Valmisteyhteenveto

Ye R Lh HYDANTIN tabletti 100 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Fenytoiini 100 mg/tabletti.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosi (95 mg/tabletti).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Epilepsia: etenkin yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset ja osittaiset (paikalliset) kohtaukset. Fenytoiini ei tehoa poissaolokohtauksiin.

Annostus ja antotapa

Annostus

Annostus on yksilöllinen ja määräytyy hoitovasteen ja seerumin fenytoiinipitoisuuden perusteella. Pitoisuuden viitealue epilepsian hoidossa on yleensä 40–80 mikromol/l (10–20 mg/l), mutta osalle potilaista tehokas pitoisuus on tämän viitealueen ulkopuolella. Tehokas pitoisuus vaihtelee potilaiden välillä. Tehokas pitoisuus voi vaihdella myös samalla potilaalla eri aikoina.

Aikuiset

Aikuisille saadaan viitealueella oleva seerumin fenytoiinipitoisuus yleensä 200–400 mg:n vuorokausiannoksella (3–5 mg/kg/vrk) kahteen osa-annokseen jakaen. Lääkitys voidaan aloittaa 100 mg x 2 annostuksella ja lääkeannosta kasvatetaan pitoisuusmääritysten perusteella. Ensimmäinen pitoisuusmääritys tehdään 2–4 viikkoa lääkityksen aloittamisen jälkeen ja seuraava n. 2 viikkoa annostuksen muuttamisen jälkeen. Jos pitoisuus on alle 10 mikromol/l, vuorokausiannosta voidaan nostaa yleensä 100 mg. Jos pitoisuus on 10–15 mikromol/l, vuorokausiannosta voidaan nostaa yleensä 50 mg. Jos pitoisuus on yli 15 mikromol/l, vuorokausiannoksen pienetkin nostot (30 mg) voivat lääkkeen epälineaarisen farmakokinetiikan ja metabolian saturoitumisen vuoksi johtaa toksisiin oireisiin. Tehon kliininen arviointi ratkaisee, mikä seerumin fenytoiinipitoisuus on potilaalle optimaalinen (ks. kohta Yliannostus). Annostitraus on helpointa, jos fenytoiinia käytetään monoterapiana.

Iäkkäät

Iäkkäillä potilailla fenytoiinin sitoutuminen plasman proteiineihin voi heikentyä ja eliminaatio hidastua, joten hoitoannokset ovat yleensä pienempiä kuin edellä kuvatut.

Pediatriset potilaat

Fenytoiinin eliminaatio on lapsilla suhteellisesti nopeampaa kuin aikuisilla, joten suositeltu annostus on 4–8 mg/kg/vrk kahtena osa-annoksena. Hoidon seuranta tapahtuu samoin periaattein kuin aikuisilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnassa fenytoiinin eliminaatio hidastuu vain vähän. Seerumin fenytoiinipitoisuutta on kuitenkin seurattava huolellisesti.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnassa fenytoiinin eliminaatio hidastuu merkittävästi. Seerumin fenytoiinipitoisuutta on seurattava huolellisesti.

Antotapa

Fenytoiinitabletit suositellaan otettaviksi aterian yhteydessä mahaärsytyksen välttämiseksi. Ruokailu ei vaikuta tablettien imeytymiseen.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Akuutti intermittoiva porfyria

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Vakavat ihohaittavaikutukset

Fenytoiinin käytön yhteydessä on raportoitu hengenvaarallisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN). Mainittuja ihohaittavaikutuksia on kuvattu etenkin kallonsisäisen sädehoidon ja siihen liittyvän kortikosteroidihoidon yhteydessä potilailla, jotka käyttävät fenytoiinia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on kerrottava ihoreaktioiden oireista ja heitä on seurattava huolellisesti ihoreaktioiden varalta. Suurin SJS- ja TEN-riski on ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Jos SJS- tai TEN-oireita (esim. paheneva ihottuma, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita) ilmenee, fenytoiinihoito on lopetettava. Paras lopputulos SJS- ja TEN-oireiden hallinnassa saavutetaan varhaisella diagnoosilla ja epäillyn lääkehoidon välittömällä lopettamisella. Lääkkeen käytön nopea lopettaminen johtaa parempaan ennusteeseen. Jos potilaalle on kehittynyt SJS tai TEN fenytoiinin käytön yhteydessä, fenytoiinin käyttöä ei saa koskaan aloittaa uudelleen kyseiselle potilaalle.

HLA-B*1502 -alleelilla saattaa olla yhteys vakavan ihoreaktion (SJS) kehittymisen riskiin fenytoiinihoidon yhteydessä han-kiinalaista tai thaimaalaista syntyperää olevilla potilailla. Jos näiden potilaiden tiedetään olevan positiivisia HLA-B*1502 -alleelin suhteen, tulee fenytoiinia käyttää vain jos hoidon hyödyn katsotaan olevan mahdollisia riskejä suurempi.

Koska HLA-B*1502 -alleelin esiintyvyys kaukasialaisessa ja japanilaisessa väestössä on erittäin alhainen, ei riskin arviointi ole mahdollista tässä väestössä nykyisten tietojen perusteella.

Kirjallisuustietojen mukaan mustaihoisilla potilailla voi olla lisääntynyt yliherkkyysreaktioiden riski mukaan lukien ihottuma, SJS ja TEN.

