Valmisteyhteenveto

Ae R EZETIMIBE ORION tabletti 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 10 mg etsetimibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 69,75 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Lääkemuoto

Tabletti

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Primaarinen hyperkolesterolemia

Etsetimibi yhdessä HMG-CoA-reduktaasin estäjän (statiinin) kanssa on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi primaarista (heterotsygoottista familiaalista ja ei-familiaalista) hyperkolesterolemiaa sairastaville potilaille, joille pelkällä statiinilla ei ole saavutettu riittävää hoitovastetta.

Etsetimibi monoterapiana on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi primaarista (heterotsygoottista familiaalista ja ei-familiaalista) hyperkolesterolemiaa sairastaville potilaille, joille statiinilääkitys ei ole tarkoituksenmukainen tai jotka eivät siedä statiineja.

Sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisy

Etsetimibi statiinihoidon lisänä tai aloitettuna samanaikaisesti statiinihoidon kanssa on tarkoitettu pienentämään sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä (ks. kohta Farmakodynamiikka) potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja aiemmin sairastettu äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymä.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH)

Etsetimibi yhdessä statiinin kanssa on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi HoFH-tautia sairastavien potilaiden hoitoon. Potilaat voivat saada lisäksi myös muuta hoitoa (esim. LDL-afereesi).

Annostus ja antotapa

Annostus

Potilaan on noudatettava asianmukaista veren lipidejä vähentävää ruokavaliota, jota on jatkettava myös etsetimibihoidon aikana.

Antoreitti on suun kautta. Suositeltu annos on yksi 10 mg:n tabletti päivässä. Etsetimibi voidaan ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Yhdistettäessä etsetimibi statiiniin on joko käytettävä asianomaisen statiinin normaalia aloitusannosta tai jatkettava jo vakiintunutta suurempaa statiiniannosta. Yhdistelmähoidossa on tutustuttava käytettävän statiinin annostusohjeisiin.

Käyttö potilaille, joilla on sepelvaltimotauti ja aiemmin sairastettu äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma

Sepelvaltimotautia sairastaville potilaille, joilla on aiemmin ollut äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma, voidaan sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämiseksi edelleen antaa 10 mg etsetimibia yhdessä statiinin kanssa, jonka kardiovaskulaarinen hyöty on osoitettu.

Yhteiskäyttö sappihappoa sitovien aineiden kanssa

Etsetimibi pitää ottaa vähintään 2 tuntia ennen sappihappoa sitovien aineiden ottamista tai aikaisintaan 4 tuntia sen jälkeen.

Iäkkäät potilaat

Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Hoito on aloitettava erikoislääkärin valvonnassa.

6 vuotta täyttäneet lapset ja nuoret: Ezetimibe Orion tablettien turvallisuutta ja tehoa 6-17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Kun Ezetimibe Orion tabletteja annetaan yhdessä statiinin kanssa, statiinin lapsipotilaita koskevat annostusohjeet on tarkistettava. Alle 6-vuotiaat lapset: Ezetimibe Orion tablettien turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Maksan vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pughin asteikolla 5–6). Etsetimibihoitoa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea (Child-Pughin asteikolla 7–9) tai vaikea (Child-Pughin asteikolla > 9) maksan vajaatoiminta. (Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.)

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Kun etsetimibia käytetään yhdessä statiinin kanssa, tutustu käytettävän statiinin valmisteyhteenvetoon.

Etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoito on vasta-aiheista raskauden ja imetyksen aikana.

Etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoito on vasta-aiheista, jos potilaalla on aktiivinen maksasairaus tai jos seerumin transaminaasipitoisuudet ovat olleet pitkään koholla eikä siihen tiedetä syytä.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kun etsetimibia käytetään yhdessä statiinin kanssa, tutustu käytettävän statiinin valmisteyhteenvetoon.

Maksaentsyymit

Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa etsetimibia on annettu yhdessä statiinin kanssa, on havaittu peräkkäisissä mittauksissa kohonneita transaminaasiarvoja [≥ 3x viitearvojen yläraja (ULN)]. Kun etsetimibihoitoa annetaan yhdessä statiinin kanssa, maksan toimintakokeet on tehtävä hoitoa aloitettaessa ja sen jälkeen statiinia koskevien suositusten mukaisesti. (Ks. kohta Haittavaikutukset.)

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) ‑tutkimuksessa 18 144 sepelvaltimotautipotilasta, joilla oli aiemmin ollut äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma, satunnaistettiin saamaan etsetimibia ja simvastatiinia 10/40 mg vuorokaudessa (n = 9067) tai simvastatiinia 40 mg vuorokaudessa (n = 9077). 6,0 vuoden pituisen seuranta-ajan (mediaani) aikana peräkkäisissä mittauksissa koholla olleiden transaminaasiarvojen (≥ 3x ULN) ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 2,5 % ja simvastatiinia saaneilla 2,3 % (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa yli 9000 kroonista munuaistautia sairastavalle potilaalle annettiin satunnaistetusti joko 10 mg etsetimibia yhdessä 20 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa vuorokaudessa (n = 4650) tai lumevalmistetta (n = 4620) (seuranta-ajan mediaani 4,9 vuotta), peräkkäisissä mittauksissa koholla olleita transaminaasiarvoja (> 3x viitearvojen yläraja) havaittiin etsetimibi-simvastatiiniryhmässä 0,7 %:lla ja lumeryhmässä 0,6 %:lla potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Luustolihakset

Etsetimibin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myopatia- ja rabdomyolyysitapauksia. Useimmat potilaat, joille kehittyi rabdomyolyysi, käyttivät samanaikaisesti statiinia ja etsetimibia. Rabdomyolyysia on kuitenkin raportoitu hyvin harvoin, kun etsetimibia on käytetty yksinään tai kun etsetimibia on annettu yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän lisääntynyt rabdomyolyysin riski. Jos lihasoireiden perusteella epäillään myopatiaa tai se on varmistettu toteamalla kreatiinikinaasipitoisuus (CK), joka on > 10x viitearvojen ylärajan (ULN), etsetimibin, statiinin tai muiden potilaan samanaikaisesti käyttämien tällaisten lääkkeiden käyttö on heti lopetettava. Kaikille etsetimibihoidon aloittaville potilaille on kerrottava myopatian riskistä ja heitä on kehotettava ilmoittamaan selittämättömästä lihaskivusta, -arkuudesta tai -heikkoudesta viipymättä lääkärille (ks. kohta Haittavaikutukset).

IMPROVE-IT-tutkimuksessa 18 144 sepelvaltimotautipotilasta, joilla oli aiemmin ollut äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma, satunnaistettiin saamaan etsetimibia ja simvastatiinia 10/40 mg vuorokaudessa (n = 9067) tai simvastatiinia 40 mg vuorokaudessa (n = 9077). 6,0 vuoden pituisen seuranta-ajan (mediaani) aikana myopatian ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 0,2 % ja simvastatiinia saaneilla 0,1 %. Myopatia määriteltiin tällöin selittämättömäksi lihasheikkoudeksi tai -kivuksi, johon liittyi seerumin kreatiinikinaasipitoisuus (CK), joka oli ≥ 10 kertaa ULN, tai kaksi peräkkäistä CK-arvoa, jotka olivat ≥ 5 kertaa, mutta < 10 kertaa, ULN. Rabdomyolyysin ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 0,1 % ja simvastatiinia saaneilla 0,2 %, kun rabdomyolyysi määriteltiin selittämättömäksi lihasheikkoudeksi tai -kivuksi, johon liittyi seerumin CK-arvo, joka oli ≥ 10 kertaa ULN ja johon liittyi näyttöä munuaisvauriosta, kaksi peräkkäin havaittua CK-arvoa, jotka olivat ≥ 5 kertaa ULN ja < 10 kertaa ULN ja joihin liittyi näyttöä munuaisvauriosta, tai CK-arvo, joka oli ≥ 10 000 IU/l ilman näyttöä munuaisvauriosta (ks. kohta Haittavaikutukset.).

