousun oireisiin sisältyvät päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, näkökyvyn häiriöt ja näköhermon nystyn turvotus. Kun hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu havaitaan, isotretinoiinilääkitys on keskeytettävä välittömästi.

Maksa-ja sappihäiriöt
Maksaentsyymien arvot tulee tutkia ennen hoidon alkua, ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen sekä hoidon aikana säännöllisesti kolmen kuukauden välein, ellei vieläkin tiheämpi seuranta ole kliinisesti tarpeellista. Lyhytaikaista ja korjaantuvaa maksan transaminaasiarvojen nousua on raportoitu. Useissa tapauksissa nämä muutokset ovat olleet normaalirajojen sisällä, ja pitoisuudet ovat palautuneet lähtötasolleen hoidon aikana. Jos transaminaasipitoisuudet kuitenkin kohoavat pysyvästi normaaliarvoista, on annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä harkittava.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta ja munuaissairaus eivät vaikuta isotretinoiinin farmakokinetiikkaan. Isotretinoiinia voidaan antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. On kuitenkin suositeltavaa aloittaa hoito pienellä annoksella ja titrata annos suurimpaan siedettyyn annokseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rasva-aineenvaihdunta
Seerumin rasva-arvot (paastoarvot) tulee tutkia ennen hoidon alkua, ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen sekä hoidon aikana säännöllisesti kolmen kuukauden välein, ellei tiheämpi seuranta ole kliinisesti aiheellista. Seerumin rasva-arvot palautuvat yleensä normaaleiksi annoksen pienentämisen myötä tai hoidon keskeyttämisen jälkeen. Seerumin rasva-arvot voivat korjaantua myös ruokavalioon liittyvien muutosten avulla.

Isotretinoiinihoito on yhdistetty kohonneisiin plasman triglyseridiarvoihin. Isotretinoiinihoito on keskeytettävä, mikäli hypertriglyseridemiassa triglyseridien arvoja ei pystytä pitämään hyväksyttävällä tasolla tai pankreatiitin oireita esiintyy (ks. kohta Haittavaikutukset). Arvot, jotka ylittävät 800 mg/dl tai 9 mmol/l, on joskus yhdistetty akuuttiin pankreatiittiin, joka voi johtaa kuolemaan.

Ruoansulatuskanavan häiriöt
Isotretinoiini on yhdistetty tulehdukselliseen suolistosairauteen (mukaan lukien regionaalinen ileiitti) potilailla, joilla ei ole todettu aiempia suolistosairauksia. Vaikeaa (veristä) ripulia saavien potilaiden pitäisi lopettaa isotretinoiinihoito välittömästi.

Riskipotilaat
Diabeetikoilla, lihavilla potilailla, alkoholisteilla tai potilailla, joilla on rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä, saattaa seerumin rasva-arvojen ja/tai glukoosiarvojen tiheä mittaaminen olla tarpeellista. Suurentuneita veren paastosokeriarvoja on todettu ja uusia diabetestapauksia diagnosoitu isotretinoiinihoidon aikana.

Yhteisvaikutukset

Samanaikaista isotretinoiini-ja A-vitamiinihoitoa tulee välttää A-vitamiinimyrkytysriskin takia.

Isotretinoiinin ja tetrasykliinien samanaikaisen käytön aikana on raportoitu hyvänlaatuisia kallonsisäisen paineen nousuja (pseudotumor cerebri). Siksi tetrasykliinien yhdistämistä isotretinoiinihoitoon on vältettävä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Isotretinoiinin kanssa samanaikaisesti käytettävää keratolyyttistä tai eksfoliatiivista aknen paikallishoitoa ei pidä käyttää, koska ihon paikallinen ärtyminen saattaa voimistua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Raskaus on ehdoton vasta-aihe isotretinoiinihoidolle (ks. kohta Vasta-aiheet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos raskaus alkaa varotoimista huolimatta isotretinoiinihoidon aikana tai kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta, hyvin vaikeiden ja vakavien sikiön epämuodostumien vaara on suuri.

