Valmisteyhteenveto

Ye R ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku 3,75 mg, 11,25 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Esitäytetty ruisku sisältää leuproreliiniasetaattia 3,75 mg, joka vastaa 3,57 mg leuproreliiniemästä.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Esitäytetty ruisku sisältää leuproreliiniasetaattia 11,25 mg, joka vastaa 10,72 mg leuproreliiniemästä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: natrium.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten, esitäytetty ruisku.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Pitkälle edenneen prostatasyövän hoito

Vaikean endometrioosin hoito ja kohdun myoomien pienentäminen (leiomyomata uteri)

Pediatriset potilaat: Sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoito (alle 9-vuotiaat tytöt, alle 10-vuotiaat pojat).

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Pitkälle edenneen prostatasyövän hoito

Pediatriset potilaat: Sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoito (alle 9-vuotiaat tytöt, alle 10-vuotiaat pojat).

Annostus ja antotapa

Enanton Depot Dual injektio tulee antaa subkutaanisesti.

Annostus

Prostatasyöpä:

Tavallinen annostus on 3,75 mg:n kerta-annos subkutaanisesti joka neljäs viikko tai 11,25 mg subkutaanisesti kolmen kuukauden välein. Hoitoa ei tule tilapäisesti keskeyttää tai lopettaa ennenaikaisesti oireiden lieventyessä tai tuumorin koon pienentyessä.

Enanton Depot Dual -valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on tai joille voi kehittyä virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurioita (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Endometrioosi:

Tavallinen annostus on 3,75 mg:n kerta-annos ihon alle joka neljäs viikko korkeintaan kuuden kuukauden ajan. Hoito tulisi aloittaa kuukautiskierron 1.‑5.:n vuorokauden aikana.

Kohdun myoomat:

Suositeltava annostus on 3,75 mg:n kerta-annos subkutaanisesti joka neljäs viikko korkeintaan kolmen kuukauden ajan.

Antotapa

Enanton Depot Dual annetaan subkutaanisena injektiona. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Pediatriset potilaat

Leuproreliiniasetaattihoidon on tapahduttava lastenendokrinologin valvonnassa.

Annostus on säädettävä yksilöllisesti.

Suositeltava aloitusannos määräytyy painon mukaan.

Vähintään 20 kg:n painoiset lapset

1 ml (3,75 mg leuproreliiniasetaattia) liuosta, joka sisältää 44,1 mg pitkävaikutteisia mikrokapseleita 1 ml:ssa kuljetinliuosta, annetaan kertainjektiona ihon alle kerran kuukaudessa.

1 ml (11,25 mg leuproreliiniasetaattia) liuosta, joka sisältää 130,0 mg pitkävaikutteisia mikrokapseleita 1 ml:ssa kuljetinliuosta, annetaan kertainjektiona ihon alle joka kolmas kuukausi.

Alle 20 kg:n painoiset lapset

Enanton Depot Dual 3,75 mg ja 11,25 mg -valmisteet eivät sovellu käytettäväksi alle 20 kg painaville lapsille, koska esitäytetty injektioruisku ei sovellu alle 1 ml:n annostelutilavuuksille.

Jäljelle jäänyt liuos on hävitettävä. Lapsen painon nousua on seurattava.

Annosta on mahdollisesti suurennettava sentraalisen ennenaikaisen puberteetin aktiivisuuden mukaan, jos suppressio on riittämätön (kliinistä näyttöä, esim. tiputteluvuotoa tai riittämätön gonadotropiinien suppressio LHRL-testissä).

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Tällöin pienin tehokas kuukausiannos määritetään LHRH-testin perusteella.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Tällöin pienin tehokas kolmen kuukauden välein annettava annos määritetään LHRH-testin perusteella.

Enanton Depot Dual –valmisteissä käytettävä esitäytetty injektioruisku ei sovellu alle 1 ml:n annostelutilavuuksille.

Pistoskohdan steriilejä absesseja ilmeni usein, kun leuproreliiniasetaattia annettiin lihakseen suositeltua suurempina annoksina. Tällaisissa tapauksissa lääkevalmiste on siksi annettava ihon alle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapsille suositellaan käytettäväksi pienimpiä mahdollisia injektiotilavuuksia, jotta vältetään lihakseen / ihon alle annettavaan injektioon liittyvät epämukavat tuntemukset.