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa yli 9000 kroonista munuaistautia sairastavalle potilaalle annettiin satunnaistetusti joko 10 mg etsetimibia yhdessä 20 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa vuorokaudessa (n = 4650) tai lumevalmistetta (n = 4620) (seuranta-ajan mediaani 4,9 vuotta), myopatian/rabdomyolyysin ilmaantuvuus oli etsetimibi-simvastatiiniryhmässä 0,2 % ja lumeryhmässä 0,1 % (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Etsetimibihoitoa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, koska suurentuneiden etsetimibipitoisuuksien vaikutuksia näihin potilasryhmiin ei tunneta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat (6–17-vuotiaat)

Etsetimibin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu heterotsygoottista familiaalista tai ei-familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien 6–10-vuotiaiden potilaiden hoidossa 12 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Yli 12 viikkoa kestävän etsetimibihoidon vaikutuksia ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Etsetimibia ei ole tutkittu alle 6-vuotiaiden potilaiden hoidossa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Yhdessä simvastatiinin kanssa käytetyn etsetimibin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien 10–17-vuotiaiden potilaiden hoidossa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana murrosikäisiä poikia (puberteettikehityksen aste vähintään II Tannerin luokituksen mukaan) ja tyttöjä, joiden kuukautisten alkamisesta oli kulunut vähintään vuosi.

Tässä suppeassa kontrolloidussa tutkimuksessa ei esiintynyt yleisesti nuorten poikien tai tyttöjen kasvuun tai sukupuoliseen kypsymiseen kohdistuvia havaittavia vaikutuksia eikä tyttöjen kuukautiskierron pituuteen kohdistuvia vaikutuksia. Yli 33 viikkoa kestävän etsetimibihoidon vaikutuksia kasvuun tai sukupuoliseen kypsymiseen ei kuitenkaan ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä simvastatiinin yli 40 mg:n vuorokausiannosten kanssa ei ole tutkittu 10–17-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa.

Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä simvastatiinin kanssa ei ole tutkittu alle 10-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Alle 17-vuotiaille potilaille annetun etsetimibihoidon pitkäaikaista tehoa aikuisiän sairastavuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä ei ole tutkittu.

Fibraatit

Etsetimibin tehoa ja turvallisuutta yhdessä fibraattien kanssa ei ole varmistettu.

Jos etsetimibia ja fenofibraattia saavalla potilaalla epäillään kolelitiaasia, sappirakko on aiheellista tutkia, ja hoito on keskeytettävä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Siklosporiini

Etsetimibihoidon aloittamisessa siklosporiinia saavalle potilaalle on syytä noudattaa varovaisuutta. Jos potilas käyttää etsetimibia ja siklosporiinia, siklosporiinipitoisuuksia on seurattava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antikoagulantit

Jos varfariinihoitoon, johonkin muuhun kumariiniantikoagulanttihoitoon tai fluindionihoitoon lisätään etsetimibi, INR-arvoa (International Normalised Ratio) pitää seurata asianmukaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, ettei etsetimibi indusoi lääkeaineita metaboloivia sytokromi P450 ‑entsyymejä. Etsetimibillä ei ole havaittu kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään metaboloituvan sytokromi P450 ‑entsyymien 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 tai N-asetyylitransferaasin välityksellä.

Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa etsetimibi ei vaikuttanut dapsonin, dekstrometorfaanin, digoksiinin, ehkäisytablettien (etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin), glipitsidin, tolbutamidin eikä midatsolaamin farmakokinetiikkaan yhteiskäytön aikana. Samaan aikaan etsetimibin kanssa annettu simetidiini ei vaikuttanut etsetimibin hyötyosuuteen.

Antasidit

Antasidien samanaikainen käyttö hidasti etsetimibin imeytymistä, mutta ei vaikuttanut etsetimibin hyötyosuuteen. Imeytymisen hidastumisen ei katsota olevan kliinisesti merkitsevää.

Kolestyramiini

Kolestyramiinin samanaikainen käyttö pienensi etsetimibin kokonaispitoisuuden (etsetimibi + etsetimibiglukuronidi) AUC:n keskiarvoa noin 55 %. Tämä yhteisvaikutus saattaa heikentää LDL-kolesterolin laskua tehostavaa vaikutusta, jonka etsetimibin lisääminen kolestyramiinihoitoon saa aikaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Fibraatit

Lääkäreiden pitää ottaa huomioon mahdollinen kolelitiaasin ja sappirakkosairauden riski fenofibraattia ja etsetimibia saavilla potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jos etsetimibia ja fenofibraattia saavalla potilaalla epäillään kolelitiaasia, sappirakko on tarpeen tutkia, ja hoito on keskeytettävä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Fenofibraatin tai gemfibrotsiilin samanaikainen antaminen nosti jonkin verran etsetimibin kokonaispitoisuuksia (noin 1,5- ja 1,7-kertaiseksi).

Etsetimibin antamista yhdessä muiden fibraattien kanssa ei ole tutkittu.

Fibraatit saattavat lisätä kolesterolin erittymistä sappeen ja aiheuttaa siten sappikiviä. Eläinkokeissa etsetimibi suurensi joskus sapen kolesterolipitoisuutta sappirakossa, mutta näin ei tapahtunut kaikilla koe-eläinlajeilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Etsetimibin terapeuttiseen käyttöön liittyvää litogeenisen vaikutuksen riskiä ei voida sulkea pois.

Statiinit

Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun etsetimibia annettiin yhdessä atorvastatiinin, simvastatiinin, pravastatiinin, lovastatiinin, fluvastatiinin tai rosuvastatiinin kanssa.

Siklosporiini

Kahdeksalla munuaisensiirtopotilaalla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 50 ml/min ja jotka saivat siklosporiinia vakioannoksina, tehdyssä tutkimuksessa 10 mg:n kerta-annos etsetimibia suurensi etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC:n keskiarvon 3,4-kertaiseksi (vaihteluväli 2,3–7,9-kertainen) verrattuna pitoisuuksiin, jotka todettiin toisessa tutkimuksessa pelkästään etsetimibia saaneilla terveillä verrokeilla (n = 17). Eräässä toisessa tutkimuksessa munuaisensiirtopotilaalla, jolla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joka sai siklosporiinia ja useita muita lääkkeitä, todettiin 12 kertaa suurempi altistuminen etsetimibin kokonaispitoisuudelle verrattuna kontrolliryhmään, joka sai pelkästään etsetimibia. Kaksijaksoisessa, vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 12 tervettä tutkittavaa, 20 mg etsetimibia vuorokaudessa kahdeksan vuorokauden ajan yhdessä seitsemäntenä päivänä annetun siklosporiinin (100 mg kerta-annoksena) kanssa suurensi siklosporiinin AUC-arvoa keskimäärin 15 % (vaihteluväli 10 %:n pieneneminen – 51 %:n suureneminen) verrattuna yksinään annettuun 100 mg:n kerta-annokseen siklosporiinia. Samanaikaisesti annetun etsetimibin vaikutuksesta siklosporiinialtistukseen potilailla, joille on tehty munuaisensiirto, ei ole tehty kontrolloitua tutkimusta. Etsetimibihoidon aloittamisessa siklosporiinia saavalle potilaalle on syytä noudattaa varovaisuutta. Jos potilas käyttää etsetimibia ja siklosporiinia, siklosporiinipitoisuuksia on seurattava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antikoagulantit

Kahdellatoista terveellä aikuisella miehellä tehdyssä tutkimuksessa etsetimibin (10 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen antaminen ei vaikuttanut merkitsevästi varfariinin hyötyosuuteen tai protrombiiniaikaan. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on kuitenkin raportoitu INR-arvon suurenemista potilailla, joiden varfariini- tai fluindionihoitoon oli lisätty etsetimibi. Jos varfariinihoitoon tai johonkin muuhun kumariiniantikoagulanttihoitoon tai fluindionihoitoon lisätään etsetimibi, INR-arvoa pitää seurata asianmukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoito on vasta-aiheista raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Tutustu myös käytettävän statiinin valmisteyhteenvetoon.

Raskaus

Etsetimibia tulisi antaa raskaana oleville naisille vain, jos se on selvästi välttämätöntä. Etsetimibin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole kliinistä tietoa. Etsetimibimonoterapialla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion- ja sikiönkehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Etsetimibia ei pidä käyttää imetyksen aikana. Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että etsetimibi erittyy imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö etsetimibi ihmisen rintamaitoon.

Hedelmällisyys

Etsetimibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tutkimustietoa. Etsetimibi ei vaikuttanut uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin huomioitava, että heitehuimausta on ilmoitettu esiintyneen.