Lääkeaineihottuma, eosinofilia ja systeemiset oireet (DRESS) muodostavat vakavan yliherkkyysreaktion, jonka oireina ovat ihottuma, kuume, imusolmukkeiden suureneminen ja sisäelinten toiminnan häiriöt. DRESS-tapauksia on ilmennyt fenytoiinia saavilla potilailla.

Fenytoiinin ja muiden aromaattisten epilepsialääkkeiden (karbamatsepiini, lamotrigiini, okskarbatsepiini ja fenobarbitaali) välillä on havaittu ristiyliherkkyyttä. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas on saanut ihoreaktion yhdestä tähän lääkeryhmään kuuluvasta lääkkeestä.

Yliherkkyysoireyhtymä kouristuslääkkeelle ja maksatoksisuus

Yliherkkyysoireyhtymä kouristuslääkkeelle on harvinainen lääkkeen aiheuttama useaan elimeen kohdistuva oireyhtymä, joka on mahdollisesti kuolemaan johtava ja joka on liitetty kouristuslääkkeiden, myös fenytoiinin antoon. Kuumetta, iho-oireita, lymfadenopatiaa ja useaan elimeen kohdistuvia patologisia vaikutuksia voi ilmetä ensimmäisten 2–4 hoitoviikon aikana, mutta oireyhtymää on raportoitu myös henkilöillä, jotka ovat saaneet kouristuslääkkeitä 3 kuukautta tai kauemmin. Oireyhtymän mekanismi ei ole tiedossa. Tähän yliherkkyysoireyhtymään liittyy usein maksatoksisuutta. Lisäksi on ilmoitettu akuuttia maksatoksisuutta, mukaan lukien akuuttia maksan vajaatoimintaa, keltaisuutta, hepatomegaliaa ja seerumin transaminaasien kohoamista. Toipuminen akuutista maksatoksisuudesta voi tapahtua nopeasti, mutta myös kuolemia on ilmennyt.

Fenytoiinihoito on keskeytettävä heti, jos merkkejä akuutista maksatoksisuudesta ilmenee, eikä sitä saa antaa uudelleen. Leukosytoosia, eosinofiliaa ja nivelkipuja voi myös esiintyä.

Vaikka yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia, niitä voi esiintyä enemmän mustaihoisilla potilailla, immunosuppressiopotilailla sekä potilailla, joiden suvussa tai heillä itsellään on aikaisemmin esiintynyt tätä oireyhtymää. Oireyhtymä on myös vakavampi aikaisemmin herkistyneillä yksilöillä. Jos potilaalla todetaan yliherkkyysoireyhtymä kouristuslääkkeelle, fenytoiinin anto on keskeytettävä ja potilaalle on annettava sopivaa elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Lymfadenopatia

Fenytoiinin antoon on liitetty (paikallinen tai yleistynyt) lymfadenopatia, mukaan lukien hyvänlaatuinen imusolmukkeiden hyperplasia, pseudolymfooma, lymfooma ja Hodgkinin tauti, vaikka syyseuraussuhdetta ei olekaan vahvistettu. Tämän vuoksi on tärkeää poissulkea muuntyyppiset imusolmukesairaudet ennen fenytoiinihoidon keskeyttämistä. Osana edellä kuvattua yliherkkyysoireyhtymää voi esiintyä imusolmukeoireita ja niiden yhteydessä mahdollisesti seerumisairautta muistuttavia oireita ja merkkejä, kuten kuumetta, ihottumaa ja maksaoireita. Pitkäaikaisseuranta on tarpeen kaikissa lymfadenopatiatapauksissa, ja kohtauskontrolliin on pyrittävä kaikin keinoin jollakin vaihtoehtoisella epilepsialääkkeellä.

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä lääkkeen käyttötarkoituksesta riippumatta. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta-analyysi osoitti itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Riskin kasvun mekanismia ei tunneta, eikä lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois Hydantin-tablettien käyttäjillä.

Potilaita on seurattava itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta on harkittava. Potilaita (ja heidän omaisiaan) pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli itsetuhoajatuksia tai -käyttäytymistä esiintyy.

Alkoholin käyttö

Fenytoiinin annostuksessa on huomioitava mahdolliseen alkoholin käyttöön liittyvät muutokset fenytoiinin farmakokinetiikassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Hydantin-tabletteja on käytettävä varoen iäkkäille sekä potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laboratoriokokeet

Kapean terapeuttisen pitoisuusalueen ja helposti saturoituvan metabolian vuoksi melko vähäisetkin muutokset fenytoiinin annoksessa ja kinetiikassa esim. maksasairauden tai muun samanaikaisen lääkityksen vuoksi voivat johtaa fenytoiinipitoisuuden huomattaviin muutoksiin. Tämän vuoksi seerumin fenytoiinipitoisuuden määritykset ovat välttämättömiä. Fenytoiini voi puolestaan vaikuttaa muiden lääkeaineiden pitoisuuksiin, mikä on otettava huomioon etenkin kapean terapeuttisen leveyden omaavien lääkeaineiden kohdalla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Myös verenkuvaa ja maksa-arvoja on syytä seurata fenytoiinihoidon aikana.

