Valmisteyhteenveto

Ye R ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku 30 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 30,0 mg leuproreliiniasetaattia, joka vastaa 28,58 mg leuproreliiniemästä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: natrium.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten, esitäytetty ruisku.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Pitkälle edenneen prostatasyövän hoito.

Annostus ja antotapa

Annostus

30 mg leuproreliiniasetaattia annetaan kerta-annoksena subkutaanisesti kuuden kuukauden välein.

Valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on tai joille voi kehittyä virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurioita (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yksittäisiä havaintoja on tehty leuproreliinin seerumitasojen eroista (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

Prostatasyövän lääkehoito on yleensä pitkäkestoista.

Antotapa

Enanton Depot Dual 30 mg annetaan subkutaanisena injektiona. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Huom

Annosvälin tulee olla 168‑180 päivää (24‑26 viikkoa), jotta oireiden paheneminen voidaan välttää.

Laskimoon tai valtimoon annettu ruiske saattaa aiheuttaa tromboosin, joten ruiskeen ohjeenmukainen antotapa on varmistettava.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, synteettiselle GnRH:lle tai GnRH-johdannaisille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Maksan toimintaa on syytä seurata leuproreliiniasetaattihoidon aikana, koska seerumin transaminaasien, AFOS:in, GT:n, LDH:n ja bilirubiinin nousu on mahdollista (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Voimakkaana aivolisäkkeen ja sukupuolirauhasten toimintaan vaikuttavana GnRH-johdannaisena leuproreliiniasetaatti saattaa hoidon alussa ohimenevästi lisätä seerumin testosteronipitoisuutta, joka heti ensimmäisen injektion jälkeen voi aiheuttaa luukivun pahenemista, virtsateiden tukkeutumista, verivirtsaisuutta, alaraajaheikkoutta, parestesiaa ja potilaan kliinisen tilan tilapäisen huononemisen (ns. "flare"-ilmiö, ks. myös kohta Haittavaikutukset). Oireiden tulee yleensä laantua hoidon jatkuessa. ”Flare”-ilmiön riskin pienentämiseksi potilaalle voidaan antaa antiandrogeeniä. Ko. hoito aloitetaan kolme päivää ennen Enanton Depot Dual -hoitoa ja sitä jatketaan 2‑3 viikon ajan.

Potilaita, joilla on eturauhassyövän tai metastaasin aiheuttama virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurio, tulee tarkkailla huolellisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, koska oireet saattavat pahentua (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Testosteronin ja PSA:n (prostate specific antigen) pitoisuuksia seerumissa voidaan seurata Enanton Depot Dual -hoidon vasteen toteamiseksi. Testosteronitaso nousee ensimmäisen viikon aikana ja laskee sen jälkeen. Kastraatiotaso saavutetaan 2‑4 viikon sisällä, ja se kestää koko hoitojakson ajan. Kuuden kuukauden hoitojakson loppuvaiheessa olisi hyvä mitata testosteronitaso niiltä potilailta, joita ei ole aikaisemmin hoidettu LHRH-analogeilla.

Testosteronipitoisuuden laskiessa kastraatiotasolle voi kehittyä osteoporoosi ja lisääntynyt riski luunmurtumiin.

Potilailla, joita hoidetaan GnRH-agonisteilla, kuten leuproreliiniasetaatilla, on olemassa suurentunut riski sairastua masennukseen (joka voi olla vakava). Potilaille pitää kertoa riskistä ja heidän tulee saada asianmukaista hoitoa, jos oireita ilmenee.

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa. Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset), lääkärien pitäisi arvioida hyöty-haittasuhde ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin leuproreliiniasetaattihoito aloitetaan.

Lisäksi GnRH-analogien käytön yhteydessä voi ilmetä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia tai diabeteksen pahentumista) tai sydän- ja verisuonitapahtumien riskin suurenemista. Potilaiden, joilla on kohonnut riski aineenvaihdunta- tai sydän- ja verisuonisairauksille, tila tulee huolellisesti arvioida ennen hoidon aloittamista ja sitä on asianmukaisesti seurattava androgeenideprivaatiohoidon aikana.

Markkinoille tulon jälkeen on havaittu epileptisiä kohtauksia potilailla, joita on hoidettu leuproreliiniasetaatilla. Epileptisiä kohtauksia on ilmennyt lapsilla ja aikuisilla riippumatta siitä onko potilaalla ollut aiemmin epilepsiaa, kouristuksia tai näille altistavia riskitekijöitä.