Haittavaikutukset

Kliiniset tutkimukset ja markkinoille tulon jälkeinen kokemus

Enintään 112 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa etsetimibia annettiin 10 mg/vrk yksinään 2396 potilaalle, yhdessä statiinin kanssa 11 308 potilaalle tai yhdessä fenofibraatin kanssa 185 potilaalle. Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli samankaltainen etsetimibihoidon ja lumehoidon yhteydessä. Haittavaikutuksista johtunut keskeyttämisprosentti oli myös samansuuruinen etsetimibihoidon ja plasebohoidon aikana.

Etsetimibi yksinään tai yhdessä statiinin kanssa:

Etsetimibia yksinään saaneilla potilailla (n = 2396) havaittiin seuraavia haittavaikutuksia, ja niiden ilmaantuvuus oli suurempi kuin lumevalmistetta saaneilla potilailla (n = 1159). Näitä haittavaikutuksia havaittiin myös potilailla, jotka saivat etsetimibia yhdessä statiinin kanssa (n = 11 308), ja niiden ilmaantuvuus oli suurempi kuin statiinia yksinään saaneilla potilailla (n = 9361). Valmisteen markkinoille tulon jälkeen esiintyneet haittavaikutukset ovat peräisin raporteista, joissa etsetimibia on käytetty yksinään tai yhdessä statiinin kanssa.

Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Etsetimibimonoterapia

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Yleisyys

Tutkimukset

kohonnut ALAT- ja/tai ASAT-arvo, kohonnut veren kreatiinikinaasipitoisuus, kohonnut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

yskä

Melko harvinainen

Ruuansulatuselimistö

vatsakipu, ripuli, ilmavaivat

Yleinen

dyspepsia, ruokatorven refluksitauti, pahoinvointi

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

nivelsärky, lihaskouristukset, niskasärky

Melko harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

heikentynyt ruokahalu

Melko harvinainen

Verisuonisto

kuumat aallot, hypertensio

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

väsymys

Yleinen

rintakipu, kipu

Melko harvinainen

Muut haittavaikutukset, kun etsetimibia on annettu yhdessä statiinin kanssa

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Yleisyys

Tutkimukset

kohonnut ALAT- ja/tai ASAT-arvo

Yleinen

Hermosto

päänsärky

Yleinen

parestesiat

Melko harvinainen

Ruuansulatuselimistö

suun kuivuminen, gastriitti

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

kutina, ihottuma, nokkosihottuma

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

lihassärky

Yleinen

selkäsärky, lihasheikkous, raajasärky

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

voimattomuus, perifeerinen edeema

Melko harvinainen

Valmisteen markkinoille tulon jälkeinen kokemus (yhdessä statiinin kanssa tai ilman)

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Yleisyys

Veri ja imukudos

trombosytopenia

Tuntematon

Hermosto

heitehuimaus, parestesiat

Tuntematon

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

hengenahdistus

Tuntematon

Ruuansulatuselimistö

pankreatiitti, ummetus

Tuntematon

Iho ja ihonalainen kudos

erythema multiforme

Tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

lihassärky, myopatia/rabdomyolyysi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tuntematon

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

voimattomuus

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

yliherkkyys, mukaan lukien ihottuma, nokkosihottuma, anafylaksi ja angioedeema

Tuntematon

Maksa ja sappi

maksatulehdus, sappikivitauti, sappirakkotulehdus

Tuntematon

Psyykkiset häiriöt

masennus

Tuntematon

Etsetimibi yhdessä fenofibraatin kanssa

Ruuansulatuselimistö: vatsakipu (yleinen)

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistui sekamuotoista hyperlipidemiaa sairastavia potilaita, 625 potilasta sai hoitoa enintään 12 viikkoa ja 576 potilasta enintään vuoden. Tässä tutkimuksessa 172 potilasta sai etsetimibia ja fenofibraattia 12 viikkoa ja 230 potilasta vuoden (mukaan lukien 109 potilasta, jotka saivat pelkkää etsetimibia ensimmäiset 12 viikkoa). Tutkimusta ei ollut suunniteltu vertaamaan tutkimusryhmiä harvinaisten tapahtumien suhteen. Kliinisesti tärkeiden seerumin transaminaasipitoisuuksien kohoamisten (> 3x viitearvojen yläraja peräkkäisissä mittauksissa) ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli) oli fenofibraattia monoterapiana saaneiden hoitoryhmässä 4,5 % (1,9; 8,8) ja etsetimibia yhdessä fenofibraatin kanssa saaneiden hoitoryhmässä 2,7 % (1,2; 5,4) hoitoaltistuksen perusteella korjattuna. Kolekystektomia tehtiin fenofibraattia monoterapiana saaneiden hoitoryhmässä 0,6 %:lle (0,0; 3,1) potilaista ja ja etsetimibia yhdessä fenofibraatin kanssa saaneiden hoitoryhmässä 1,7 %:lle (0,6; 4,0) potilaista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat (6–17-vuotiaat)

Tutkimuksessa, jossa oli mukana heterotsygoottista familiaalista tai ei-familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavia pediatrisia (6–10-vuotiaita) potilaita (n = 138), koholla olevia ALAT- ja/tai ASAT-arvoja (≥ 3x viitealueen yläraja (ULN) peräkkäisissä mittauksissa) todettiin 1,1 %:lla (1 potilaalla) etsetimibia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kohonneita kreatiinikinaasipitoisuuksia (≥ 10x ULN) ei todettu. Yhtään myopatiatapausta ei raportoitu.

Erillisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavia nuoria (10–17-vuotiaita) potilaita (n = 248), koholla olevia ALAT- ja/tai ASAT-arvoja (≥ 3x viitealueen yläraja (ULN) peräkkäisissä mittauksissa) todettiin 3 %:lla (4 potilaalla) etsetimibia/simvastatiinia saaneista ja 2 %:lla (2 potilaalla) pelkkää simvastatiinia saaneista potilaista. Kohonneiden kreatiinikinaasipitoisuuksien (≥ 10x ULN) osalta vastaavat luvut olivat 2 % (2 potilasta) ja 0 %. Yhtään myopatiatapausta ei raportoitu.

Nämä tutkimukset eivät soveltuneet lääkkeiden harvinaisten haittavaikutusten arviointiin.

Potilaat, joilla on sepelvaltimotauti ja aiemmin sairastettu äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma

IMPROVE-IT-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka), johon osallistui 18 144 joko etsetimibia ja simvastatiinia 10/40 mg saanutta potilasta (n = 9067, joista 6 %:lla annos suurennettiin 10/80 mg:aan etsetimibia ja simvastatiinia) tai simvastatiinia 40 mg saanutta potilasta (n = 9077, joista 27 %:lla annos suurennettiin 80 mg:aan simvastatiinia), turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset 6,0 vuoden pituisen seuranta-ajan (mediaani) aikana. Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeytti 10,6 % potilaista, jotka saivat etsetimibia ja simvastatiinia, ja 10,1 % potilaista, jotka saivat simvastatiinia. Myopatian ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 0,2 % ja simvastatiinia saaneilla 0,1 %, kun myopatia määriteltiin selittämättömäksi lihasheikkoudeksi tai ‑kivuksi, johon liittyi seerumin CK-arvo, joka oli ≥ 10 kertaa ULN, tai kaksi peräkkäin havaittua CK-arvoa, jotka olivat ≥ 5 ja < 10 kertaa ULN. Rabdomyolyysin ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 0,1 % ja simvastatiinia saaneilla 0,2 %, kun rabdomyolyysi määriteltiin selittämättömäksi lihasheikkoudeksi tai ‑kivuksi, johon liittyi seerumin CK-arvo, joka oli ≥ 10 kertaa ULN ja johon liittyi näyttöä munuaisvauriosta, kaksi peräkkäin havaittua CK-arvoa, jotka olivat ≥ 5 kertaa ULN ja < 10 kertaa ULN ja joihin liittyi näyttöä munuaisvauriosta, tai CK-arvo, joka oli ≥ 10 000 IU/l ilman näyttöä munuaisvauriosta. Peräkkäisissä mittauksissa koholla olleiden transaminaasipitoisuuksien (≥ 3x ULN) ilmaantuvuus oli etsetimibia ja simvastatiinia saaneilla 2,5 % ja simvastatiinia saaneilla 2,3 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sappirakkoon liittyviä haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,1 %:lla etsetimibia ja simvastatiinia saaneista ja 3,5 %:lla simvastatiinia saaneista potilaista. Kolekystektomiasta johtuneita sairaalahoitojaksoja oli 1,5 %:lla potilaista kummassakin hoitoryhmässä. Syöpä (määriteltiin miksi tahansa uudeksi syöväksi) todettiin tutkimuksen aikana 9,4 %:lla etsetimibia ja simvastatiinia saaneista potilaista ja 9,5 %:lla simvastatiinia saaneista potilaista.

