Valmisteyhteenveto

Ae R ENALAPRIL COMP ORION tabletti 20/12,5 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 tabletti sisältää 20 mg enalapriilimaleaattia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 123,6 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Enalapril Comp Orion on tarkoitettu hypertension hoitoon potilaille, joilla yhdistelmähoito on tarkoituksenmukainen.

Valmistetta tulisi käyttää vain tapauksissa, joissa monoterapia jommallakummalla lääkeaineella ei ole osoittautunut riittäväksi.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

Hypertensio

Tavallinen annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa. Tarvittaessa annos voidaan nostaa kahteen tablettiin kerran vuorokaudessa.

Aikaisempi diureettihoito

Symptomaattista hypotensiota voi esiintyä ensimmäisen Enalapril Comp Orion ‑annoksen jälkeen. Tämä on todennäköisempää potilailla, joilla on diureettihoidosta johtuva hypovolemia tai hyponatremia. Diureettihoito tulisi keskeyttää 2–3 päivää ennen Enalapril Comp Orion ‑hoidon aloittamista.

Annostus munuaisten vajaatoiminnassa

Tiatsidit eivät ehkä ole sopivia diureetteja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, ja ne ovat tehottomia, jos glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on ≤ 30 ml/min (vaikea munuaisten vajaatoiminta).

Potilaiden, joiden glomerulusten suodatusnopeus on > 30 ml/min, mutta < 80 ml/min (lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta), pitäisi käyttää Enalapril Comp Orion ‑valmistetta vasta yhdistelmävalmisteen eri lääkeainekomponenttien annostitrausten jälkeen.

Yksin käytetyn enalapriilimaleaatin suositeltu aloitusannos lievässä munuaisten vajaatoiminnassa on 5–10 mg.

Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole osoitettu.

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa enalapriilin ja hydroklooritiatsidin teho ja siedettävyys yhdessä annettuina oli iäkkäillä hypertensiopotilailla sama kuin nuoremmillakin potilailla.

Antotapa

Suun kautta.

Vasta-aiheet

  • yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai jollekin muulle ACE:n estäjälle
  • yliherkkyys sulfonamidijohdannaisille
  • vakava munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) ≤ 30 ml/min)
  • vakava maksan vajaatoiminta
  • anamneesissa angioneuroottinen edeema aikaisemman ACE:n estäjähoidon yhteydessä
  • perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema
  • anuria
  • toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
  • Enalapril Comp Orion ‑valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka)
  • Enalapril Comp Orion -valmisteen käyttö samanaikaisesti neprilysiinin estäjän (esim. sakubitriilin) kanssa on vasta-aiheista. Vaihdettaessa Enalapril Comp Orion neprilysiiniä sisältävään valmisteeseen tai päinvastoin näiden valmisteiden annon väliin on jäätävä 36 tuntia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Enalapriilimaleaatti-hydroklooritiatsidi

Hypotensio ja elektrolyytti/nestetasapainon häiriöt

Oireista hypotensiota on todettu harvoin ei-komplisoiduilla hypertensiopotilailla. Oireinen hypotensio on todennäköisempää sellaisilla enalapriilia käyttävillä hypertensiopotilailla, joilla on diureettihoidon, suolarajoituksen, dialyysin, ripulin tai oksentelun aiheuttama hypovolemia (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Näillä potilailla seerumin elektrolyyttipitoisuutta tulee seurata säännöllisesti sopivin väliajoin. Erityistä huomiota tulee kiinnittää potilaisiin, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai aivoverisuonisairaus, koska heillä liiallinen verenpaineen lasku saattaisi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivohalvauksen. Oireista hypotensiota on havaittu hypertensiivisillä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla voi lisäksi olla munuaisten vajaatoiminta.

Jos potilaalle kehittyy hypotensio, hänet on asetettava makuulle ja hänelle on tarvittaessa annettava natriumkloridi-infuusio laskimoon. Ohimenevä hypotensio ei ole hoidon jatkamisen este. Seuraavat annokset voidaan tavallisesti antaa vaikeuksitta, kun verenpaine on kohonnut plasmavolyymin lisäyksen jälkeen.