Fenytoiini ei muuta TSH-vastetta TRH-stimulaatiokokeessa. Levotyroksiinia käyttävien potilaiden hoidon seurannassa suositellaan kliinisen arvioinnin lisäksi vain TSH-määrityksiä. Fenytoiini häiritsee deksametasoni- ja metyraponikokeiden tulkintaa heikentäessään molempien yhdisteiden fysiologista vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antikoagulanttien ja fenytoiinin yhteiskäytössä suositellaan huolellista INR-seurantaa ja fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetes

Fenytoiini saattaa aiheuttaa hyperglykemiaa estämällä insuliinin vapautumista, mikä on huomioitava hoidettaessa potilaita, joilla on tyypin 2 diabetes. Fenytoiini voi myös heikentää oraalisten hyperglykemialääkkeiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muut

Fenytoiini voi aiheuttaa tai pahentaa poissaolokohtauksia ja myoklonisia kohtauksia.

Pitkäkestoinen hoito korkein hoitoannoksin voi johtaa pikkuaivorappeumaan. Pitkäkestoinen hoito voi aiheuttaa etenkin lapsille kognitiivisia häiriöitä. Perifeerisen neuropatian kehittymistä on myös raportoitu pitkäkestoisen fenytoiinihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Fenytoiini voi aiheuttaa ienten liikakasvua etenkin lapsille. Tätä voidaan välttää huolehtimalla hyvin hammashygieniasta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Pitkäkestoinen (yli 6 kk kestävä) fenytoiinihoito voi aiheuttaa D-vitamiinin puutosta ja hyvin harvoin osteomalasiaa. Ilmiötä on kuvattu yksilöillä, joiden auringonvalon saanti on ollut vähäistä.

Fenytoiini on heikko foolihappoantagonisti ja makrosytoosin tai makrosytäärisen anemian kehittyminen on mahdollista pitkäkestoisessa hoidossa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Lääkehoidon lopettaminen

Fenytoiinilääkityksen liian nopea lopettaminen voi johtaa epilepsiakohtausten lisääntymiseen. Jos potilaan epilepsialääkitys puretaan kokonaan, tämä suositellaan toteutettavaksi 3–12 kk:n aikana lääkeannoksia portaittain alentaen. Jos lääkitys on lopetettava nopeasti, tämä on tehtävä sairaalaolosuhteissa.

Apuaineet

Valmiste sisältää laktoosia (ks. kohta 2). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Fenytoiinin farmakokineettiset yhteisvaikutukset välittyvät seuraavilla mekanismeilla:

  • fenytoiini syrjäytyy plasman proteiinisidoksista muiden lääkeaineiden vaikutuksesta, jolloin fenytoiinin vapaa osuus kasvaa – tämä joko nopeuttaa fenytoiinin metaboliaa (teho heikkenee) tai saturoi metabolian, jolloin fenytoiinin toksiset vaikutukset voivat lisääntyä
  • fenytoiini syrjäyttää muita lääkeaineita plasman proteiinisidoksista ja muiden lääkeaineiden vaikutus joko voimistuu tai heikkenee
  • muut lääkkeet hidastavat fenytoiinin mikrosomaalista CYP2C9:n tai CYP2C19:n katalysoimaa maksametaboliaa, jolloin fenytoiinin toksiset vaikutukset voivat lisääntyä
  • muut lääkkeet indusoivat fenytoiinin mikrosomaalista CYP2C9:n tai CYP2C19:n katalysoimaa maksametaboliaa, jolloin fenytoiinin teho voi heikentyä
  • fenytoiinin aiheuttama maksan mikrosomaalisten CYP2C9, CYP2C19 tai CYP3A -entsyymien induktio nopeuttaa muiden lääkeaineiden metaboliaa ja heikentää niiden vaikutusta
  • fenytoiinin aiheuttama maksan mikrosomaalisen UGT, UDP-glukuronosyylitransferaasin induktio
  • nopeuttaa muiden lääkeaineiden metaboliaa ja heikentää niiden vaikutusta
  • fenytoiini saturoi maksan mikrosomaalisen CYP2C9 -entsyymin, jolloin muiden sen metaboloimien lääkeaineiden metabolia hidastuu ja niiden vaikutus voimistuu
  • muu tai tuntematon mekanismi.

Fenytoiinilla on lisäksi farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia eräiden lääkeaineiden kanssa.

Entsyymi-induktion ja inhibition vaikutukset on huomioitava sekä lisättäessä indusoivia tai inhiboivia lääkityksiä potilaille, että niitä lopetettaessa. CYP2C9:n ja CYP2C19:n geneettinen polymorfismi vaikuttaa fenytoiinin eliminaatioon ja lääkeaineyhteisvaikutusten ilmenemisen todennäköisyyteen.

CYP2C9 tai CYP2C19 inhibiittorien (mm. amiodaroni, disulfiraami, flukonatsoli, fluoksetiini, fluvastatiini, metronidatsoli, moklobemidi, omepratsoli, tsafirlukasti) yhteiskäytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos tiedetään kyseessä olevan hitaan metaboloijan.

Fenytoiinin vaikutukset muiden lääkkeiden pitoisuuksiin

Antikonvulsantit

Fenytoiini voi nopeuttaa karbamatsepiinin, klobatsaamin, klonatsepaamin, etosuksimidin, flunaritsiinin, lamotrigiinin, okskarbatsepiinin aktiivisen metaboliitin, fenobarbitaalin, primidonin, tiagabiinin, topiramaatin, valproiinihapon, vigabatriinin ja tsonisamidin eliminaatiota. Fenytoiinin ja muiden epilepsialääkkeiden yhteiskäytössä suositellaan pitoisuusmäärityksiä.