Kroonista munuaistautia sairastavat potilaat

SHARP-tutkimuksessa (the Study of Heart and Renal Protection) (ks. kohta Farmakodynamiikka), jossa yli 9000 potilaalle annettiin joko kiinteänä annosyhdistelmänä 10 mg etsetimibia ja 20 mg simvastatiinia vuorokaudessa (n = 4650) tai lumevalmistetta (n = 4620), turvallisuusprofiilit olivat verrannolliset 4,9 vuotta (mediaani) kestäneen seurannan aikana. Tässä tutkimuksessa rekisteröitiin vain vakavat haittatapahtumat ja mistä tahansa haittatapahtumasta johtuneet hoidon keskeyttämiset. Haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuudet olivat verrannolliset (etsetimibi-simvastatiiniryhmässä 10,4 % ja lumeryhmässä 9,8 %). Myopatian/rabdomyolyysin ilmaantuvuus oli etsetimibi–simvastatiini-hoitoa saaneessa ryhmässä 0,2 % ja lumevalmistetta saaneessa ryhmässä 0,1 %. Kohonneita transaminaasipitoisuuksia (> 3x viitearvojen ylärajan) havaittiin peräkkäisissä mittauksissa 0,7 %:lla etsetimibi-simvastatiiniryhmän ja 0,6 %:lla lumeryhmän potilaista. Tässä tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevästi lisääntynyttä ilmaantuvuutta ennalta määritellyissä haittatapahtumissa, joita olivat syöpä (9,4 % etsetimibi-simvastatiiniryhmässä ja 9,5 % lumeryhmässä), maksatulehdus, kolekystektomia tai sappikivikomplikaatiot tai haimatulehdus.

Laboratorioarvot

Kliinisesti tärkeää seerumin transaminaasipitoisuuksien suurenemista (ALAT ja/tai ASAT ≥ 3x viitearvojen yläraja, peräkkäisissä mittauksissa) esiintyi kontrolloiduissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa yhtä yleisesti etsetimibin (0,5 %) ja lumevalmisteen (0,3 %) yhteydessä. Yhdistelmähoitotutkimuksissa ilmaantuvuus oli 1,3 %:lla etsetimibin ja statiinin yhdistelmää ja 0,4 %:lla pelkkää statiinia saaneista potilaista. Pitoisuuden kohoaminen oli yleensä oireetonta eikä siihen liittynyt kolestaasia. Pitoisuudet palautuivat lähtötasolle hoidon lopettamisen jälkeen tai hoitoa jatkettaessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin kreatiinikinaasipitoisuuksia (CK), jotka olivat > 10x viitearvojen ylärajan 4 potilaalla 1674:stä (0,2 %) potilaasta, jotka saivat etsetimibia yksinään, 1 potilaalla 786:sta (0,1 %) potilaasta, jotka saivat lumevalmistetta, 1 potilaalla 917:sta (0,1 %) potilaasta, jotka saivat etsetimibia ja statiinia yhdessä, ja 4 potilaalla 929:stä (0,4 %) potilaasta, jotka saivat statiinia yksinään. Etsetimibiin ei liittynyt myopatiaa tai rabdomyolyysiä yleisemmin kuin oleellisiin vertailuhoitoihin (lumevalmiste tai statiini yksinään) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Etsetimibi siedettiin yleensä hyvin, kun sitä annettiin kliinisissä tutkimuksissa 15 terveelle tutkittavalle 50 mg/vrk enintään 14 vuorokauden ajan tai 18 primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalle potilaalle 40 mg/vrk enintään 56 vuorokauden ajan. Eläinkokeissa ei havaittu toksisia vaikutuksia, kun etsetimibia annettiin oraalisina kerta-annoksina rotille ja hiirille 5000 mg/kg ja koirille 3000 mg/kg.

Muutamia etsetimibin yliannostustapauksia on raportoitu eikä useimpiin niistä ole liittynyt haittavaikutuksia. Raportoidut haittavaikutukset eivät olleet vakavia. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut lipidejä muuntavat lääkeaineet, ATC-koodi: C10AX09

Vaikutusmekanismi

Etsetimibi kuuluu uuteen veren lipidejä vähentävien lääkeaineiden luokkaan, ja se estää selektiivisesti kolesterolin ja vastaavien kasvisterolien imeytymistä suolistosta. Etsetimibi on tehokas suun kautta annettuna, ja sen vaikutusmekanismi poikkeaa muiden kolesterolia alentavien lääkeaineryhmien (esim. statiinien, sappihappoja sitovien aineiden [resiinien], fibraattijohdosten ja kasvistanolien) vaikutusmekanismeista. Etsetimibin vaikutuskohde molekyylitasolla on sterolien kuljettaja, Niemann-Pick C1-Like 1(NPC1L1) -proteiini, joka vastaa kolesterolin ja fytosterolien imeytymisestä suolistossa.

Etsetimibi asettuu ohutsuolen sukareunukseen (”brush border”), missä se estää kolesterolin imeytymistä ja vähentää siten suolistossa olevan kolesterolin siirtymistä maksaan; statiinit vähentävät kolesterolin synteesiä maksassa, ja yhdessä nämä erilliset mekanismit täydentävät toistensa kolesterolia alentavaa vaikutusta. Kaksi viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 18 hyperkolesterolemiapotilasta, etsetimibi vähensi kolesterolin imeytymistä suolistosta 54 % lumevalmisteeseen verrattuna.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Etsetimibin kolesterolin imeytymistä estävän vaikutuksen selektiivisyyttä on tutkittu prekliinisissä tutkimuksissa. Etsetimibi esti [14C]kolesterolin imeytymistä, mutta sillä ei ollut vaikutusta triglyseridien, rasvahappojen, sappihappojen, progesteronin, etinyyliestradiolin tai rasvaliukoisten A- ja D-vitamiinien imeytymiseen.

Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus ovat suoraan verrannollisia kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuuteen ja kääntäen verrannollisia HDL-kolesterolipitoisuuteen.

Etsetimibi annettuna yhdessä statiinin kanssa pienentää sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä sepelvaltimotautipotilailla, joilla on aiemmin ollut äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymätapahtuma.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa etsetimibi joko yksin tai yhdessä statiinin kanssa vähensi merkitsevästi hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli‑, apoB- ja triglyseridipitoisuutta ja lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta.

Primaarinen hyperkolesterolemia

Kahdeksan viikon lumekontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen osallistui 769 hyperkolesterolemiapotilasta, jotka saivat jo ennestään pelkkää statiinihoitoa eivätkä olleet saavuttaneet NCEP-suosituksen (National Cholesterol Education Program) mukaista LDL-kolesterolin tavoitepitoisuutta (lähtötilanteesta riippuen 2,6-4,1 mmol/l). Näille potilaille annettiin satunnaistetusti joko 10 mg etsetimibia tai lumevalmistetta aikaisemman statiinihoidon lisäksi.

Niistä statiinia saaneista potilaista, joiden LDL-kolesteroli ei ollut tavoitetasolla tutkimuksen alkaessa (~82 %), merkitsevästi useampi etsetimibiryhmään (72 %) kuin lumeryhmään (19 %) satunnaistetuista potilaista oli saavuttanut LDL-kolesterolin tavoitepitoisuuden, kun tutkimuksen päätemuuttuja (end point) saavutettiin. Vastaava LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen oli merkitsevästi erilainen (etsetimibi 25 % ja lumevalmiste 4 %). Aikaisempaan statiinihoitoon lisätty etsetimibi vähensi myös merkitsevästi kokonaiskolesteroli-, apoB- ja triglyseridipitoisuutta ja lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta lumevalmisteeseen verrattuna. Statiinihoitoon lisätty etsetimibi pienensi C-reaktiivisen proteiinin mediaania 10 % ja lumevalmiste 0 % lähtöarvoon verrattuna.