Isotretinoiinialtistukseen liittyvät sikiön epämuodostumat voivat olla keskushermoston poikkeavuuksia (vesipää, aivojen epämuodostumia/poikkeavuutta, pienipäisyyttä), kasvojen epämuodostumia, suulakihalkio, ulkokorvan epämuodostumia (korvalehden puuttuminen, pienet tai puuttuvat korvakäytävät), silmän epämuodostumia (pienisilmäisyyttä), kardiovaskulaarisia epämuodostumia (sydämen keskirakenteen epämuodostumia, kuten Fallot'n tetralogia, valtasuonten transpositio, väliseinien aukot), kateenkorvan ja lisäkilpirauhasen epämuodostumia. Keskenmenojen määrä on myös lisääntynyt.

Jos raskaus todetaan naisella, joka on käyttänyt isotretinoiinia, hoito on lopetettava. Potilas on ohjattava teratogeenisuuteen perehtyneelle lääkärille tilanteen arvioimiseksi.

Imetys

Isotretinoiini on hyvin rasvaliukoinen molekyyli, joten sen kulkeutuminen rintamaitoon on hyvin todennäköistä. Isotretinoiinin käyttö on vasta-aiheista imettäville äideille johtuen lapsen altistumisesta mahdollisille haittavaikutuksille rintamaidon kautta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Terapeuttisilla annoksilla käytetty isotretinoiini ei vaikuta siittiöiden määrään, liikkuvuuteen eikä rakenteeseen, eikä se myöskään aiheuta vaaraa kehittyvälle alkiolle raskauden aikana miehen puolelta tämän käyttäessä isotretinoiinia.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Isotretinoiini saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Isotretinoiinihoidon aikana on havaittu tapauksia, joissa hämäränäkökyky on heikentynyt ja joissain harvoissa tapauksissa oire on jatkunut vielä hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset ). Koska haittavaikutus on ilmaantunut joillakin potilailla äkisti, potilaille tulee kertoa tästä ja varoitettava heitä olemaan varuillaan ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita.

Uneliaisuutta, huimausta ja näköhäiriöitä on raportoitu erittäin harvoin. Jos potilaalle tulee näitä haittavaikutuksia, häntä on neuvottava välttämään autolla ajoa, koneiden käyttöä tai osallistumista toimintoihin, joissa oireet voivat aiheuttaa haittaa joko potilaalle tai muille ihmisille.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Jotkin haittavaikutuksista ovat annoksesta riippuvaisia. Useimmat haittavaikutukset poistuvat annoksen muuttamisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Jotkin haittavaikutuksista saattavat kuitenkin jatkua vielä hoidon lopettamisen jälkeen. Seuraavat haittavaikutukset ovat isotretinoiinihoidon aikana raportoiduista haittavaikutuksista yleisimpiä: ihon kuivuminen, limakalvojen kuivuus kuten esimerkiksi huulten kuivuus (huulitulehdus), nenän limakalvon kuivuus (nenäverenvuoto), silmien kuivuus (konjunktiviitti).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Seuraavassa taulukossa ilmoitetut haittavaikutusten ilmaantuvuudet perustuvat kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden 824 potilaan yhdistettyihin tietoihin ja markkinoilletulon jälkeen saatuihin tietoihin. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmän luokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien määritelmät ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheyden ja elinjärjestelmän luokassa vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Isotretinoiinihoitoa saaneiden potilaiden haittavaikutukset taulukoituina

Elinjärjestelmän luokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Tuntematon*

Infektiot

     

Gram-positiivinen (mukokutaaninen) bakteeri-infektio

 

Veri ja imukudos

Trombosytopenia, anemia, trombosytoosi, laskon suureneminen

Neutropenia

 

Lymfadenopatia

 

Immuuni-järjestelmä

   

Anafylaktiset reaktiot, yliherkkyys, allerginen ihoreaktio

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

     

Diabetes mellitus, hyperurikemia

 