Hoidon kesto määräytyy hoidon alussa tai hoidon aikana määritettyjen kliinisten parametrien mukaan (pituuskasvuennuste, kasvunopeus, luustoikä ja/tai luustoiän nopeutuminen), ja kestosta päättää hoitava lääkäri yhdessä lapsen huoltajan ja (jos tarkoituksenmukaista) lapsen itsensä kanssa. Luustoikää on seurattava hoidon aikana 6‑12 kuukauden välein.

Hoidon lopettamista on harkittava, jos tytön luustoikä on yli 12 vuotta tai pojan luustoikä on yli 13 vuotta. Harkinnassa on otettava huomioon kliiniset parametrit.

Tytön hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin on varmistettu, ettei hän ole raskaana. Raskauden mahdollisuutta hoidon aikana ei yleensä voida sulkea pois. Tällöin on käännyttävä lääkärin puoleen.

Huom:

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Antovälin on oltava 30 ± 2 vuorokautta, jotta ennenaikaisen puberteetin oireet eivät uusiudu.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Antovälin on oltava 90 ± 2 vuorokautta, jotta ennenaikaisen puberteetin oireet eivät uusiudu.

Erityisryhmät

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yksittäisiä havaintoja on tehty leuproreliinin seerumitasojen eroista (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Leuproreliiniasetaatti on vasta-aiheinen seuraavissa tapauksissa:

  • yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, synteettiselle GnRH:lle tai GnRH-johdannaisille
  • epänormaali, diagnosoimaton emättimen verenvuoto
  • raskaus (tai raskausepäily) ja imetys, ks. myös kohta Raskaus ja imetys
  • tytöt, joilla on sentraalinen ennenaikainen murrosikä:
    • raskaus ja imetys
    • selvittämätön verenvuoto emättimestä.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Enanton Depot Dual 3,75 mg sisältää puhdistettua liivatetta, joka saattaa harvoin aiheuttaa voimakkaan allergisen reaktion ja anafylaksian oireita (urtikaria, hengenahdistus, huulten ja kurkunpään turpoaminen, jne., ks. myös kohta Haittavaikutukset). Potilaiden tilaa on syytä tarkkailla injektion annon jälkeen mahdollisten yliherkkyysreaktioiden varalta.

Maksan toimintaa on syytä seurata leuproreliiniasetaattihoidon aikana, koska seerumin transaminaasien, AFOS:in, GT:n, LDH:n ja bilirubiinin nousu on mahdollista (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joita hoidetaan GnRH-agonisteilla, kuten leuproreliiniasetaatilla, on olemassa suurentunut riski sairastua masennukseen (joka voi olla vakava). Potilaille pitää kertoa riskistä ja heidän tulee saada asianmukaista hoitoa, jos oireita ilmenee.

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa. Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset), lääkärien pitäisi arvioida hyöty-haittasuhde ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin leuproreliiniasetaattihoito aloitetaan.

Markkinoille tulon jälkeen on havaittu epileptisiä kohtauksia potilailla, joita on hoidettu leuproreliiniasetaatilla. Epileptisiä kohtauksia on ilmennyt lapsilla ja aikuisilla riippumatta siitä onko potilaalla ollut aiemmin epilepsiaa, kouristuksia tai näille altistavia riskitekijöitä.

Prostatasyöpä

Voimakkaana aivolisäkkeen ja sukupuolirauhasten toimintaan vaikuttavana GnRH-johdannaisena leuproreliiniasetaatti saattaa hoidon alussa ohimenevästi lisätä seerumin testosteronipitoisuutta, joka heti ensimmäisen injektion jälkeen voi aiheuttaa luukivun pahenemista, virtsateiden tukkeutumista, verivirtsaisuutta, alaraajaheikkoutta, parestesiaa ja potilaan kliinisen tilan tilapäisen huononemisen (ns. "flare"-ilmiö, ks. myös kohta Haittavaikutukset). Oireiden tulee yleensä laantua hoidon jatkuessa. ”Flare”-ilmiön riskin pienentämiseksi potilaalle voidaan antaa antiandrogeeniä. Ko. hoito aloitetaan kolme päivää ennen Enanton Depot Dual ‑hoitoa ja sitä jatketaan 2‑3 viikon ajan.

Potilaita, joilla on eturauhassyövän tai metastaasin aiheuttama virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurio, tulee tarkkailla huolellisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, koska oireet saattavat pahentua (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Testosteronin ja PSA:n (prostate specific antigen) pitoisuuksia seerumissa voidaan seurata Enanton Depot Dual ‑hoidon vasteen toteamiseksi. Testosteronitaso nousee ensimmäisen viikon aikana ja laskee sen jälkeen. Kastraatiotaso (määritelty 0,25 ng/ml) saavutetaan 2‑4 viikon sisällä, ja se kestää koko hoidon ajan.