Bentsodiatsepiinit

Alpratsolaamin, midatsolaamin ja triatsolaamin eliminaatio nopeutuu merkittävästi ja teho häviää fenytoiinin vaikutuksesta. Diatsepaamin ja oksatsepaamin eliminaatio nopeutuu kohtalaisesti. Fenytoiini nopeuttaa myös buspironin metaboliaa. Fenytoiini indusoi voimakkaasti tsolpideemin maksametaboliaa ja heikentää sen tehoa.

Depressiolääkkeet

Fenytoiini nopeuttaa mianseriinin, moklobemidin, mirtatsapiinin ja sertraliinin metaboliaa merkittävästi.

Neuroleptit

Klooripromatsiinin, haloperidolin, tioridatsiinin farmakologisesti aktiivisen metaboliitin mesoridatsiinin, klotsapiinin, ketiapiinin ja risperidonin eliminaatio kiihtyy fenytoiinin vaikutuksesta.

Antibiootit

Doksisykliinin teho heikkenee yhteiskäytössä ja se voi häiritä fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä.

Antimykootit

Fenytoiini heikentää voimakkaasti itrakonatsolin tehoa. Samoin vorikonatsolin ja posakonatsolin plasmapitoisuus voi laskea fenytoiinin vaikutuksesta. Ketokonatsolin kanssa yhteisvaikutukset ovat vähemmän todennäköisiä kuin muiden atsoliantimykoottien kanssa.

Losartaani

Fenytoiini voi hidastaa losartaanin metabolista konversiota sen aktiiviseksi metaboliitiksi ja näin heikentää losartaanin antihypertensiivistä vaikutusta.

Kalsiumsalpaajat

Amlodipiinin, felodipiinin, lerkanidipiinin, nifedipiinin, nilvadipiinin, nimodipiinin, nisoldipiinin ja nitrendipiinin eliminaatio nopeutuu ja teho heikkenee fenytoiinin vaikutuksesta.

Antikoagulantit

Antikoagulanttien ja fenytoiinin yhteiskäytössä suositellaan huolellista INR-seurantaa ja fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä. Dikumaroli tai fenprokumoni ja fenytoiini inhiboivat toistensa maksametaboliaa. Varfariini ja fenytoiini syrjäyttävät toisiaan plasman proteiinisidoksista ja molempien lääkkeiden vaikutuksen vaihtelut voivat olla yllättäviä.

Sydänglykosidit

Fenytoiini syrjäyttää digitoksiinia plasman proteiinisidoksista muuttaen digitoksiinin vaikutusta ja eliminaatiota. Digoksiinin metabolia kiihtyy fenytoiinin vaikutuksesta. Pitoisuusmäärityksiä suositellaan.

Furosemidi

Furosemidin imeytyminen ruuansulatuskanavasta ja munuaisvaikutukset voivat heikentyä fenytoiinin vaikutuksesta.

Rytmihäiriölääkkeet

Fenytoiini nopeuttaa disopyramidin, kinidiinin, meksiletiinin ja propranololin maksametaboliaa.

Statiinit

Atorvastatiinin, lovastatiinin, serivastatiinin ja simvastatiinin metabolia kiihtyy ja teho heikkenee fenytoiinin vaikutuksesta.

Lihasrelaksantit

Kompetitiivisten lihasrelaksanttien (atrakuuri, sisatrakuuri, doksakurium, metokuriini, mivakuuri, pankuroni, pipekuroni, rapakuroni, rokuroni ja vekuroni) teho heikkenee ja vaikutusaika lyhenee fenytoiinin vaikutuksesta.

Parasetamoli

Parasetamolin oksidatiivinen metabolia kiihtyy fenytoiinihoidon aikana lisäten lääkkeen maksatoksista potentiaalia.

Opiaatit

Alfentaniilin, fentanyylin, metadonin ja petidiinin metabolia nopeutuu fenytoiinin vaikutuksesta ja niiden teho voi heiketä. Petidiinin myrkyllisen metaboliitin norpetidiinin synteesi nopeutuu.

Glukokortikoidit

Useimpien glukokortikoidien (beetametasoni, deksametasoni, hydrokortisoni, metyyliprednisoloni, prednisoloni ja sen aihiolääke prednisoni) metabolia kiihtyy fenytoiinin indusoimana. Myös metyraponin metabolia kiihtyy fenytoiinin vaikutuksesta. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Mineralokortikoidi fludrokortisonin metabolia kiihtyy fenytoiinin vaikutuksesta.

Kilpirauhashormonit

Levotyroksiinin maksametabolia kiihtyy fenytoiinin vaikutuksesta. Eutyreoottisilla potilailla fenytoiini laskee seerumin T4-, T4V-, fT3-, rT3-, mutta ei T3- tai TSH-pitoisuuksia. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Kilpirauhasen vajaatoiminnassa fenytoiinin metabolia hidastuu.