Kahdessa satunnaistetussa 12 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui 1719 primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta, 10 mg etsetimibia vähensi merkitsevästi kokonaiskolesteroli- (13 %), LDL-kolesteroli- (19 %), apoB- (14 %) ja triglyseridipitoisuutta (8 %) ja lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta (3 %) lumevalmisteeseen verrattuna. Etsetimibi ei vaikuttanut rasvaliukoisten A-, D- ja E-vitamiinien pitoisuuteen plasmassa. Etsetimibi ei myöskään vaikuttanut tromboplastiiniaikaan eikä, kuten eivät muutkaan veren lipidipitoisuutta pienentävät lääkkeet, vähentänyt lisämunuaiskuoren steroidihormonien tuotantoa.

Kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa (ENHANCE) heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastaville 720 potilaalle annettiin satunnaistetusti joko yhdistelmähoitona 10 mg etsetimibia ja 80 mg simvastatiinia (n = 357) tai 80 mg simvastatiinia yksinään (n = 363) kahden vuoden ajan. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli selvittää etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmähoidon vaikutusta kaulavaltimon seinämäpaksuuteen (intima-media thickness, IMT) pelkkään simvastatiinihoitoon verrattuna. Tämän korvikemuuttujan vaikutusta sydän- ja verisuonisairastuvuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole toistaiseksi osoitettu.

Ensisijainen päätemuuttuja oli kaulavaltimon kaikkien kaulavaltimon kuuden segmentin seinämäpaksuuksien keskiarvon muutos eikä siinä havaittu merkitsevää eroa (p = 0,29) kahden hoitoryhmän välillä kaikukuvauksella (B-moodi) mitattuna. Kaulavaltimon seinämäpaksuus suureni 10 mg etsetimibia ja 80 mg simvastatiinia saaneessa ryhmässä 0,0111 mm ja 80 mg pelkkää simvastatiinia saaneessa ryhmässä 0,0058 mm kaksi vuotta kestäneen tutkimusjakson aikana (kaulavaltimon seinämäpaksuuden lähtötilanteen keskiarvo oli yhdistelmähoitoryhmässä 0,68 mm ja pelkkää simvastatiinia saaneessa ryhmässä 0,69 mm).

Etsetimibin (10 mg) ja simvastatiinin (80 mg) yhdistelmähoito pienensi LDL-kolesteroli-, kokonaiskolesteroli-, apoB- ja triglyseridipitoisuutta merkitsevästi enemmän kuin simvastatiini (80 mg) yksinään. HDL-kolesterolipitoisuuden prosentuaalinen suureneminen oli molemmissa hoitoryhmissä samansuuruinen. Etsetimibin (10 mg) ja simvastatiinin (80 mg) yhdistelmän käytössä raportoidut haittavaikutukset vastasivat etsetimibin tunnettua turvallisuusprofiilia.

Pediatriset potilaat (6–17-vuotiaat)

Kontrolloituun kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen osallistui 138 (59 poikaa ja 79 tyttöä) heterotsygoottista familiaalista tai ei-familiaalista hyperkolesterolemiaa (HeFH) sairastavaa 6–10-vuotiasta (keski-ikä 8,3 vuotta) potilasta. Potilaiden LDL-kolesterolipitoisuus oli lähtötilanteessa 3,74–9,92 mmol/l, ja he saivat satunnaistetusti joko 10 mg etsetimibia tai lumelääkettä 12 viikon ajan.

Viikolla 12 etsetimibi oli laskenut merkitsevästi seuraavia arvoja pelkkään lumelääkkeeseen verrattuna: kokonaiskolesteroli (‑21 % vs. 0 %), LDL-kolesteroli (‑28 % vs. ‑1 %), apoB (‑22 % vs. ‑1 %) ja non-HDL-kolesteroli (‑26 % vs. 0 %). Näiden kahden hoitoryhmän triglyseridi- ja HDL-kolesteroliarvojen tulokset olivat samankaltaiset (triglyseridi ‑6 % ja +8 %, ja HDL-kolesteroli +2 % ja +1 %).

Kontrolloituun kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen osallistui heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa (HeFH) sairastavia 10–17-vuotiaita (keski-ikä 14,2 vuotta) potilaita, joista 142 oli poikia (puberteettikehityksen aste vähintään II Tannerin luokituksella) ja 106 tyttöjä, joiden kuukautiset olivat alkaneet. Potilaiden LDL-kolesterolipitoisuus oli lähtötilanteessa 4,1–10,4 mmol/l, ja he saivat satunnaistetusti joko 10 mg etsetimibia yhdessä simvastatiinin (10, 20 tai 40 mg) kanssa tai simvastatiinia (10, 20 tai 40 mg) yksinään 6 viikon ajan, etsetimibia yhdessä 40 mg:n simvastatiiniannosten kanssa tai 40 mg simvastatiinia yksinään seuraavien 27 viikon ajan ja sen jälkeen avoimessa jatkotutkimuksessa etsetimibia yhdessä simvastatiinin (10 mg, 20 mg tai 40 mg) kanssa 20 viikon ajan.

Viikolla 6 etsetimibin ja simvastatiinin (kaikki annokset) yhdistelmähoito oli laskenut seuraavia arvoja merkitsevästi pelkkään simvastatiiniin (kaikki annokset) verrattuna: kokonaiskolesteroli (38 % vs. 26 %), LDL-kolesteroli (49 % vs. 34 %), apoB (39 % vs. 27 %) ja non-HDL-kolesteroli (47 % vs. 33 %). Näiden kahden hoitoryhmän tulokset olivat samankaltaiset triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksien osalta (triglyseridi ‑17 % ja ‑12 % ja HDL-kolesteroli +7 % ja +6 %). Viikon 33 tulokset vastasivat viikon 6 tuloksia, ja NCEP:n ja AAP:n (American Academy of Pediatrics) suositusten mukaisen LDL-kolesterolin tavoitepitoisuuden (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutti merkitsevästi suurempi osa etsetimibin ja 40 mg:n simvastatiiniannosten yhdistelmähoitoa saaneista (62 %) kuin 40 mg pelkkää simvastatiinia saaneista (25 %) potilaista. Vaikutukset veren rasva-arvoihin säilyivät viikkoon 53 eli avoimen jatkotutkimuksen loppuun asti.

Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu simvastatiinin yli 40 mg:n vuorokausiannoksiin yhdistettynä 10–17-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa. Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä simvastatiinin kanssa ei ole tutkittu alle 10-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa. Alle 17-vuotiaille potilaille annetun etsetimibihoidon pitkäaikaista tehoa aikuisiän sairastavuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä ei ole tutkittu.

Sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisy

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivisella aineella kontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 18 144 potilasta, jotka otettiin mukaan tutkimukseen 10 päivän kuluessa äkillisen sepelvaltimo-oireyhtymän (joko äkillisen sydäninfarktin tai epästabiilin angina pectoriksen) vuoksi sairaalahoitoon joutumisesta. Potilaiden tullessa sairaalaan äkillisen sepelvaltimo-oireyhtymän vuoksi heidän LDL-kolesterolipitoisuutensa oli ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl), jos he eivät käyttäneet lipidipitoisuutta pienentävää lääkitystä, tai ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl), jos he käyttivät lipidipitoisuutta pienentävää lääkitystä. Kaikki potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko etsetimibia ja simvastatiinia 10/40 mg (n = 9067) tai 40 mg simvastatiinia (n = 9077), ja seuranta-ajan mediaani oli 6,0 vuotta.

Potilaat olivat iältään keskimäärin 63,6 vuotta; 76 % oli miehiä, 84 % oli valkoihoisia ja 27 %:lla oli diabetes. Keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus tutkimuksen mukaanottokriteerin täyttymishetkellä oli 2,1 mmol/l (80 mg/dl), jos potilas käytti lipidipitoisuutta pienentävää lääkitystä (n = 6390), ja 2,6 mmol/l (101 mg/dl), jos potilas ei käyttänyt lipidipitoisuutta pienentävää lääkitystä (n = 11 594). 34 % potilaista sai statiinihoitoa ennen sairaalahoitoon joutumista tutkimuksen mukaanottokriteerinä olleen äkillisen sepelvaltimo-oireyhtymän vuoksi. Hoitoa jatkaneiden potilaiden keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus yhden vuoden kohdalla oli 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) etsetimibia ja simvastatiinia saaneiden ryhmässä ja 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) pelkkää simvastatiinia saaneiden ryhmässä. Lipidipitoisuus saatiin yleensä potilailta, jotka jatkoivat tutkimushoitoa.