Testosteronipitoisuuden laskiessa kastraatiotasolle voi kehittyä osteoporoosi ja lisääntynyt riski luunmurtumiin.

Lisäksi GnRH-analogien käytön yhteydessä miespotilailla voi ilmetä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia tai diabeteksen pahentumista) tai sydän- ja verisuonitapahtumien riskin suurenemista. Potilaiden, joilla on kohonnut riski aineenvaihdunta- tai sydän- ja verisuonisairauksille, tila tulee huolellisesti arvioida ennen hoidon aloittamista ja sitä on asianmukaisesti seurattava androgeenideprivaatiohoidon aikana.

Endometrioosi ja kohdun myoomat

Ennen hoidon aloittamista tulee varmistaa, että potilas ei ole raskaana (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoito aloitetaan kuukautiskierron 1.‑5. päivän kuluessa. Raskauden ehkäisemiseksi hoidon aikana tulee käyttää ei‑hormonaalisia ehkäisymenetelmiä.

Endometrioosidiagnoosista on varmistauduttava ja muut samanlaisia oireita antavat sairaudet (esim. pahanlaatuiset kasvaimet) on poissuljettava ennen hoidon aloittamista. Enanton Depot Dual ‑hoito on syytä lopettaa, mikäli potilaalla hoidon aikana todetaan kasvaimia tai kliinisessä tilassa ei tapahdu paranemista.

Enanton Depot Dual nostaa hoidon alussa ohimenevästi estradiolipitoisuuksia muiden GnRH-analogien tapaan.

Hoidon alussa, ensimmäisen injektion jälkeen potilaan kliininen tila saattaa tilapäisesti huonontua. Hoidon jatkuessa oireet kuitenkin helpottuvat.

Enanton Depot Dual -injektion vaikutusaika on neljä viikkoa ja sitä harvemmin annettu injektio saattaa aiheuttaa potilaan kliinisen tilan pahenemisen. Siksi neljän viikon välein annostelua on syytä noudattaa.

Leuproreliiniasetaatin aiheuttama elimistön estrogeenipitoisuuden lasku saattaa aiheuttaa luukatoa ja luunmurtumia. Tästä syystä hoitoa ei pidä jatkaa yli 6 kuukautta. Luuntiheyttä on syytä seurata tarkoin, jos Enanton Depot Dual ‑hoito on uusittava. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aikaisemmin todettu osteoporoosi. Ks. myös kohta Haittavaikutukset.

Enanton Depot Dual -hoidon aikana voi ilmetä vakavaa emätinverenvuotoa, joten potilaan huolellinen seuraaminen on tarpeellista ja vuodon ilmetessä on ryhdyttävä asianmukaisiin hoitotoimenpiteisiin.

Pediatriset potilaat

Idiopaattinen ja/tai neurogeeninen sentraalinen ennenaikainen puberteetti on määritettävä tarkasti ennen hoidon aloitusta.

Hoito on pitkäaikaista ja yksilöllistä. Enanton Depot Dual 3,75 mg on annettava mahdollisimman täsmällisesti kuukauden välein. Poikkeustapauksissa antoajankohtaa voi siirtää muutamalla vuorokaudella (30 ± 2 vuorokautta). Enanton Depot Dual 11,25 mg on annettava mahdollisimman täsmällisesti kolmen kuukauden välein. Poikkeustapauksissa antoajankohtaa voi siirtää muutamalla vuorokaudella (90 ± 2 vuorokautta). Tämä ei vaikuta hoitotulokseen.

Steriilien absessien kehittyminen pistoskohtaan (ilmoitettu pääasiassa lihakseen annettujen suositeltua suurempien annosten yhteydessä) voi vähentää leuproreliiniasetaatin imeytymistä. Hormonipitoisuuksia (testosteroni, estradioli) on tällöin seurattava 2 viikon välein (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos lapsella on etenevä aivokasvain, hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti ennen hoidon aloitusta.

Tytöillä voi ilmetä emätinverenvuotoa, tiputteluvuotoa ja eritteitä ensimmäisen pistoksen jälkeen. Tämä kertoo hormonierityksen loppumisesta. Jos emätinverenvuotoa ilmenee vielä ensimmäisen tai toisen hoitokuukauden jälkeen, syy on selvitettävä.