Psyykkiset häiriöt

   

Masennus, masennuksen paheneminen, taipumus aggressiivisuuteen, ahdistuneisuus, mielialan muutokset

Itsemurha, itsemurhayritys, itsetuhoiset ajatukset, psykoottinen häiriö, poikkeava käytös

 

Hermosto

 

Päänsärky

 

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu, konvulsiot, uneliaisuus, heitehuimaus

 

Silmät

Luomitulehdus, konjunktiviitti, silmien kuivuminen, silmäärsytys

   

Papilledeema (merkki hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen noususta), kaihi, värisokeus (värinäön häiriöt), piilolinssien aiheuttama ärsytys, sarveiskalvon samentuma, hämäränäön heikkeneminen, sarveiskalvotulehdus, valonarkuus, näköhäiriöt, näön hämärtyminen

 

Kuulo ja tasapainoelin

     

Kuulon heikkeneminen

 

Verisuonisto

     

Vaskuliitti (esim. granulomatoottinen polyangiitti, allerginen vaskuliitti)

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Nasofaryngiitti, nenäverenvuoto, nenän kuivuminen

 

Bronkospasmi (etenkin astmapotilailla), käheys

 

Ruoansulatus-elimistö

     

Tulehduksellinen suolistosairaus, koliitti, ileiitti, pankreatiitti, mahasuolikanavan verenvuoto, verinen ripuli, pahoinvointi, nielun kuivuminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Maksa ja sappi

Transaminaasiarvojen suureneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

   

Maksatulehdus

 

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina, erytematoottinen ihottuma, ihotulehdus, huulitulehdus, ihon kuivuminen, paikallinen ihon hilseily, ihon hauraus (hankauma-vaurion riski)

 

Hiustenlähtö

Acne fulminans, aknen vaikeutuminen, punoitus (kasvoissa), eksanteema, hiusongelmat, hirsutismi, kynnen dystrofia, kynnenvierustulehdus, valoherkkyysreaktio, pyogeeninen granulooma, ihon hyperpigmentaatio, hikoilun lisääntyminen

Erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipu, lihaskipu, selkäkipu (etenkin lapsilla ja nuorilla potilailla)

   

Niveltulehdus, kalsinoosi (nivelsiteiden ja jänteiden kalkkiutumi-nen), epifyysilevyjen ennenaikainen sulkeutuminen, eksostoosi, (hyperostoosi), luuston haurastuminen, jännetulehdus

Rabdomyolyysi

Munuaiset ja virtsatiet

     

Glomerulonefriitti

 

Sukupuolielimet ja rinnat

       

Seksuaalitoiminnan häiriöt mukaan lukien erektiohäiriö ja vähentynyt seksuaalinen halukkuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

     

Granulaatiokudos (muodostuksen lisäänty-minen), sairaudentunne

 

Tutkimukset

Veren triglyseridiarvojen suureneminen, HDL-arvon pieneneminen

Veren kolesteroliarvon suureneminen, verensokeriarvon suureneminen, hematuria, proteinuria

 

Veren kreatiinikinaasiarvon suureneminen

 

* saatavilla oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‑sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‑ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Isotretinoiini on A-vitamiinijohdannainen. Vaikka isotretinoiinin akuutti toksisuus on alhainen, yliannostus voi aiheuttaa A-vitamiinimyrkytyksen oireita. Akuutti A-vitamiinimyrkytys voi aiheuttaa vaikeaa päänsärkyä, pahoinvointia tai oksentelua, väsymystä, ärtyisyyttä ja kutinaa. Isotretinoiinin yliannostusoireet ovat luultavasti samankaltaisia. Näiden oireiden voidaan olettaa korjaantuvan itsestään ilman hoitoa.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aknelääkkeet, retinoidit ATC-koodi: D10BA01