Diabeteslääkkeet

Oraalisista diabeteslääkkeistä glibenklamidin, glimepiridin, glipitsidin ja repaglinidin eliminaatio nopeutuu ja teho heikkenee fenytoiinin vaikutuksesta. Tolbutamidi voi syrjäyttää fenytoiinia plasman proteiinisidoksista altistaen potilasta ohimenevästi fenytoiinin toksisuudelle, mutta muuten fenytoiini nopeuttaa tolbutamidinkin eliminaatiota ja heikentää sen tehoa.

Ehkäisyvalmisteet

Ehkäisyvalmisteiden (pillerit ja implantit) teho heikkenee fenytoiinin vaikutuksesta. Fenytoiinin kanssa käytettävien ehkäisypillerien tulee sisältää ainakin 50 mikrog etinyyliestradiolia/vrk. Levonorgestreeli-implanttien tehon heikkenemisen vuoksi niiden käyttö on vasta-aiheista fenytoiinihoidon aikana. Medroksiprogesteroniasetaatti-injektioiden antovälin tulee olla 10 viikkoa 12 viikon sijasta fenytoiinihoidon aikana.

Teofylliini

Fenytoiini indusoi ja nopeuttaa merkittävästi teofylliinin maksametaboliaa. Pitoisuusmäärityksiä suositellaan. Teofylliini voi häiritä fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä.

Montelukasti

In vitro -havaintojen mukaan montelukastin eliminaatio voi nopeutua fenytoiinin vaikutuksesta.

Tirilatsadi

Fenytoiini nopeuttaa tirilatsadin ja sen farmakologisesti aktiivisen metaboliitin metaboliaa merkittävästi.

Syöpälääkkeet

Fenytoiini nopeuttaa busulfaanin, doketakselin, etoposidin, ifosfamidin, irinotekaanin, paklitakselin, siklosporiinin, tamoksifeenin, teniposidin, toremifeenin, vinkristiinin, everolimuusin, sirolimuusin (=rapamysiinin), takrolimuusin ja erlotinibin metaboliaa. Syklofosfamidin metabolia farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi nopeutuu.

HIV-lääkkeet

Fenytoiini nopeuttaa merkittävästi HIV-proteaasi-inhibiittorien indinaviirin, ritonaviirin ja sakinaviirin metaboliaa. Fenytoiini nopeuttaa delavirdiinin metaboliaa ja saattaa nopeuttaa myös efavirentsin metaboliaa heikentäen efavirentsialtistusta merkittävästi.

Muiden lääkkeiden vaikutukset fenytoiinin pitoisuuteen

Antikonvulsantit

Karbamatsepiini, klobatsaami, klonatsepaami, felbamaatti, okskarbatsepiini ja sultiaami voivat hidastaa fenytoiinin eliminaatiota. Valproiinihapon vaikutukset fenytoiinin farmakokinetiikkaan voivat vaihdella potilaasta toiseen. Fenytoiinin ja muiden epilepsialääkkeiden yhteiskäytössä suositellaan pitoisuusmäärityksiä.

Bentsodiatsepiinit

Klordiatsepoksidi voi kohottaa fenytoiinipitoisuutta osalla potilaista. Diatsepaamin vaikutukset fenytoiinipitoisuuksiin ovat vaihtelevia ja yleensä vähäisiä.

Depressiolääkkeet

Antidepressanteista fluoksetiini, fluvoksamiini, norfluoksetiini, sertraliini ja viloksatsiini hidastavat merkittävästi fenytoiinin metaboliaa altistaen toksisuudelle. Maprotiliini ja klomipramiini voivat muiden antidepressanttien tavoin alentaa kouristuskynnystä mutta niillä ei ole farmakokineettistä yhteisvaikutusta fenytoiinin kanssa. Paroksetiinin tai sitalopraamin kanssa yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu.

Antibiootit

Kloramfenikoli, isoniatsidi, metronidatsoli, sulfadiatsiini ja sen trimetopriimikombinaatio, sulfametiatsoli, sulfametoksatsoli-trimetopriimikombinaatio, sulfafenatsoli ja trimetopriimi hidastavat fenytoiinin metaboliaa. Fenytoiinin ja sulfametoksatsoli-trimetopriimin yhteiskäytöstä on raportoitu yksittäisiä toksisia maksareaktioita. Siprofloksasiini ja rifampisiini voivat nopeuttaa fenytoiinin metaboliaa ja altistaa kouristuksille yhteiskäytössä. Doksisykliini voi häiritä fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä. Fenytoniinin pitoisuus voi nousta käytettäessä samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.

Antimykootit

Flukonatsoli ja mikonatsoli hidastavat voimakkaasti fenytoiinin maksametaboliaa altistaen toksisuudelle. Vorikonatsoli voi myös nostaa fenytoiinin pitoisuutta. Ketokonatsolin kanssa yhteisvaikutukset ovat vähemmän todennäköisiä kuin muiden atsoliantimykoottien kanssa.

Kalsiumsalpaajat

Isradipiinin kanssa yhteiskäytöstä on raportoitu fenytoiinin toksisuutta. Diltiatseemi ja verapamiili voivat kohottaa fenytoiinipitoisuutta.

Antikoagulantit

Antikoagulanttien ja fenytoiinin yhteiskäytössä suositellaan huolellista INR-seurantaa ja fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä. Dikumaroli tai fenprokumoni ja fenytoiini inhiboivat toistensa maksametaboliaa. Varfariini ja fenytoiini syrjäyttävät toisiaan plasman proteiinisidoksista ja molempien lääkkeiden vaikutuksen vaihtelut voivat olla yllättäviä.