Yhteisvaikutukset

Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa, leuproreliiniasetaatin samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Enanton Depot Dual 30 mg on tarkoitettu vain miehille, prostatasyövän hoitoon.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Enanton Depot Dual voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, koska leuproreliiniasetaatin on raportoitu aiheuttaneen väsymystä, näköhäiriöitä ja huimausta. Tämä on otettava huomioon autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

"Flare"-ilmiö: Luukipu, virtsateiden tukkeutuminen ja alaraajaheikkous, parestesia (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) (≥ 5 %:lla potilaista).

Kuten muillakin tähän luokkaan kuuluvilla valmisteilla, aivolisäkekasvainpotilailla on raportoitu erittäin harvinaisena haittavaikutuksena aivolisäkkeen halvausta (pituitary apoplexy) ensimmäisen leuproreliiniasetaattiannoksen seurauksena.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Yleinen (≥ 1/100 ja < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 ja < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 ja < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit ja tuntematon.

Elinryhmä

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

Anemia, thrombosytopenia

     

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaktinen reaktio (huulten ja kurkunpään turpoaminen, urtikaria, hengenahdistus)

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Painon muutokset, anoreksia, kohonneet seerumin kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- tai glukoosipitoisuudet, hyperkalemia, virtsahappopitoisuuden kohoaminen

     

Psyykkiset häiriöt

Mielialan vaihtelut, masennus

       

Hermosto

 

Päänsärky, huimaus, parestesia

 

Aivolisäkeperäinen halvaus

Epileptinen kohtaus

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuurous, tinnitus

     

Sydän

 

Epänormaalit EKG-löydökset, sydän-thorax -suhteen suurentuminen

   

QT-ajan pidentyminen (ks.kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Verisuonisto

Kuumat aallot

Kasvojen kuumotus

Thromboosi

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

   

Interstitiaali pneumonia, keuhkoembolia

   

Ruuansulatuselimistö

 

Pahoinvointi, oksentelu

Ripuli

   

Maksa ja sappi

LDH-pitoisuuksien nousu

Seerumin transaminaasien, GT-AFOS- ja bilirubiini-pitoisuuksien nousu, keltaisuus

     

Iho ja ihonalainen kudos

Hikoilu

Dermatiitti, hiusten kasvu päässä, ihottuma, kutina

     

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivel- tai luukipu, hartiakipu, alaselkä- tai raajakipu

Myalgia, luukato

   

Munuaiset ja virtsatiet

 

Tiheävirtsaisuus, verivirtsaisuus, seerumin ureapitoisuuden kohoaminen

     

Sukupuolielimet ja rinnat

Libidon alentuminen, impotenssi, kivesatrofia

Gynekomastia, epämiellyttävä tunne lantiopohjan alueella

     

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Injektiokohdan reaktio*, kuumotus

Kävelemisvaikeudet, turvotus, paineen tunne rinnassa, jäykkyys, huonovointisuus, väsymys, kuume, injektioalueen kipu, kovettumat tai punoitus

Injektioalueen absessit

   

*) Enanton Depot Dual 30 mg -valmisteen turvallisuusprofiili vastaa 11,25 mg:n valmisteen profiilia, mutta 30 mg:aa käytettäessä on raportoitu useammin injektiokohdan reaktioita.

Lisäksi GnRH-analogien käytön yhteydessä voi ilmetä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia tai diabeteksen pahentumista) tai sydän- ja verisuonitapahtumien riskin suurenemista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilasta tulee tarkkailla huolellisesti, ja hänelle tulee antaa oireenmukaista hoitoa.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokrinologiset lääkeaineet, gonadotropiinia vapauttavan hormonin kaltaiset yhdisteet, ATC-koodi: L02AE02.

Enanton Depot Dual -valmisteiden vaikuttava aine on leuproreliiniasetaatti, pitkävaikutteinen GnRH (LHRH) -analogi, joka terapeuttisia annoksia pitkäaikaisesti käytettäessä on tehokas gonadotropiinierityksen inhibiittori. Leuproreliiniasetaatti on noin 100 kertaa potentimpi kuin luonnollinen GnR-hormoni.