Ensisijainen päätemuuttuja oli yhdistelmä, joka muodostui kardiovaskulaarikuolemasta, merkittävästä sepelvaltimotapahtumasta (määriteltiin kuolemaan johtamattomaksi sydäninfarktiksi, dokumentoiduksi sairaalahoitoa vaativaksi epästabiiliksi angina pectorikseksi tai miksi tahansa sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteeksi, joka tehdään aikaisintaan 30 päivää hoitoryhmään satunnaistamisen jälkeen) ja kuolemaan johtamattomasta aivohalvauksesta. Tutkimus osoitti, että simvastatiinihoitoon lisätty etsetimibi tuotti lisähyötyä ensisijaisen yhdistelmäpäätemuuttujan eli kardiovaskulaarikuoleman, merkittävän sepelvaltimotapahtuman ja kuolemaan johtamattoman aivohalvauksen vähenemisen suhteen verrattuna pelkkään simvastatiiniin (riskin suhteellinen vähenemä 6,4 %, p = 0,016). Ensisijainen päätetapahtuma todettiin 2572 potilaalla 9067 potilaasta (7 vuoden Kaplan–Meier-luku [KM] 32,72 %) etsetimibia ja simvastatiinia saaneiden ryhmässä ja 2742 potilaalla 9077 potilaasta (7 vuoden KM-luku oli 34,67 %) pelkkää simvastatiinia saaneiden ryhmässä (ks. kuva 1 ja taulukko 1). Tämä lisähyöty on oletettavasti samankaltainen, kun etsetimibia annetaan samanaikaisesti muiden statiinien kanssa, joiden on osoitettu pienentävän tehokkaasti sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. Kokonaiskuolleisuus säilyi tässä korkean riskin ryhmässä muuttumattomana (ks. taulukko 1).

Kokonaishyöty oli nähtävissä aivohalvausten suhteen, mutta pieni ei-merkitsevä hemorragisten aivohalvausten määrän lisääntyminen todettiin etsetimibia ja simvastatiinia saaneiden ryhmässä verrattuna pelkkää simvastatiinia saaneiden ryhmään (ks. taulukko 1). Hemorragisen aivohalvauksen riskiä ei ole arvioitu pitkällä aikavälillä, kun etsetimibia annetaan yhdessä tehokkaamman statiinin kanssa. Etsetimibi–simvastatiini-yhdistelmähoidon vaikutus oli yleensä yhdenmukainen kokonaistulosten kanssa useissa potilasjoukoissa, jotka perustuivat mm. sukupuoleen, ikään, rotuun, aiemmin todettuun diabetekseen, lähtötilanteen lipidipitoisuuteen, aiempaan statiinihoitoon, aiemmin sairastettuun aivohalvaukseen ja hypertensioon.

Kuva 1: Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmän vaikutus ensisijaiseen yhdistelmäpäätemuuttujaan, joka oli kardiovaskulaarikuolema, merkittävä sepelvaltimotapahtuma tai kuolemaan johtamaton aivohalvaus

image1.png

Taulukko 1

Merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat hoitoryhmittäin IMPROVE-IT-tutkimuksen kaikkien satunnaistettujen potilaiden osalta

Tulos

Etsetimibi/simvastatiini

10/40 mga

(N = 9067)

Simvastatiini

40 mgb

(N = 9077)

Riskisuhde (HR)

 

(95 % CI)

p-arvo

 

n

K-M % c

n

K-M % c

 

 

Ensisijainen tehon yhdistelmäpäätemuuttuja

(kardiovaskulaarikuolema, merkittävät sepelvaltimotapahtumat ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus)

2572

32,72 %

2742

34,67 %

0,936 (0,887, 0,988)

0,016

Toissijaiset tehon yhdistelmäpäätemuuttujat

Sepelvaltimotautikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kiireellinen sepelvaltimon revaskularisaatio 30 päivän jälkeen

1322

17,52 %

1448

18,88 %

0,912 (0,847, 0,983)

0,016

Merkittävä sepelvaltimotapahtuma, kuolemaan johtamaton aivohalvaus, kuolema (kaikki syyt)

3089

38,65 %

3246

40,25 %

0,948 (0,903, 0,996)

0,035

Kardiovaskulaarikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, sairaalahoitoa vaativa epästabiili angina pectoris, mikä tahansa revaskularisaatio, kuolemaan johtamaton aivohalvaus

2716

34,49 %

2869

36,20 %

0,945 (0,897, 0,996)

0,035

Ensisijaisen yhdistelmäpäätemuuttujan osatekijät ja valikoidut tehon päätemuuttujat (mainittujen tapahtumien ensimmäiset ilmenemiset milloin tahansa)

Kardiovaskulaarikuolema

537

6,89 %

538

6,84 %

1,000 (0,887, 1,127)

0,997

Merkittävä sepelvaltimotapahtuma:

 

 

 

 

 

 

Kuolemaan johtamaton

sydäninfarkti

945

12,77 %

1083

14,41 %

0,871 (0,798, 0,950)

0,002

Sairaalahoitoa vaativa epästabiili angina pectoris

156

2,06 %

148

1,92 %

1,059 (0,846, 1,326)

0,618

Sepelvaltimon revaskularisaatio 30 päivän jälkeen

1690

21,84 %

1793

23,36 %

0,947 (0,886, 1,012)

0,107

Kuolemaan johtamaton aivohalvaus

245

3,49 %

305

4,24 %

0,802 (0,678, 0,949)

0,010

Kaikki sydäninfarktit (kuolemaan johtaneet ja johtamattomat)

977

13,13 %

1118

14,82 %

0,872 (0,800, 0,950)

0,002

Kaikki aivohalvaukset (kuolemaan johtaneet ja johtamattomat)

296

4,16 %

345

4,77 %

0,857 (0,734, 1,001)

0,052

Ei-hemorraginen aivohalvausd

242

3,48 %

305

4,23 %

0,793 (0,670, 0,939)

0,007

Hemorraginen aivohalvaus

59

0,77 %

43

0,59 %

1,377 (0,930, 2,040)

0,110

Kuolema mistä tahansa syystä

1215

15,36 %

1231

15,28 %

0,989 (0,914, 1,070)

0,782

a 6 %:lla potilaista annos suurennettiin etsetimibiin/simvastatiiniin 10/80 mg.

b 27 %:lla potilaista annos suurennettiin simvastatiiniin 80 mg.

c Kaplan–Meier-estimaatti 7 vuoden kohdalla.

d sisältää iskeemisen aivohalvauksen tai määrittelemättömän tyyppisen aivohalvauksen.

 

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH)

12 viikon satunnaistettuun kaksoissokkotutkimukseen otettiin mukaan 50 potilasta, joilla oli kliinisesti ja/tai genotyypin perusteella diagnosoitu HoFH ja jotka saivat atorvastatiini- tai simvastatiinihoitoa (40 mg) mahdollisesti yhdessä LDL-afereesin kanssa. Etsetimibi yhdessä atorvastatiinin (40 tai 80 mg) tai simvastatiinin (40 tai 80 mg) kanssa pienensi LDL-kolesterolipitoisuutta merkitsevästi, 15 %, verrattuna monoterapiana annetun simvastatiinin tai atorvastatiinin annoksen nostoon 40 mg:sta 80 mg:aan.

Kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden merkittävien verisuonitautitapahtumien ehkäisy

SHARP-tutkimus (The Study of Heart and Renal Protection) oli monikansallinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa oli mukana 9438 kroonista munuaistautia sairastavaa potilasta, joista kolmannes oli tutkimuksen alkaessa dialyysihoidossa. Kiinteäannoksisen 10 mg:n etsetimibin ja 20 mg:n simvastatiinin yhdistelmän ryhmässä oli yhteensä 4650 potilasta ja lumeryhmässä 4620 potilasta. Seuranta-ajan mediaani oli 4,9 vuotta. Potilaiden keski-ikä oli 62 vuotta, ja 63 % oli miehiä ja 72 % valkoihoisia. Diabetesta sairasti 23 % potilaista, ja glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) oli keskimäärin 26,5 ml/min/1,73 m2 potilailla, jotka eivät olleet dialyysihoidossa. Rasvapitoisuus ei ollut tutkimuksen sisäänottokriteeri. LDL-kolesterolipitoisuuksien keskiarvo oli lähtötilanteessa 108 mg/dl. Kun huomioidaan myös potilaat, jotka eivät enää käyttäneet tutkimuslääkettä, LDL-kolesterolipitoisuus oli vuoden kuluttua pienentynyt 20 mg pelkkää simvastatiinia saaneessa ryhmässä 26 % ja 10 mg etsetimibia ja 20 mg simvastatiinia saaneessa ryhmässä 38 % lumeryhmään verrattuna.

SHARP-tutkimuksen tutkimussuunnitelman mukainen ensisijainen vertailu oli hoitoaikeeseen perustuva (intention-to-treat) analyysi ”merkittävistä verisuonitautitapahtumista” (major vascular events, MVE, joita olivat kuolemaan johtamaton sydäninfarkti tai sydänkuolema, aivohalvaus tai mikä tahansa revaskularisaatiotoimenpide) vain niistä potilaista, jotka oli alun perin satunnaistettu etsetimibi-simvastatiiniryhmään (n = 4193) tai lumeryhmään (n = 4191). Toissijaisissa analyyseissä analysoitiin sama tapahtumien yhdistelmä etsetimibi-simvastatiiniryhmään (n = 4650) tai lumeryhmään (n = 4620) (tutkimuksen lähtötilanteessa tai yhden vuoden kuluttua) satunnaistetussa koko kohortissa sekä tämän yhdistelmän eri osatekijät.

Ensisijaisen päätemuuttujan analyysi osoitti, että etsetimibi yhdessä simvastatiinin kanssa vähensi merkittävien verisuonitautitapahtumien riskiä merkitsevästi (tapahtumia todettiin 749 potilaalla lumeryhmässä ja 639 potilaalla etsetimibi-simvastatiiniryhmässä), ja riskin suhteellinen vähenemä oli 16 % (p = 0,001).

Tässä tutkimusasetelmassa ei kuitenkaan voitu erikseen arvioida etsetimibin osuutta yksittäisenä komponenttina merkittävien verisuonitautitapahtumien riskiä merkitsevästi pienentäneessä tehossa kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla.

Taulukossa 2 on esitetty merkittävien verisuonitautitapahtumien yksittäiset osatekijät kaikilla satunnaistetuilla potilailla. Etsetimibi yhdessä simvastatiinin kanssa pienensi merkitsevästi aivohalvauksen ja revaskularisaatioiden riskiä, ja kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien ja sydänkuolemien määrässä todettiin numeerisia eroja etsetimibi–simvastatiini-yhdistelmän hyväksi, mutta erot eivät olleet merkitseviä.

Taulukko 2

Merkittävät verisuonitautitapahtumat hoitoryhmittäin kaikilla SHARP-tutkimuksessa satunnaistetuilla potilaillaa

Tapahtuma

10 mg etsetimibia yhdistelmänä 20 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa (N = 4650)

Lume

(N = 4620)

Riskisuhde (RR) (95 % CI)

p-arvo

Merkittävät verisuonitautitapahtumat

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77–0,94)

0,001

Kuolemaan johtamaton sydäninfarkti

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66–1,05)

0,12

Sydänkuolema

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78–1,10)

0,38

Aivohalvaus

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66–0,99)

0,038

Ei-hemorraginen aivohalvaus

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60–0,94)

0,011

Hemorraginen aivohalvaus

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78–1,86)

0,4

Mikä tahansa revaskularisaatio

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68–0,93)

0,004

Merkittävät ateroskleroottiset tapahtumat (MAE)b

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74–0,94)

0,002

a Hoitoaikeeseen perustuva (intention-to-treat) analyysi kaikista SHARP-potilaista, jotka satunnaistettiin etsetimibi–simvastatiini- tai lumeryhmään joko lähtötilanteessa tai 1 vuoden kuluttua.

b Merkittävät ateroskleroottiset tapahtumat (major atherosclerotic events, MAE) määriteltiin yhdistelmäpäätemuuttujaksi, johon kuuluivat kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, sepelvaltimotautikuolema, ei-hemorraginen aivohalvaus ja mikä tahansa revaskularisaatio.

Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmän aikaansaama LDL-kolesterolipitoisuuden absoluuttinen pieneneminen oli pienempi potilailla, joilla oli pienempi LDL-kolesterolipitoisuuden lähtötaso (< 2,5 mmol/l), ja potilailla, jotka olivat dialyysihoidossa lähtötilanteessa, verrattuna muihin potilaisiin. Riskin vastaava väheneminen oli näissä kahdessa ryhmässä pienempää.

Aorttastenoosi

SEAS-tutkimus (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Tutkimukseen osallistui 1873 potilasta, joilla oli oireeton aorttastenoosi (AS) ja joiden dopplerkuvauksella mitattu aortan huippuvirtausnopeus oli 2,5–4,0 m/s. Tutkimus kesti keskimäärin 4,4 vuotta (mediaani). Tutkimukseen otettiin mukaan vain potilaat, joiden ei katsottu tarvitsevan statiinihoitoa ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin riskin pienentämiseksi. Potilaat jaettiin satunnaistetusti suhteessa 1:1 lumevalmistetta tai etsetimibin (10 mg/vrk) ja simvastatiinin (40 mg/vrk) yhdistelmähoitoa saavaan ryhmään.

Ensisijainen päätemuuttuja oli merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien yhdistetty määrä. Näihin kuuluivat sydän- ja verisuonikuolema, aortan tekoläppäleikkaus, aorttastenoosin etenemisestä johtuva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, sepelvaltimoiden pallolaajennushoito, epästabiilista angina pectoriksesta johtuva sairaalahoito ja ei-hemorraginen aivohalvaus. Tärkeimpiä toissijaisia päätemuuttujia olivat yhdistelmät ensisijaisen päätemuuttujan tapahtumaluokkien alaryhmistä.

Etsetimibi-simvastatiinihoito (10/40 mg) ei pienentänyt merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä merkitsevästi lumevalmisteeseen verrattuna. Ensisijainen lopputulosmuuttuja esiintyi 333 potilaalla (35,3 %) etsetimibi-simvastatiiniryhmässä ja 355 potilaalla (38,2 %) lumeryhmässä (riskisuhde etsetimibi-simvastatiiniryhmässä 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,83–1,12; p = 0,59). Aortan tekoläppä asennettiin 267 potilaalle (28,3 %) etsetimibi-simvastatiiniryhmässä ja 278 potilaalle (29,9 %) lumeryhmässä (riskisuhde 1,00; 95 %:n luottamusväli 0,84–1,18; p = 0,97). Iskeemisiä sydän- ja verisuonitapahtumia esiintyi vähemmän etsetimibi-simvastatiiniryhmässä (n = 148) kuin lumeryhmässä (n = 187) (riskisuhde 0,78; 95 %:n luottamusväli 0,63–0,97; p = 0,02). Tämä johtui pääasiassa sepelvaltimon ohitusleikkauspotilaiden pienemmästä määrästä.

Syöpää esiintyi yleisemmin etsetimibi-simvastatiiniryhmässä (105 tapausta; lumeryhmässä 70 tapausta, p = 0,01). Tämän havainnon kliininen merkitys on epävarma, sillä laajemmassa SHARP-tutkimuksessa ei havaittu eroa niiden potilaiden kokonaismäärässä, joilla todettiin mikä tahansa syöpä (438 etsetimibi-simvastatiiniryhmässä ja 439 lumeryhmässä). Lisäksi IMPROVE-IT-tutkimuksessa niiden potilaiden kokonaismäärä, joilla todettiin mikä tahansa uusi syöpä (853 etsetimibi-simvastatiiniryhmässä ja 863 simvastatiiniryhmässä), ei ollut merkitsevästi erilainen, ja siksi SHARP-tutkimus ja IMPROVE-IT-tutkimus eivät vahvistaneet SEAS-tutkimuksen havaintoa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Etsetimibi imeytyy nopeasti suun kautta otettuna ja konjugoituu merkittävässä määrin farmakologisesti aktiiviseksi fenoliglukuronidiksi (etsetimibiglukuronidiksi). Etsetimibiglukuronidin keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 1–2 tunnissa ja etsetimibin maksimipitoisuus 4–12 tunnissa. Etsetimibin absoluuttista hyötyosuutta ei voida määrittää, sillä valmiste on lähes täysin liukenematon vesipitoisiin injektionesteisiin.