Vaikutusmekanismi

Isotretinoiini on all-trans retinoiinihapon, tretinoiinin stereoisomeeri. Isotretinoiinin tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole selvitetty yksityiskohtaisesti, mutta kliinisen tilan paranemisen on todettu perustuvan talirauhasten vähentyneeseen aktiivisuuteen ja histologisesti osoitettuun talirauhasten koon pienenemiseen. Lisäksi isotretinoiinilla on havaittu olevan anti-inflammatorista vaikutusta iholla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Talirauhaskarvatupen epiteelisolujen liikasarveistuminen aiheuttaa sarveissolujen kerääntymistä talirauhastiehyisiin. Sarveisaine ja liiallinen tali tukkivat tiehyen. Tällöin syntyy komedoja ja lopulta tulehtuneita leesioita. Isotretinoiini estää talirauhassolujen lisääntymistä ja vaikuttanee aknessa estämällä näiden solujen erilaistumista. Tali on Propionibacterium acnes -bakteerin tärkein kasvualusta, joten vähentynyt talivuoto vähentää talirauhastiehyen bakteerien määrää.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Isotretinoiinin imeytyminen ruoansulatuskanavasta vaihtelee, mutta on hoitoannoksilla lineaarisesti sidoksissa annokseen. Isotretinoiinin absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritelty, koska yhdisteestä ei ole saatavissa ihmisille laskimonsisäisesti annosteltavaa muotoa. Koirilla tehdyistä tutkimuksista voidaan päätellä, että hyötyosuus on suhteellisen alhainen ja vaihteleva. Kun isotretinoiini otetaan ruokailun yhteydessä, hyötyosuus kaksinkertaistuu verrattuna paasto-olosuhteisiin.

Jakautuminen

Isotretinoiini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin (99,9 %). Isotretinoiinin jakautumistilavuutta ihmisellä ei ole määritetty, koska isotretinoiinia ei ole saatavissa ihmisille laskimonsisäisesti annosteltavana muotona. Ihmisillä isotretinoiinin jakautumisesta kudoksiin tiedetään vain vähän. Isotretinoiinin pitoisuudet orvaskedessä ovat ainoastaan puolet sen pitoisuudesta seerumissa. lsotretinoiinin plasmapitoisuudet ovat noin 1,7-kertaiset koko veren pitoisuuksiin verrattuna. Tämä johtuu isotretinoiinin heikosta penetroitumisesta punasoluihin.

Biotransformaatio

Oraalisen isotretinoiiniannoksen jälkeen plasmasta on todettu kolmea päämetaboliittia: 4-oksoisotretinoiinia, tretinoiinia (all-trans retinoiinihappoa) ja 4-okso-tretinoiinia. Nämä isotretinoiinin metaboliitit ovat osoittaneet biologista aktiivisuutta useissa in vitro -tutkimuksissa. 4-oksoisotretinoiinin havaittiin kliinisessä tutkimuksessa olevan merkittävä osatekijä isotretinoiinin vaikutuksessa (vähentää talineritystä vaikuttamatta plasman isotretinoiinin ja tretinoiinin pitoisuuksiin). Muihin metaboliitteihin kuuluu glukuronidikonjugaatteja. Isotretinoiinin päämetaboliitti on 4-okso-isotretinoiini, jonka vakaan tilan plasmapitoisuus on 2,5-kertainen kanta-aineeseen verrattuna.

Isotretinoiini ja tretinoiini (all-trans retinoiinihappo) ovat palautuvasti metaboloituvia (konvertoituvat keskenään) ja niiden metabolia on toisistaan riippuvaista. On arvioitu, että 20-30 % isotretinoiiniannoksesta metaboloituu isomerisaation kautta.

Enterohepaattisella kierrolla saattaa olla merkittävä osuus isotretinoiinin farmakokinetiikassa ihmisellä. Ihmisellä on in vitro -metaboliatutkimuksin todettu, että useat CYP-entsyymit osallistuvat isotretinoiinin metaboloitumiseen 4-okso-isotretinoiiniksi ja tretinoiiniksi. Yhdelläkään isoentsyymillä ei näytä olevan määräävää asemaa metaboliassa. Isotretinoiini tai sen metaboliitit eivät vaikuta merkittävästi CYP-entsyymiaktiivisuuteen.