Tutkimuksissa ihmisillä ja eläimillä leuproreliiniasetaatin pitkäaikaisen annon on hoidon alussa tapahtuvan stimulaation jälkeen todettu johtavan munasarjojen ja kivesten steroidogeneesin suppressioon. Munasolujen ja kivesten toiminta palautuu normaaliksi lääkehoidon lopettamisen jälkeen.

Ihmisillä leuproreliiniasetaatti aiheuttaa aluksi luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien lisääntymisen, mikä aiheuttaa sekä miehillä että naisilla gonadaalisteroidipitoisuuksien hetkellisen nousun. Jatkuva leuproreliinin anto kuitenkin vähentää gonadotropiini- ja sukupuolisteroidipitoisuuksia. Tämä vaikutus on todettavissa 2‑4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.

Farmakokinetiikka

Leuproreliiniasetaatti vapautuu maitohappopolymeeristä jatkuvasti kuuden kuukauden ajan Enanton Depot Dual 30 mg -injektion jälkeen. Kantajapolymeeri liukenee kudoksessa samalla tavalla kuin kirurgiset ompelumateriaalit.

Enanton Depot Dual 30 mg kerta-annoksen jälkeen leuproreliinitaso nousi nopeasti vähentyäkseen samalle tasolle muutaman päivän kuluessa. Kahden tunnin sisällä lääkkeen antamisesta saavutettiin leuproreliinin taso 100 ng/ml. Tasainen mitattava seerumipitoisuus todettiin aina 180 päivään asti hoitoannoksen antamisen jälkeen. Leuproreliinin jakaantumisvolyymi on 36 litraa miehillä. Totaalipuhdistuma on 139,6 ml/min Enanton Depot Dual 30 mg ‑injektion jälkeen.

Toistuvilla annoksilla pysyvä testosteronin kastraatiotaso saavutetaan ilman että testosteronitaso nousisi väliaikaisesti niin kuin ensimmäisen injektion jälkeen.

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa korkeita leuproreliinitasoja on joissakin tapauksissa mitattu kun taas maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla todettiin alhaisia leuproreliinipitoisuuksia. Havainnolla ei ole kuitenkaan kliinistä merkitystä.

Leuproreliinin metaboliaa, jakautumista ja erittymistä ei ole täysin ihmisillä määritelty.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti toksisuus (LD 50 )

Leuproreliinin depot -formulaation akuuttia toksisuutta on tutkittu uros- ja naarashiirillä ja –rotilla neljällä annostavalla (i.p., i.m., s.c. ja p.o.). Koe-eläinten kuolemia ei ole todettu leuproreliinin annoksilla 2 000 mg ja 5 000 mg.

Toistetun annoksen toksisuus

13 viikon kroonisia toksisuustutkimuksia on tehty rotilla ja koirilla käyttäen 8 mg leuproreliiniasetaattia per painokilo viikossa. 12 kuukauden toksisuustutkimuksissa käytettiin 32 mg leuproreliiniasetaatti/kg kuukaudessa.

Kaikilla annostasoilla (alin testattu annos oli 0,8 mg leuproreliiniasetaattia/kg kuukaudessa) paikallisia ihovaurioita ilmeni injektiokohdassa, lisäksi todettiin atrofisia muutoksia lisääntymiselimissä. Rakkuloita kehittyi rotalla sekä maksaan että munuaistubulusten epiteelisoluihin kaikilla annoksilla. Sukuelinten muutokset johtuvat lääkeaineen endokriinisistä vaikutuksista.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus, vaikutukset fertiliteettiin

Karsinogeenisuus

Kahden vuoden karsinogeenisuustutkimukset on tehty rotilla ja hiirillä. Annoksesta riippuvainen nousu hypofyysiadenoomissa todettiin rotilla, kun leuproreliiniä annettiin päivittäin 0,6‑4 mg, kun taas hypofyysiadenoomia ei kehittynyt hiirille, vaikka käytettiin 60 mg/kg kahden vuoden ajan.

Mutageenísuus

In vitro ja in vivo -tutkimukset leuproreliiniasetaatilla eivät osoittaneet mitään potentiaalista mutageenisuutta tutkittaessa geneettisiä ja kromosomimutaatiuoita.

Fertiliteetti

Kohdun ja munasarjojen paino nousi, hormonitasot nousivat ja tuore keltarauhanen todettiin sukukypsillä naarasrotilla, kun leuproreliinin antaminen lopetettiin. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahdesti päivässä 10 µg ihon alle 14 päivän ajan tai 40 µg ihon alle 13 päivän ajan.