Joillakin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden verenpaine on normaali tai alhainen, enalapriili saattaa alentaa systeemistä verenpainetta entisestään. Tämä on odotettu vaikutus eikä yleensä vaadi hoidon lopettamista. Jos hypotensio muuttuu oireiseksi, enalapriiliannoksen pienentäminen ja/tai diureetti- ja/tai enalapriilihoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Enalapril Comp Orion ‑valmistetta ei saa antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (glomerulusten suodatusnopeus < 80 ml/min ja > 30 ml/min) ennen kuin valmisteen sisältämä enalapriiliannos on titraamalla osoitettu sopivaksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Veren urea- ja kreatiniiniarvot ovat suurentuneet enalapriilin ja diureetin samanaikaisen antamisen seurauksena joillakin hypertensiivisillä potilailla, joilla ei ole aikaisempaa munuaissairautta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti, Munuaisten vajaatoiminta; Hydroklooritiatsidi, Munuaisten vajaatoiminta). Enalapril Comp Orion ‑hoito pitäisi tällöin lopettaa. Tällaisissa tapauksissa potilaalla saattaa olla munuaisvaltimon ahtauma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti, Renovaskulaarinen hypertensio).

Hyperkalemia

Enalapriilin ja matala-annoksisen diureetin yhdistelmää käytettäessä ei voida poissulkea hyperkalemian mahdollisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti, Hyperkalemia).

Litium

Litiumin käyttöä enalapriilin ja diureetin kanssa ei yleensä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Laktoosi

Yksi Enalapril Comp Orion ‑tabletti sisältää laktoosia alle 200 mg. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per päiväannos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Enalapriilimaleaatti

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA‑järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA‑järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Aorttastenoosi/hypertrofinen kardiomyopatia

Muiden vasodilataattoreiden tavoin myös ACE:n estäjiä tulee antaa varoen potilaille, joilla vasemman kammion läppä ja ulosvirtaus on ahtautunut, ja antamista tulee välttää tapauksissa, joissa potilaalla on kardiogeeninen sokki tai hemodynaamisesti merkitsevä ahtauma.

Munuaisten vajaatoiminta

Enalapriilin käytön yhteydessä on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, ja tätä on tavattu lähinnä potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai perussairautena jokin munuaissairaus, kuten munuaisvaltimon ahtauma. Jos enalapriilihoidosta johtuva munuaisten vajaatoiminta havaitaan nopeasti ja hoidetaan asianmukaisesti, se on yleensä korjaantuva (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti-hydroklooritiatsidi, Munuaisten vajaatoiminta; Hydroklooritiatsidi, Munuaisten vajaatoiminta).

Renovaskulaarinen hypertensio

ACE:n estäjät saattavat suurentaa hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan vaaraa potilailla, joilla on kummankin munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan toimivan munuaisen valtimon ahtauma. Munuaisten toiminta saattaa heikentyä ilman että seerumin kreatiniinipitoisuudessa havaitaan merkittävää muutosta. Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa lääkärin huolellisessa valvonnassa ja munuaisten toimintaa tulee seurata.

Munuaisensiirto

Enalapriilin antamisesta potilaille, joille on äskettäin tehty munuaisensiirto, ei ole kokemusta. Enalapril Comp Orion ‑hoitoa ei tämän vuoksi suositella.

Hemodialyysipotilaat

Enalapril Comp Orion ‑hoitoa ei ole tarkoitettu potilaille, jotka tarvitsevat dialyysihoitoa munuaisten vajaatoimintaan. Anafylaktisia reaktioita on todettu potilailla, joiden dialyysissä on käytetty high-flux-kalvoja (esim. AN 69®) ja jotka ovat saaneet samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa. Tällaisilla potilailla tulee harkita muunlaisten dialyysikalvojen tai erityyppisen verenpainelääkkeen käyttöä.