Luun mineraalitiheys voi pienentyä käytettäessä GnRH-agonisteja sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoitoon. Hoidon päätyttyä kertynyt luumassa kuitenkin säilyy, eikä hoito näytä vaikuttavan luun huippumassaan myöhäisessä nuoruusiässä.

Reisiluun epifyysin siirtymä on mahdollinen GnRH-hoidon päättymisen jälkeen. On esitetty, että GnRH-agonistihoidon aikainen pieni estrogeenipitoisuus heikentää kasvulevyä. Kasvu nopeutuu hoidon päättymisen jälkeen, mikä vähentää epifyysin siirtymän syntymiseen vaadittavaa leikkausvoimaa.

Yhteisvaikutukset

Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT‑aikaa, leuproreliiniasetaatin samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT‑aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Leuproreliiniasetaattia ei tule antaa raskaana oleville naisille. Fertiilissä iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisyä Enanton Depot Dual ‑hoidon aikana. Ks. kohta Vasta-aiheet.

Ei ole tiedossa, erittyykö depot leuproreliiniasetaatti rintamaitoon. Koska leuproreliiniasetaatin vaikutuksia imetykseen tai rintamaitoa saavaan lapseen ei tunneta, Enanton Depot Dual -valmistetta saavien naisten ei tule imettää hoidon aikana.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Enanton Depot Dual voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, koska leuproreliiniasetaatin on raportoitu aiheuttaneen väsymystä, näköhäiriöitä ja huimausta. Tämä on otettava huomioon autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Yleistä (kaikki indikaatiot)

Kuten muillakin tähän luokkaan kuuluvilla valmisteilla, aivolisäkekasvainpotilailla on raportoitu erittäin harvinaisena haittavaikutuksena aivolisäkkeen halvausta (pituitary apoplexy) ensimmäisen leuproreliiniasetaattiannoksen seurauksena.

Prostatasyöpäpotilaat:

"Flare"-ilmiö: Luukipu, virtsateiden tukkeutuminen ja alaraajaheikkous, parestesia (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) (≥ 5 %:lla potilaista).

Elinryhmä

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

Anemia, thrombosytopenia

     

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaktinen reaktio (huulten ja kurkunpään turpoaminen, urtikaria, hengenahdistus)

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Painon muutokset, anoreksia, kohonneet seerumin kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- tai glukoosipitoisuudet, hyperkalemia, virtsahappopitoisuuden kohoaminen

     

Psyykkiset häiriöt

Mielialan vaihtelut, masennus

       

Hermosto

 

Päänsärky, huimaus, parestesia

 

Aivolisäkeperäinen halvaus

Epileptinen kohtaus

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuurous, tinnitus

     

Sydän

 

Epänormaalit EKG-löydökset, sydän-thorax -suhteen suurentuminen

   

QT-ajan pidentyminen (ks.kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Verisuonisto

Kuumat aallot

Kasvojen kuumotus

Thromboosi

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

   

Interstitiaali pneumonia, keuhkoembolia

   

Ruuansulatuselimistö

 

Pahoinvointi, oksentelu

Ripuli

   

Maksa ja sappi

LDH-pitoisuuksien nousu

Seerumin transaminaasien, GT-AFOS- ja bilirubiinipitoisuuksien nousu, keltaisuus

     

Iho ja ihonalainen kudos

Hikoilu

Dermatiitti, hiusten kasvu päässä, ihottuma, kutina

     

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivel- tai luukipu, hartiakipu, alaselkä- tai raajakipu

Myalgia, luukato

   

Munuaiset ja virtsatiet

 

Tiheävirtsaisuus, verivirtsaisuus, seerumin ureapitoisuuden kohoaminen

     

Sukupuolielimet ja rinnat

Libidon alentuminen, impotenssi, kivesatrofia

Gynekomastia, epämiellyttävä tunne lantiopohjan alueella

     

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Injektiokohdan reaktio, kuumotus

Kävelemisvaikeudet, turvotus, paineen tunne rinnassa, jäykkyys, huonovointisuus, väsymys, kuume, injektioalueen kipu, kovettumat tai punoitus

Injektioalueen absessit

   

Endometrioosipotilaat:

Elinryhmä

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon

Infektiot

Vaginiitti

       

Veri ja imukudos

 

Erythrosytoosi, leukopenia, thrombosytopenia, pidentynyt osittainen tromboplastiiniaika