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni hidastaa voimakkaasti fenytoiinin maksametaboliaa. Vaikutus on erittäin pitkäkestoinen amiodaronin hitaan eliminaation vuoksi. Propranololi heikentää maksan verenkiertoa ja hidastaa fenytoiinin metaboliaa.

Statiinit

Fluvastatiini hidastaa fenytoiinin metaboliaa ja altistaa toksisuudelle.

Tulehduskipulääkkeet

Fenyylibutatsoni ja atsapropatsoni hidastavat voimakkaasti fenytoiinin eliminaatiota altistaen toksisuudelle. Asetyylisalisyylihappo voi suurina annoksina syrjäyttää fenytoiinia plasman proteiinisidoksista, mutta tällä ei ole kliinistä merkitystä. Ibuprofeeni voi häiritä fenytoiinin pitoisuusmäärityksiä.

Vatsalääkkeet

Simetidiini ja lievemmin ranitidiini hidastavat fenytoiinin maksametaboliaa altistaen toksisuudelle. Myös omepratsoli ja esomepratsoli hidastavat hieman fenytoiinin metaboliaa. Sukralfaatin samanaikainen anto heikentää fenytoiinin imeytymistä n. 20 %, joten lääkkeet tulee annostella eri aikoina.

Diabeteslääkkeet

Oraalisista diabeteslääkkeistä tolbutamidi voi syrjäyttää fenytoiinia plasman proteiinisidoksista altistaen potilasta ohimenevästi fenytoiinin toksisuudelle, mutta muuten fenytoiini nopeuttaa tolbutamidinkin eliminaatiota ja heikentää sen tehoa.

Tiklopidiini

Tiklopidiini hidastaa voimakkaasti fenytoiinin maksametaboliaa altistaen toksisuudelle.

Disulfiraami

Disulfiraami hidastaa fenytoiinin metaboliaa altistaen toksisuudelle.

Allopurinoli

Allopurinoli hidastaa fenytoiinin eliminaatiota.

Diatsoksidi

Diatsoksidi syrjäyttää fenytoiinia plasman proteiinisidoksista ja nopeuttaa fenytoiinin eliminaatiota.

Mäkikuisma

Mäkikuisma indusoi fenytoiinin metaboliaa ja voi laskea fenytoiinin pitoisuutta.

Tsafirlukasti

Tsafirlukasti voi hidastaa fenytoiinin metaboliaa ja altistaa toksisuudelle.

Syöpälääkkeet

Syöpälääkkeistä ja immunosuppressanteista sisplatiinia sisältävien sytostaattihoitojen (sisplatiini-adriamysiini, sisplatiini-bleomysiini, sisplatiini-karmustiini), karboplatiinin ja vinblastiinia sisältävien sytostaattihoitojen (sisplatiini-vinblastiini-bleomysiini, karmustiini-vinblastiini-metotreksaatti) on havaittu heikentävän fenytoiinin imeytymistä. Doksifluridiini, kapesitabiini ja tegafuuri sekä niiden farmakologisesti aktiivinen metaboliitti fluorourasiili voivat hidastaa fenytoiinin maksametaboliaa altistaen toksisuudelle.

HIV-lääkkeet

HIV-proteaasi-inhibiittorit voivat vaikuttaa fenytoiinin metaboliaan yllättävästi, joten pitoisuusmäärityksiä suositellaan yhteiskäytössä. Nelfinaviirin on kuvattu yksittäistapauksessa alentaneen seerumin fenytoiinipitoisuutta. Muista HIV-lääkkeistä delavirdiini ja efavirenssi, mutta ei nevirapiini, voivat hidastaa fenytoiinin metaboliaa in vitro -havaintojen perusteella.

Muut yhteisvaikutukset

Asetatsoliamidi

Asetatsoliamidi lisää kalsiumin eritystä virtsaan käytettynä fenytoiinin kanssa. Tämä voi vaikuttaa osteomalasian kehittymiseen.

Trimetopriimi

Trimetopriimi on heikko foolihappoantagonisti ja se voi pahentaa fenytoiinin indusoimaa foolihapon puutetta.

Kalsiumsalpaajat

Eräiden kalsiumsalpaajien (nifedipiini, diltiatseemi, verapamiili, amlodipiini) kuten fenytoiininkin käyttöön liittyy ienhyperplasian riski.

Siklosporiini

Siklosporiinin kuten fenytoiininkin käyttöön liittyy ienhyperplasian riski.

Vitamiinit

Fenytoiini muuttaa foolihapon fysiologiaa ja alentaa seerumin ja punasolujen folaattipitoisuutta. Potilas voi altistua makrosytääriselle anemialle. Foolihapposuplementaatio indusoi fenytoiinin maksametaboliaa. Myös B6-vitamiinin fysiologia muuttuu fenytoiinin vaikutuksesta ja yhdessä foolihapon puutteen kanssa potilas voi altistua homokysteinemialle. D-vitamiinin fysiologia muuttuu niin ikään fenytoiinin vaikutuksesta altistaen potilaan kalsiummetabolian häiriöille ja osteomalasialle. Fenytoiini vaikuttaa myös A-vitamiinin fysiologiaan heikentäen trans- ja 13-cis ‑retinaattien synteesiä, minkä epäillään olevan fenytoiinin teratogeenisuuden mekanismi fenytoiinin foolihapon fysiologiaan kohdistuvien vaikutusten ohella.