Samanaikaisesti nautittu (rasvapitoinen tai rasvaton) ruoka ei vaikuta suun kautta otetun etsetimibin hyötyosuuteen käytettäessä 10 mg:n etsetimibitabletteja. Etsetimibi voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Etsetimibi sitoutuu 99,7-prosenttisesti ja etsetimibiglukuronidi 88–92-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Etsetimibi metaboloituu pääasiassa ohutsuolessa ja maksassa glukuronidikonjugaation (II vaiheen reaktio) kautta ja erittyy sen jälkeen sappeen. Kaikilla tutkituilla lajeilla on todettu hyvin vähäistä oksidatiivista metaboliaa (I vaiheen reaktio). Etsetimibi ja etsetimibiglukuronidi ovat tärkeimmät plasmassa havaitut lääkeaineesta peräisin olevat yhdisteet, ja etsetimibin osuus on noin 10–20 % ja etsetimibiglukuronidin osuus 80–90 % koko lääkeaineen pitoisuudesta plasmassa. Sekä etsetimibi että etsetimibiglukuronidi eliminoituvat hitaasti plasmasta, ja viitteitä merkittävästä enterohepaattisesta kierrosta on havaittu. Etsetimibin ja etsetimibiglukuronidin puoliintumisaika on noin 22 tuntia.

Eliminaatio

Koehenkilöille suun kautta annetun 14C-etsetimibiannoksen (20 mg) jälkeen etsetimibin kokonaispitoisuus vastasi noin 93 % plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ulosteeseen erittyi noin 78 % ja virtsaan noin 11 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta 10 päivän keräysjakson aikana. 48 tunnin kuluttua plasmassa ei ollut havaittavaa radioaktiivisuutta.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Etsetimibin farmakokinetiikka on samankaltainen 6 vuotta täyttäneillä lapsilla ja aikuisilla. Alle 6-vuotiaiden pediatristen potilaiden ikäryhmästä ei ole farmakokineettisiä tietoja. Kliiniset kokemukset lasten ja nuorten hoidosta kattavat HoFH- ja HeFH-potilaat.

Iäkkäät potilaat

Etsetimibin kokonaispitoisuus plasmassa on iäkkäiden (≥ 65-vuotiaat) elimistössä noin kaksi kertaa suurempi kuin nuorten (18–45-vuotiaat) elimistössä. LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen ja turvallisuusprofiili ovat verrannolliset etsetimibia saaneilla iäkkäillä ja nuorilla tutkittavilla. Annostusta ei siis tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Maksan vajaatoiminta

Etsetimibin 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC (keskiarvo) oli lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin asteikolla 5 tai 6) sairastavilla potilailla noin 1,7-kertainen terveisiin tutkittaviin verrattuna. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin asteikolla 7–9) sairastaville potilaille tehdyssä 14 päivän moniannostutkimuksessa (10 mg/vrk) etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC (keskiarvo) oli ensimmäisenä ja neljäntenätoista tutkimuspäivänä noin 4-kertainen terveiden tutkittavien vastaavaan pitoisuuteen verrattuna. Annostusta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa. Koska ei tiedetä, kuinka suurentunut etsetimibialtistus vaikuttaa keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin asteikolla > 9) sairastaviin potilaisiin, etsetimibia ei suositella näille potilasryhmille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Kun etsetimibia annettiin 10 mg:n kerta-annoksena vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (n = 8; kreatiniinipuhdistuman keskiarvo ≤ 30 ml/min/1,73 m2), etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC (keskiarvo) oli noin 1,5-kertainen terveisiin tutkittaviin (n = 9) verrattuna. Tätä tulosta ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa.

Lisäksi yhden tämän tutkimuksen potilaan (munuaisensiirtopotilas, joka sai useita lääkkeitä, mm. siklosporiinia) etsetimibin kokonaispitoisuus nousi 12-kertaiseksi.

Sukupuoli

Etsetimibin kokonaispitoisuus plasmassa on naisilla jonkin verran suurempi (noin 20 %) kuin miehillä. LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen ja turvallisuusprofiili ovat etsetimibihoitoa saaneilla miehillä ja naisilla verrannolliset. Annostusta ei siis tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Etsetimibin pitkäaikaistoksisuutta selvittäneissä eläinkokeissa ei havaittu toksisia vaikutuksia missään kohde-elimissä. Koirilla, jotka saivat etsetimibia (≥ 0,03 mg/kg/vrk) neljän viikon ajan, sappirakon sapen kolesterolipitoisuus suureni 2,5–3,5-kertaiseksi. Vuoden kestäneessä tutkimuksessa, jossa koirat saivat etsetimibia enintään 300 mg/kg/vrk, ei kuitenkaan havaittu normaalia runsaampaa sappikivien muodostumista eikä muita hepatobiliaarisia vaikutuksia. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta. Etsetimibin terapeuttiseen käyttöön liittyvää sappikivien muodostumisen riskiä ei voida sulkea pois.

Etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoidosta tehdyissä tutkimuksissa todetut toksiset vaikutukset olivat pääasiassa statiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia. Jotkut näistä toksisista vaikutuksista olivat voimakkaampia kuin pelkän statiinilääkityksen aikana. Tämän katsotaan johtuvan yhdistelmähoitoon liittyvistä farmakokineettisistä ja farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista. Kliinisissä tutkimuksissa ei esiintynyt tällaisia yhteisvaikutuksia. Myopatioita esiintyi rotilla vain annostasoilla, jotka olivat moninkertaisia ihmisen terapeuttiseen annokseen verrattuna (noin 20 kertaa statiinien AUC-arvo ja 500–2000 kertaa aktiivisten metaboliittien AUC-arvo).

In vivo ja in vitro ‑analyysisarjoissa etsetimibillä yksinään tai yhdessä statiinien kanssa annettuna ei havaittu geenitoksisia vaikutuksia.

Etsetimibin pitkäaikaisten karsinogeenisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia.

Etsetimibi ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen, sen ei havaittu aiheuttavan epämuodostumia rotille eikä kaniineille eikä se vaikuttanut prenataaliseen eikä postnataaliseen kehitykseen. Etsetimibi läpäisi tiineiden rottien ja kaniinien istukkaesteen, kun sitä annettiin toistuvina annoksina 1000 mg/kg/vrk. Etsetimibin ja statiinien samanaikainen käyttö ei aiheuttanut epämuodostumia rotille. Tiineillä kaniineilla todettiin vähäisessä määrin luuston epämuodostumia (yhteen sulautuneita rinta- ja häntänikamia, häntänikamien vähenemistä). Etsetimibin ja lovastatiinin yhteiskäyttö aiheutti alkioiden kuolemaan johtaneita vaikutuksia.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Laktoosimonohydraatti

Natriumlauryylisulfaatti

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K-30

Magnesiumstearaatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

24 kuukautta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Purkki: käytettävä 200 päivän kuluessa purkin avaamisesta.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EZETIMIBE ORION tabletti
10 mg 30 fol (7,05 €), 100 fol (19,55 €)

PF-selosteen tieto

PVC/Aclar-alumiiniläpipainopakkaukset

Pakkauskoot: 14, 28, 30, 50, 90, 98 ja 100 tablettia

HDPE-purkit, joissa polypropeeninen turvasuljin ja kuumasaumattu suojakalvo.

Pakkauskoot: 100 tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kapselinmuotoinen, litteä, viistoreunainen päällystämätön tabletti, jonka koko on noin 8,0 x 4,0 x 2,6 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”G” ja vastakkaiselle puolelle ”44”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

EZETIMIBE ORION tabletti
10 mg 30 fol, 100 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206), Periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) (211).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C10AX09

SPC:n muuttamispäivämäärä

24.08.2017