     

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaktinen reaktio (huulten ja kurkunpään turpoaminen, urtikaria, hengenahdistus)

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Painon muutokset

Lisääntynyt seerumin fosforipitoisuus, hyperkalsemia, hyperkalemia, seerumin kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksien nousu, anoreksia

     

Psyykkiset häiriöt

Tunne-elämän vaihtelut

Mielialan vaihtelut, masennus, ärtyneisyys, alakuloisuus

     

Hermosto

Päänsärky, unettomuus, huimaus, tuntoharhat, hikoilu

Raajojen tunnottomuus, karpaalitunnelisyndrooma, libidon heikkeneminen

 

Aivolisäkeperäinen halvaus

Epileptinen kohtaus

Silmät

 

Näköhäiriöt

     

Kuulo ja tasapainoelin

 

Tinnitus

     

Sydän

 

Palpitaatio

   

QT-ajan pidentyminen (ks.kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Verisuonisto

Kuumat aallot, kuumotus (feeling of warmth)

Kohonnut verenpaine

Tromboosi

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

   

Interstitiaalipneumonia, keuhkoembolia

   

Ruuansulatuselimistö

 

Pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, turvotuksen tunne mahassa, ripuli, ummetus, stomatiitti, huulien tunnottomuus

     

Maksa ja sappi

 

Seerumin transaminaasien, LDH-, γ-GT-, AFOS- ja bilirubiinipitoisuuksien kohoaminen

Keltaisuus

   

Iho ja ihonalainen kudos

 

Akne, ihon kuivuminen, alopesia 
runsaskarvaisuus, kynsimuutokset, ihottuma, kutina

     

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelsärky, luukipu, hartioiden jäykkyys

Nivelten jäykkyys, lannealueen kipu, myalgia, alaraajakipu, luukato

     

Munuaiset ja virtsatiet

 

Tiheävirtsaisuus, kivulias virtsaus, seerumin ureapitoisuuden kohoaminen

     

Sukupuolielimet ja rinnat

Emättimen kuivuus

Metrorragia, yhdyntäkivut, lisääntynyt valkovuoto, ovariaalinen hyperstimulaatiosyndrooma, rintojen turvotus tai atrofia

     

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Injektiokohdan kipu, kovettuma ja punoitus, väsymys, huonovointisuus, epämiellyttävä tunne rinnan alueella, turvotus, jano

Injektioalueen absessit

   

Lisäksi GnRH-analogien käytön yhteydessä miespotilailla voi ilmetä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia tai diabeteksen pahentumista) tai sydän- ja verisuonitapahtumien riskin suurenemista.

Pediatriset potilaat:

Hoidon alkuvaiheessa sukupuolihormonipitoisuus nousee lyhytaikaisesti ja pienenee sen jälkeen prepubertaaliselle tasolle. Tämän farmakologisen vaikutuksen vuoksi haittavaikutuksia voi ilmetä erityisesti hoidon alussa.

Elinryhmä

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

 

Yleiset allergiset reaktiot (kuume, ihottuma, esimerkiksi kutina, anafylaktiset reaktiot)

 

Psyykkiset häiriöt

Mielialan ailahtelu

   

Hermosto

Päänsärky

Aivolisäkeperäinen halvaus

Epileptinen kohtaus

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu / vatsan kouristelu, pahoinvointi/oksentelu

   

Iho ja ihonalainen kudos

Akne

   

Sukupuolielimet ja rinnat

Emätinverenvuoto, tiputteluvuoto, erite*

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Pistoskohdan reaktiot

   

*) Tiputteleva verenvuoto emättimestä hoidon jatkuessa (ensimmäisen hoitokuukauden aikana mahdollisesti ilmenneen tyhjennysvuodon jälkeen) voi olla merkki aliannostuksesta. Aivolisäkkeen suppressio on tällöin määritettävä LHRH-testillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilasta tulee tarkkailla huolellisesti, ja hänelle tulee antaa oireenmukaista hoitoa.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokrinologiset lääkeaineet, gonadotropiinia vapauttavan hormonin kaltaiset yhdisteet, ATC-koodi: L02AE02.

Enanton Depot Dual -valmisteiden vaikuttava aine on leuproreliiniasetaatti, pitkävaikutteinen GnRH (LHRH) ‑analogi, joka terapeuttisia annoksia pitkäaikaisesti käytettäessä on tehokas gonadotropiinierityksen inhibiittori. Leuproreliiniasetaatti on noin 100 kertaa potentimpi kuin luonnollinen GnR-hormoni.