Alkoholi

Akuutti alkoholin nauttiminen ja fenytoiinilääkitys lisäävät toistensa keskushermostovaikutuksia. Etanolin krooninen käyttö indusoi maksametaboliaa ja voi heikentää fenytoiinin tehoa. Mahdollisen maksakirroosin kehityttyä fenytoiinin teho voimistuu metabolian hidastumisen seurauksena.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Koska fenytoiinin puhdistuma kasvaa raskauden aikana, lääkkeen annosta on yleensä lisättävä seerumin fenytoiinipitoisuuden pitämiseksi hoitotasolla. Äidin raskaudenaikainen fenytoiininkäyttö voi aiheuttaa vastasyntyneelle verenvuotoa, mikä voidaan ehkäistä K-vitamiinilla. Fenytoiini läpäisee istukan. Raskaudenaikaiseen käyttöön liittyy lapsen epämuodostumariskin kasvaminen kaksin-kolminkertaiseksi: mm. huuli- ja/tai kitalakihalkioita, palleatyrää ja synnynnäisiä sydänvikoja on todettu. Epilepsian yhdistelmähoito näyttää lisäävän epämuodostumariskiä. Toisaalta hoitamaton epilepsia voi muodostaa riskin äidille ja sikiölle, joten fenytoiinilääkityksen käyttöä raskautta suunnittelevalla tai raskaana olevalla naisella on harkittava tapauskohtaisesti.

Imetys

Fenytoiinin pitoisuus rintamaidossa on 20–50 % samanaikaisesta pitoisuudesta seerumissa. Mikäli pitoisuus seerumissa on hoitotasolla, lapsen rintamaidosta saamalla fenytoiinimäärällä ei ole kliinistä merkitystä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Hydantin-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lääkitystä aloitettaessa potilaan tulisi pidättäytyä moottoriajoneuvon kuljettamisesta ja vaarallisten koneiden käyttämisestä, kunnes lääkkeen yksilölliset vaikutukset ovat selvinneet.

Haittavaikutukset

Tavallisia (yli 1 %:lla potilaista esiintyviä) fenytoiinin haittavaikutuksia ovat väsymys, huimaus, ataksia, nystagmus, vapina, allerginen ihottuma, ikenien liikakasvu, hirsutismi ja maksa-arvojen nousu. Haittavaikutukset ovat yleensä lieviä tai keskivaikeita ja annoksesta riippuvaisia. Neurotoksisten oireiden (tokkuraisuus, dysartria, vapina, ataksia ja kognitiiviset häiriöt) todennäköisyys kasvaa fenytoiinipitoisuuden ylittäessä 20 mikromol/l. Vakavat haittavaikutukset ovat harvinaisia fenytoiinipitoisuuden ollessa alle 100 mikromol/l.

Pitkään fenytoiinia käyttäneillä potilailla on raportoitu luun mineraalitiheyden laskua, osteopeniaa, osteoporoosia ja luunmurtumia. Mekanismia, jolla fenytoiini vaikuttaa luun aineenvaihduntaan, ei tunneta.

Alla olevassa taulukossa haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Yleinen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

Agranulosytoosi, leukopenia, trombosytopenia, aplastinen tai megaloblastinen anemia

 

Lymfadenopatia

Immuunijärjestelmä

     

Anafylaktinen / anafylaksiaa muistuttava reaktio, yliherkkyysoireyhtymä*

Umpieritys

 

Hyperglykemia

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

   

Osteomalasia

 

Psyykkiset häiriöt

 

Sekavuus

   

Hermosto

Väsymys, ataksia, nystagmus, huimaus, vapina

Perifeerinen neuropatia, kognitiiviset häiriöt

   

Sydän

 

Sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos

   

Ruuansulatuselimistö

Pahoinvointi, oksentelu, ienhyperplasia

     

Maksa ja sappi

Maksan transaminaasiarvojen kohoaminen

   

Toksinen maksatulehdus, maksasoluvaurio

Iho ja ihonalainen kudos

Allerginen ihottuma, hirsutismi

 

Vakavat ihoreaktiot Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet); systeeminen lupus erythematosus

Eosinofiilinen ihottuma systeemioireineen (DRESS; ks.kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tutkimukset

Seerumin folaattipitoisuuden aleneminen

     

*Yliherkkyysoireyhtymän oireita ovat mm. ihottuma, kuume, imusolmukkeiden turpoaminen, eosinofilia, interstitiaalinen nefriitti ja maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Fenytoiinin haittavaikutusprofiili on yleisesti ottaen samanlainen lapsilla ja aikuisilla. Ienhyperplasiaa esiintyy useammin lapsilla ja potilailla, joilla on huono suuhygienia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Toksisuus

Suun kautta annettu fenytoiini imeytyy melko hitaasti, mutta lähes täydellisesti. Toksinen annos on n. 20 mg/kg. Myrkytysoireita ilmenee yleensä pitoisuuden ollessa yli 100 µmol/l (25 mg/l). Aikuiselle 10 g on aiheuttanut keskivaikean intoksikaation ja 7 g on aiheuttanut vaikean intoksikaation ja pikkuaivoatrofian. Letaali intoksikaatio on seurannut 2 g annoksesta 4 ½ - ja 7-vuotiaille lapsille. Akuutin yliannostelun aiheuttamat kuolemantapaukset ovat hyvin harvinaisia.