Koiras- ja naarasrotille kehittyi normaali sukuelimistö, kun niille annettiin leuproreliinia 3 kuukautta jatkuvasti (200 µg/kg/päivä) tai jaksottaisesti (0,8 tai 2,4 mg/kg/kuukausi). Fl –sukupolvessa ei todettu mitään poikkeavuuksia. Fl –sukupolven käyttäytymistä ei tutkittu.

Kliiniset ja farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hedelmällisyys oli täysin palautuva vähintään 24 viikossa lääkkeen annon lopettamisen jälkeen.

Lisääntymistoksisuus

Tutkimukset rotilla ja kaneilla eivät paljastaneet teratogeenisuutta. Sikiötoksisuutta tai –kuolleisuutta on todettu kaneilla annoksella > 0,24 µg/kg.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Injektiokuiva-aine:

Poly(maitohappo)

Mannitoli

Liuotin:

Mannitoli

Karmelloosinatrium

Polysorbaatti 80

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Käyttövalmis suspensio on käytettävä välittömästi.

Säilytys

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
30 mg 30 mg (675,57 €)

PF-selosteen tieto

1 x esitäytetty kaksikammioruisku (lasi Ph.Eur. tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), jossa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G).

Valmisteen kuvaus:

Esitäytetty ruisku on kaksikammioruisku, joka sisältää valkoista jauhetta ja kirkasta, väritöntä liuosta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Injektion valmistaminen ja antotapa

Injektiokuiva-aine ja liuotin sekoitetaan ennen käyttöä. HUOM! Älä vedä mäntää taaksepäin missään vaiheessa, koska tämän seurauksena pidäkkeet erkaantuvat toisistaan, mikä voi johtaa vuotamiseen pidäkkeiden väleistä tai ruiskun mäntäpuolelta.

image1.png

1. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Männän varsi kierretään kiinni ruiskun päähän kunnes taaempi kumitulppa alkaa liikkua.

image2.png

5. Pidä ruiskua siten, että neula osoittaa ylöspäin, jotta näet, onko ruiskun sisällä ilmakuplia. Jos ilmakuplia näkyy, paina mäntää varovasti, kunnes kaikki ilma (mutta ei yhtään nestettä) poistuu ruiskusta.

image3.png

2. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Tarkista, että neula on kunnolla kiinnitetty ruiskuun kiertämällä neulansuojuksesta myötäpäivään. Varo kiertämästä liian tiukkaan. Naputa ruiskua varovasti sormella, jotta jauhe irtoaa kammion seinästä.

image4.png

6. Puhdista ihoalue ennen pistosta aseptisella aineella. Injektiota annettaessa turvasuojuksen pyöreän merkin tulee osoittaa ylöspäin. Varmista, että neula ei lävistä verisuonta ja injisoi ruiskun koko sisältö kerralla ihonalaisesti, kuten normaalia injektiota annettaessa.

image5.png

3. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Työnnä mäntää hitaasti (6‑8 sekuntia) kunnes keskimmäisen kumitulpan yläosa on on sinisen viivan kohdalla.

image6.png image7.png image8.png

INJEKTION JÄLKEEN

7. Turvasuojuksen vipuun on painettuna nuoli. Heti injektion jälkeen työnnä sormella turvalaitteen vipua nuolen osoittamaan suuntaan. Tällöin suojus liukuu kohti neulan kärkeä ja lukittuu sen suojaksi. Varmista lukitus kuuntelemalla tai tunnustelemalla (lukituksesta kuuluu “klik” tai tuntuu napsahdus).

image9.png

4. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Ravistele varovasti ruiskua suspension saamiseksi tasa-aineiseksi. Valmis injektioneste on valkoinen maitomainen suspensio. Vedä varovasti neulan suojus irti.

Yleisiä ohjeita

  • Käytä valmis suspensio välittömästi.
  • Peitä injektiokohta tarvittaessa laastarilla.
  • Injektiokohtaa on syytä vaihdella, jotta lääkettä ei injisoida toistamiseen samaan paikkaan.
  • Koska valmiste ei sisällä säilöntäainetta, valmis suspensio on hävitettävä, mikäli sitä ei käytetä välittömästi.
  • Potilasta on syytä informoida siitä, ettei injektioaluetta saa hieroa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
30 mg 30 mg

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L02AE02

SPC:n muuttamispäivämäärä

30.06.2016