Tutkimuksissa ihmisillä ja eläimillä leuproreliiniasetaatin pitkäaikaisen annon on hoidon alussa tapahtuvan stimulaation jälkeen todettu johtavan munasarjojen ja kivesten steroidogeneesin suppressioon. Munasolujen ja kivesten toiminta palautuu normaaliksi lääkehoidon lopettamisen jälkeen.

Ihmisillä leuproreliiniasetaatti aiheuttaa aluksi luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien lisääntymisen, mikä aiheuttaa sekä miehillä että naisilla gonadaalisteroidipitoisuuksien hetkellisen nousun. Jatkuva leuproreliinin anto kuitenkin vähentää gonadotropiini- ja sukupuolisteroidipitoisuuksia. Tämä vaikutus on todettavissa 2‑4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.

Endometrioosin hoito leuproreliiniasetaatilla aiheuttaa potilaan estrogeenituotannon vähenemisen, mikä saa aikaan luun tiheyden laskun. Tästä syystä Enanton Depot Dual ‑hoito ei saa kestää 6 kuukautta pidempään ilman korvaavaa estrogeenihoitoa.

Pediatriset potilaat:

Aivolisäkeperäisten gonadotropiinien vapautuminen estyy palautuvasti, ja estradiolin (E2) tai testosteronin pitoisuudet pienenevät prepubertaaliselle tasolle.

Sukupuolirauhasten stimulaatio voi aluksi aiheuttaa verenvuotoa emättimestä tytöillä, joiden kuukautiset ovat alkaneet ennen hoidon aloitusta. Hoidon alussa voi esiintyä tyhjennysvuotoa. Vuoto lakkaa yleensä, kun hoitoa jatketaan.

Mahdolliset hoitovaikutukset ovat:

  • gonadotropiinien perustason ja stimuloidun tason suppressio prepubertaaliselle tasolle
  • sukupuolihormonien ennenaikaisesti suurentuneiden pitoisuuksien palautuminen prepubertaaliselle tasolle ja ennenaikaisten kuukautisten loppuminen
  • somaattisen puberteettikehityksen pysähtyminen/palautuminen (Tannerin asteikko)
  • kronologisen iän ja luustoiän suhteen paraneminen/normalisoituminen
  • luustoiän etenemisen esto
  • kasvunopeuden hidastuminen ja normalisoituminen
  • pidempi lopullinen aikuispituus.

Hoidon tuloksena patologisesti ja ennenaikaisesti aktivoituneen hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselin toiminta palautuu esipuberteetti-iän tasolle.

Pitkäkestoisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lapsille annettiin leuproreliinia enintään 15 mg/kk yli 4 vuoden ajan, puberteetin eteneminen alkoi uudelleen hoidon päättymisen jälkeen. 20 tyttöä seurattiin aikuisikään asti. 80 %:lla näistä 20 tutkittavasta oli normaali kuukautisrytmi, ja 7 tutkittavalla oli yhteensä 12 raskautta, mukaan lukien 4 tutkittavan monisikiöiset raskaudet.

Farmakokinetiikka

Leuproreliiniasetaatti ei imeydy suun kautta otettuna. Biologinen hyötyosuus subkutaanisesti annetun injektion jälkeen on lähes täydellinen (94 %). Leuproreliinipitoisuus plasmassa kohoaa aluksi huippuunsa noin 3 tunnin kuluttua injektion annosta, jonka jälkeen se laskee ylläpitotasolle 7‑14 päivän kuluessa, ja leuproreliinia vapautuu tasaisesti, 3,75 mg Depot -valmisteesta noin 28 päivän ajan, 11,25 mg Depot ‑valmisteesta jopa yli 3 kuukauden ajan, saaden aikaan enimmälle osaa potilaita testosteronitason laskun alle kastraatiotason 4 viikossa.

Subkutaanisen annostelun jälkeen leuproreliini eliminoituu kaksivaiheisesti plasmasta. Lääkkeen kinetiikka on lineaarista. Puoliintumisaika plasmassa on lyhyt, noin 3 tuntia (2,6‑3,8 t) kummankin antotavan jälkeen. 43‑49 % leuproreliinista sitoutuu plasman proteiineihin. Eksogeeninen GnRH jakautuu laajasti solunulkoiseen nesteeseen, jakautumistilavuus on 27‑36 l. Leuproreliini hajoaa entsymaattisesti ja erittyy munuaisten kautta.