Oireet

Nystagmus, ataksia, hyperrefleksia, sekavuus, oksentelu, hallusinaatiot, tajuttomuus, kouristukset, aivoödeema, joskus verenpaineen lasku tai hypoglykemia.

Hoito

Fenytoiinimyrkytyspotilaalle täytyy antaa tavanomaista supportiivista hoitoa. Toistetusti annettu lääkehiili saattaa vähentää fenytoiinin imeytymistä. Kouristuksiin tarvittaessa diatsepaami. Mahahuuhtelua voidaan harkita tapauskohtaisesti. Hemoperfuusion, hemodialyysin ja peritoneaalidialyysin ei yleensä katsota kannattavan.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Epilepsialääkkeet, hydantoiinijohdokset, fenytoiini. ATC-koodi: N03AB02.

Vaikutusmekanismi

Fenytoiinin on todettu vaikuttavan antiepileptisesti sekä yleistyneen että osittaisen epilepsian koe-eläinmalleissa. Fenytoiini näyttää pikemminkin ehkäisevän epileptisten purkausten leviämistä kuin estävän niiden syntyä. Lääke ei niinkään nosta kouristuskynnystä vaan stabiloi sitä. Fenytoiini sitoutunee neuronien solukalvon spesifeihin reseptoreihin. Sen tärkeimpänä vaikutusmekanismina pidetään jänniteherkkien natriumionikanavien inhibitiota. Tämä estää nopeiden potentiaalien leviämistä aksoneita pitkin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Fenytoiini on ollut laajassa käytössä vuodesta 1938 asti.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annettu fenytoiini imeytyy melko hitaasti, mutta lähes täydellisesti (85–95 %). Ruualla ei ole merkittävää vaikutusta sen imeytymiseen. Huippupitoisuus seerumissa saavutetaan yleensä 2–4 tunnin kuluttua. Puoliintumisaika vaihtelee välillä 7–60 h (keskimäärin 22 ± 9 h) ja kasvaa annoksen kasvaessa. Tasapainotilan saavuttamiseen tarvitaan 2–9 vrk.

Jakautuminen

Fenytoiinin jakautumistilavuus on luokkaa 0,5–0,7 l/kg. Pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä ja syljessä on n. 10 % pitoisuudesta plasmassa. Pitoisuus aivoissa on yleensä samaa luokkaa kuin plasmassa. Lääkkeestä n. 90–93 % on sitoutuneena plasman proteiineihin. Sitoutuminen on vähäisempää hyvin nuorilla, vanhuksilla ja maksan tai munuaisten vajaatoiminnassa.

Biotransformaatio

Valtaosa fenytoiinista poistuu elimistöstä maksassa tapahtuvan metabolian kautta, ja vain 5 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Fenytoiinin hydroksylaatiota päämetaboliitiksi 5-p-hydroksifeny-5-fenyylihydantoiiniksi katalysoivat lähinnä sytokromi P450 -isoentsyymit CYP 2C9 ja CYP 2C19, joiden induktio tai inhibitio vaikuttavat huomattavasti fenytoiinin farmakokinetiikkaan.

Eliminaatio

Suurin osa metaboliiteista eritetään virtsaan, ja vain alle 15 % poistuu elimistöstä ulosteiden mukana. Fenytoiinin aineenvaihduntatuotteet eivät ilmeisesti ole aktiivisia. Fenytoiinin kokonaispuhdistuma vaihtelee välillä 0.008–0.055 l/h/kg.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Helposti saturoituvan eliminaation vuoksi fenytoiinin kinetiikka on epälineaarista jo tavanomaisilla terapeuttisilla pitoisuuksilla.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Fenytoiini on voimakas maksaentsyymien induktori (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, UGP-UDP-glukuronosyylitransferaasi) ja tästä johtuen fenytoiini vaikuttaa merkittävästi monien muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Näyttöä fenytoiinin merkittävästä mutageenisesta vaikutuksesta ei ole, mutta lääkkeen on osoitettu olevan teratogeenista. Rotille ja hiirille raskauden 10. ja 14. vuorokauden välillä annettu fenytoiini on lisännyt alkion epämuodostumariskiä (mm. huulihalkio, kitalakihalkio, hydronefroosi, hydrokefalus). Vaikutusmekanismeiksi epäillään mm. fenytoiinin vaikutuksia foolihapon ja retinoidien fysiologiaan. Ristiriitaisia käsityksiä on siitä, aiheuttaako fenytoiinin krooninen yliannostus koe-eläimillä pikkuaivojen Purkinjen solujen degeneraatiota.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Maissitärkkelys, laktoosimonohydraatti, liivate, magnesiumstearaatti.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä huoneenlämmössä (15–25 °C).

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HYDANTIN tabletti
100 mg 100 kpl (19,72 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-tölkki, HDPE-kierrekorkki. 100 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä, tasapintainen, viistoreunainen, ristijakouurteellinen tabletti, halkaisija 10 mm.

Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

HYDANTIN tabletti
100 mg 100 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N03AB02

SPC:n muuttamispäivämäärä

15.01.2016