Maksan vajaatoiminta

ACE:n estäjähoitoon on joskus liittynyt oireyhtymä, joka alkaa keltaisuudella tai maksatulehduksella ja etenee äkilliseen maksanekroosiin ja johtaa (joskus) kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjähoitoa saavalla potilaalla esiintyy keltaisuutta tai huomattavaa maksaentsyymien nousua, tulee ACE:n estäjähoito keskeyttää ja näitä potilaita tulee seurata kliinisesti asianmukaisella tavalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hydroklooritiatsidi; Maksan vajaatoiminta).

Neutropenia/agranulosytoosi

ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla on raportoitu neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa esiintyy kuitenkin harvoin sellaisilla potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti ja joilla ei ole muita komplisoivia tekijöitä. Enalapriilia tulee antaa erityistä varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on verisuonten kollageenisairaus tai jotka saavat samanaikaisesti immunosuppressiivista hoitoa tai allopurinoli‑ tai prokaiiniamidihoitoa tai joilla on kaikkia näitä riskitekijöitä, erityisesti, jos potilaan munuaisten toiminta on ennestään heikentynyt. Osalle näistä potilaista kehittyi vakavia infektioita, joihin intensiivinen antibioottihoito ei joissakin tapauksissa tehonnut. Jos enalapriilia annetaan tällaisille potilaille, tulee heidän valkosoluarvojaan seurata määräajoin ja kehottaa heitä ilmoittamaan kaikista infektion merkeistä.

Hyperkalemia

Hyperkalemiaa voi esiintyä ACE:n estäjähoidon aikana. Hyperkalemian kehittymisen riski on potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus, hypoaldosteronismi tai jotka käyttävät yhtäaikaisesti kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumlisiä, kaliumia sisältäviä suolan korvikkeita tai jotka ottavat muita aktiivisia aineita, jotka lisäävät seerumin kaliumin määrää (esim. hepariini, kotrimoksatsoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli). Jos yllä mainittujen aineiden yhteiskäyttöä pidetään sopivana, seerumin kaliumin tasaisin aikavälein tapahtuvaa seurantaa suositellaan (Ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetespotilaat

Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia käyttävien diabeetikkojen aloittaessa ACE:n estäjähoidon heitä on kehotettava seuraamaan verensokeripitoisuutta hypoglykemian varalta etenkin ensimmäisen yhdistelmähoitokuukauden aikana (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hydroklooritiatsidi, Vaikutukset aineenvaihduntaan ja umpieritykseen ja Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys/angioedeema

Kasvojen, raajojen, huulten, kielen, ääniraon ja/tai kurkunpään angioedeemaa on todettu ACE:n estäjiä, kuten Enalapril Comp Orion, saavilla potilailla. Angioedeemaa saattaa ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Tällaisissa tapauksissa Enalapril Comp Orion ‑hoito on heti lopetettava ja potilasta tarkkailtava asianmukaisesti, jotta varmistutaan oireiden täydellisestä häviämisestä ennen potilaan kotiuttamista. Potilas voi tarvita pidempiaikaista seurantaa myös tapauksissa, joissa on esiintynyt vain kielen turvotusta, mutta ei hengitysvaikeuksia, koska antihistamiini‑ tai kortikosteroidihoito ei ehkä ole riittävä.

Kuolemaan johtaneita angioedeematapauksia, joihin on liittynyt kurkunpään tai kielen turvotusta, on raportoitu hyvin harvoin. Hengitysteiden tukkeutuminen on mahdollinen potilailla, joilla esiintyy kielen, ääniraon tai kurkunpään angioedeemaa. Tämä koskee erityisesti potilaita, joille on tehty hengitystieleikkaus. Hengitysteiden tukkeutumisen mahdollisesti aiheuttavassa kielen, ääniraon tai kurkunpään angioedeemassa tulee heti aloittaa asianmukainen hoito, esim. adrenaliiniliuoksen (1 mg/ml, 0,3–0,5 ml) antaminen ihon alle ja/tai hengitysteiden pitäminen avoinna.