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa korkeita leuproreliinitasoja on joissakin tapauksissa mitattu kun taas maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla todettiin alhaisia leuproreliinipitoisuuksia. Havainnolla ei ole kuitenkaan kliinistä merkitystä.

Leuproreliiniasetaatin metaboliaa, jakautumista ja eritystä ihmisillä ei ole täysin selvitetty.

Leuproreliiniasetaatin erittymisestä rintamaitoon tai kulkeutumisesta istukkaan ei ole tietoa.

Pediatriset potilaat

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen kertainjektion jälkeen, kun annos oli 30 µg/kg, on esitetty kuvassa 1. Huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin 60 minuuttia annon jälkeen (7,81 ± 3,59 ng/ml). AUC0-672 on 105,78 ± 52,40 ng x h/ml.

image1.jpeg

Kuva 1: Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa depotmuotoisen leuproreliinisaetaatin subkutaanisen kertainjektion jälkeen, kun annos oli 30 µg/kg (n = 6) (mediaani ± keskihajonta)

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa kolmen kuukauden välein annetun depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen injektion jälkeen (kaksi injektiota) kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana on esitetty kuvassa 2.

Ensimmäisen injektion jälkeen leuproreliinin huippupitoisuus seerumissa saavutettiin 4. kuukauden kohdalla (294,79 pg/ml ± 105,42), jonka jälkeen ne pienenivät hieman 6. kuukauteen asti (229,02 pg/ml ± 103,33).

image2.jpeg

Kuva 2: Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa kolmen kuukauden välein annetun depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen injektion jälkeen (kaksi subkutaanista injektiota) kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana (n = 42-43)

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti toksisuus (LD 50 )

Leuproreliinin depot ‑formulaation akuuttia toksisuutta on tutkittu uros- ja naarashiirillä ja –rotilla neljällä annostavalla (i.p., i.m., s.c. ja p.o.). Koe-eläinten kuolemia ei ole todettu leuproreliinin annoksilla 2 000 mg ja 5 000 mg.

Toistetun annoksen toksisuus

13 viikon kroonisia toksisuustutkimuksia on tehty rotilla ja koirilla käyttäen 8 mg leuproreliiniasetaattia per painokilo viikossa. 12 kuukauden toksisuustutkimuksissa käytettiin 32 mg leuproreliiniasetaatti/kg kuukaudessa.

Kaikilla annostasoilla (alin testattu annos oli 0,8 mg leuproreliiniasetaattia/kg kuukaudessa) paikallisia ihovaurioita ilmeni injektiokohdassa, lisäksi todettiin atrofisia muutoksia lisääntymiselimissä. Rakkuloita kehittyi rotalla sekä maksaan että munuaistubulusten epiteelisoluihin kaikilla annoksilla. Sukuelinten muutokset johtuvat lääkeaineen endokriinisistä vaikutuksista.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus, vaikutukset fertiliteettiin

Karsinogeenisuus

Kahden vuoden karsinogeenisuustutkimukset on tehty rotilla ja hiirillä. Annoksesta riippuvainen nousu hypofyysiadenoomissa todettiin rotilla, kun leuproreliiniä annettiin päivittäin 0,6‑4 mg, kun taas hypofyysiadenoomia ei kehittynyt hiirille, vaikka käytettiin 60 mg/kg kahden vuoden ajan.

Mutageenisuus

In vitro ja in vivo ‑tutkimukset leuproreliiniasetaatilla eivät osoittaneet mitään potentiaalista mutageenisuutta tutkittaessa geneettisiä ja kromosomimutaatiuoita.

Fertiliteetti

Kohdun ja munasarjojen paino nousi, hormonitasot nousivat ja tuore keltarauhanen todettiin sukukypsillä naarasrotilla, kun leuproreliinin antaminen lopetettiin. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahdesti päivässä 10 µg ihon alle 14 päivän ajan tai 40 µg ihon alle 13 päivän ajan.

Koiras- ja naarasrotille kehittyi normaali sukuelimistö, kun niille annettiin leuproreliinia 3 kuukautta jatkuvasti (200 µg/kg/päivä) tai jaksottaisesti (0,8 tai 2,4 mg/kg/kuukausi). Fl ‑sukupolvessa ei todettu mitään poikkeavuuksia. Fl ‑sukupolven käyttäytymistä ei tutkittu.

Kliiniset ja farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hedelmällisyys oli täysin palautuva vähintään 24 viikossa lääkkeen annon lopettamisen jälkeen.