Eliminaatio

Käyttämällä radioaktiivisesti leimattua isotretinoiinia, havaittiin suun kautta otetun annoksen jälkeen yhtä suuren määrän lääkeaineesta poistuvan virtsan ja ulosteiden mukana. Lopullinen muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika suun kautta otetun annoksen jälkeen on keskimäärin 19 tuntia. 4‑okso-isotretinoiinin lopullinen eliminaation puoliintumisaika on pidempi, keskimäärin 29 tuntia. Isotretinoiini on fysiologinen retinoidi ja sisäsyntyiset retinoidipitoisuudet saavutetaan noin kahden viikon kuluttua isotretinoiinihoidon lopettamisesta.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Maksan vajaatoiminta
Koska isotretinoiini on vasta-aiheinen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ei tämän potilasryhmän kohdalla ole riittävästi tutkimustietoa isotretinoiinin farmakokinetiikasta.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta ei vähennä merkittävästi isotretinoiinin tai 4-okso-isotretinoiinin plasmapuhdistumaa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti toksisuus

Isotretinoiinin akuutti oraalinen toksisuus määritettiin useilla eläinlajeilla. Kaniineilla LD50-arvo on noin 2 000 mg/kg, hiirillä noin 3 000 mg/kg ja rotilla yli 4 000 mg/kg.

Krooninen toksisuus

Yli kaksi vuotta kestänyt pitkäaikaistutkimus (isotretinoiiniannokset 2, 8 ja 32 mg/kg/vrk) antoi rotilla näyttöä osittaisesta karvojen menetyksestä ja kohonneista plasman triglyseridiarvoista korkeampien annosten ryhmässä. Isotretinoiinin haittavaikutuskirjo muistuttaa näin ollen jyrsijöillä tavattuja Avitamiinin haittavaikutuksia. Haittavaikutuskirjoon ei kuulu rotilla havaittu A-vitamiinin aiheuttama massiivinen kudosten ja elinten kalkkiutuminen. A-vitamiiniannostelun aikana havaittuja maksasolujen muutoksia ei ilmaantunut isotretinoiinihoidossa. Kaikki A-vitamiinimyrkytyksen oireet poistuivat itsestään, kun isotretinoiinihoito lopetettiin. Jopa koe-eläimet, joiden yleiskunto oli huomattavasti heikentynyt, toipuivat suurelta osin isotretinoiinin haittavaikutuksista 1-2 viikon aikana annostelun lopettamisen jälkeen.

Teratogeenisuus

Kuten muidenkin A-vitamiinijohdosten, isotretinoiininkin on eläinkokeissa havaittu olevan teratogeeninen ja haitallinen alkiolle. Isotretinoiinin teratogeenisuudesta johtuen on tässä valmisteyhteenvedossa mainitut asiat otettava huomioon määrättäessä isotretinoiinia naiselle, joka voi tulla raskaaksi (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Mutageenisuus

Isotretinoiinin ei ole osoitettu olevan mutageeninen in vitro -tutkimuksissa eikä in vivo -koe-eläintutkimuksissa.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Kapselin sisältö: Soijaöljy, puhdistettu; keltavaha; hydrattu soijaöljy; osittain hydrattu soijaöljy.

Kapselin kuori: Liivate, glyseroli, titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä ulkopakkaus tiiviisti suljettuna. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISOTRETINOIN ORION kapseli, pehmeä
20 mg 30 fol (24,77 €), 100 fol (57,84 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PVDC/Al-läpipainopakkaus

Pakkauskoot: 30, 50, 60 , 100 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapselit ovat soikeita ja punaoransseja (koko 6).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämättömät kapselit on palautettava apteekkiin.

Korvattavuus

ISOTRETINOIN ORION kapseli, pehmeä
20 mg 30 fol, 100 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

D10BA01

SPC:n muuttamispäivämäärä

06.04.2018