Lisääntymistoksisuus

Tutkimukset rotilla ja kaneilla eivät paljastaneet teratogeenisuutta. Sikiötoksisuutta tai  kuolleisuutta on todettu kaneilla annoksella > 0,24 µg/kg.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Injektiokuiva-aine:

Poly(maitohappo-glykolihappo) sekapolymeeri (75:25 mol%)

Mannitoli

Liivate

Liuotin:

Mannitoli

Karmelloosinatrium

Polysorbaatti 80

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Injektiokuiva-aine:

Poly(maitohappo)

Mannitoli

Liuotin:

Mannitoli

Karmelloosinatrium

Polysorbaatti 80

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Käyttövalmis suspensio on käytettävä välittömästi.

Säilytys

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
3,75 mg 3,75 mg (151,28 €)
11,25 mg 11,25 mg (378,22 €)

PF-selosteen tieto

Enanton Depot Dual 3,75 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten, esitäytetty ruisku:

1 x 3.75 mg (1 kaksikammioruisku (lasi, Ph.Eur tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), jossa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

3 x 3.75 mg (3 kaksikammioruiskua (lasi, Ph.Eur tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), joissa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

Enanton Depot Dual 11,25 mg injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku:

1 x 11,25 mg (1 kaksikammioruisku (lasi, Ph.Eur tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), jossa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe ja kirkas, väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Injektion valmistaminen ja antotapa

Injektiokuiva-aine ja liuotin sekoitetaan toisiinsa ennen käyttöä. HUOM! Älä vedä mäntää taaksepäin missään vaiheessa, koska tämän seurauksena pidäkkeet erkaantuvat toisistaan, mikä voi johtaa vuotamiseen pidäkkeiden väleistä tai ruiskun mäntäpuolelta.

image3.png

1. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Männän varsi kierretään kiinni ruiskun päähän kunnes taaempi kumitulppa alkaa liikkua.

image4.png

5. Pidä ruiskua siten, että neula osoittaa ylöspäin, jotta näet, onko ruiskun sisällä ilmakuplia. Jos ilmakuplia näkyy, paina mäntää varovasti, kunnes kaikki ilma (mutta ei yhtään nestettä) poistuu ruiskusta.

image5.png

2. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Tarkista, että neula on kunnolla kiinnitetty ruiskuun kiertämällä neulansuojuksesta myötäpäivään. Varo kiertämästä liian tiukkaan. Naputa ruiskua varovasti sormella, jotta jauhe irtoaa kammion seinästä.

image6.png

6. Puhdista ihoalue ennen pistosta aseptisella aineella. Injektiota annettaessa turvasuojuksen pyöreän merkin tulee osoittaa ylöspäin. Varmista, että neula ei lävistä verisuonta ja injisoi ruiskun koko sisältö kerralla ihonalaisesti, kuten normaalia injektiota annettaessa.

image7.png

3. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Työnnä mäntää hitaasti (6‑8 sekuntia) kunnes keskimmäisen kumitulpan yläosa on on sinisen viivan kohdalla.

image8.png image9.png image10.png

INJEKTION JÄLKEEN

7. Turvasuojuksen vipuun on painettuna nuoli. Heti injektion jälkeen työnnä sormella turvalaitteen vipua nuolen osoittamaan suuntaan. Tällöin suojus liukuu kohti neulan kärkeä ja lukittuu sen suojaksi. Varmista lukitus kuuntelemalla tai tunnustelemalla (lukituksesta kuuluu “klik” tai tuntuu napsahdus).

image11.png

4. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Ravistele varovasti ruiskua suspension saamiseksi tasa-aineiseksi. Valmis injektioneste on valkoinen maitomainen suspensio. Vedä varovasti neulan suojus irti.

Yleisiä ohjeita

  • Käytä valmis suspensio välittömästi.
  • Peitä injektiokohta tarvittaessa laastarilla.
  • Injektiokohtaa on syytä vaihdella, jotta lääkettä ei injisoida toistamiseen samaan paikkaan.
  • Koska valmiste ei sisällä säilöntäainetta, valmis suspensio on hävitettävä, mikäli sitä ei käytetä välittömästi.
  • Potilasta on syytä informoida siitä, ettei injektioaluetta saa hieroa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
3,75 mg 3,75 mg
11,25 mg 11,25 mg

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L02AE02

SPC:n muuttamispäivämäärä

30.06.2016