ACE:n estäjähoidon yhteydessä mustaihoisilla potilailla on todettu muita potilaita yleisemmin angioedeemaa verrattuna valkoihoisiin. Yleisesti näyttäisi siltä, että mustaihoisilla angioedeeman riski on suurentunut.

Potilailla, joilla on aikaisemmin ollut ACE:n estäjähoitoon liittymätöntä angioedeemaa, saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman vaara ACE:n estäjähoidon aikana. (Ks. myös kohta Vasta-aiheet.)

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti ACE:n estäjää ja neprilysiinin estäjää, voi olla suurentunut angioedeeman riski (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Yhteiskäyttö mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi tai temsirolimuusi) kanssa

Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti hoitoa mTOR:n estäjillä (esim. sirolimuusi, everolimuusi tai temsirolimuusi), voivat kokea kohonneen riskin angioedeemasta (esim. hengitysteiden tai kielen turpoamista, joko hengitysvaikeuksilla tai ilman) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anafylaktiset reaktiot Hymenoptera-siedätyshoidon aikana

Samanaikaisen ACE:n estäjähoidon ja pistiäismyrkkyjä vastaan annettavan siedätyshoidon yhteydessä on harvinaisina todettu henkeä uhkaavia anafylaktisia reaktioita. Reaktiot on voitu välttää pitämällä tauko ACE:n estäjähoidossa ennen kutakin siedätyshoitokertaa.

Anafylaktiset reaktiot LDL-afereesin aikana

Samanaikaisen ACE:n estäjähoidon ja dekstraanisulfaatilla toteutetun LDL-afereesin yhteydessä on harvinaisina todettu henkeä uhkaavia anafylaktisia reaktioita. Reaktiot on voitu välttää pitämällä tauko ACE:n estäjähoidossa ennen kutakin afereesihoitokertaa.

Yskä

ACE:n estäjien käytön yhteydessä on todettu yskää. Yskä on luonteeltaan kuivaa ja itsepintaista, ja se häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjän aiheuttama yskä tulee ottaa huomioon yskän erotusdiagnostiikassa.

Leikkaukset/anestesia

Enalapriili estää angiotensiini II:n muodostumista ja heikentää siten kompensatorista reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatiota suurten leikkausten yhteydessä tai käytettäessä verenpainetta alentavia anestesia-aineita. Mikäli verenpaine laskee ja sen katsotaan johtuvan tästä syystä, verenpaine voidaan korjata plasmavolyymin lisäyksellä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Etniset erot

Enalapriilin kuten muidenkin ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus on heikompi mustaihoisilla potilailla kuin muilla todennäköisesti sen vuoksi, että pieni reniiniaktiivisuus on mustaihoisilla hypertensiopotilailla yleisempää.

Hydroklooritiatsidi

Munuaisten vajaatoiminta

Tiatsidit eivät ehkä ole sopivia diureetteja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, ja ne ovat tehottomia, mikäli glomerulusten suodatusnopeus on 30 ml/min tai alhaisempi (keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti-hydroklooritiatsidi, Munuaisten vajaatoiminta; Enalapriilimaleaatti, Munuaisten vajaatoiminta).

Maksan vajaatoiminta

Tiatsideja tulisi antaa varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai etenevä maksasairaus, sillä vähäisetkin neste‑ ja elektrolyyttitasapainon häiriöt saattavat johtaa maksakoomaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti, Maksan vajaatoiminta).

Vaikutukset aineenvaihduntaan ja umpieritykseen

Tiatsidihoito saattaa huonontaa glukoosinsietoa. Diabeteslääkkeiden, myös insuliinin, annostuksen muuttaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Enalapriilimaleaatti, Diabetespotilaat).

Tiatsididiureettihoidon yhteydessä voi esiintyä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuden nousua. Enalapril Comp Orion ‑valmisteen sisältämällä 12,5 mg:n hydroklooritiatsidiannoksella on kuitenkin todettu hyvin pieni vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta.

Joillekin potilaille tiatsidihoito saattaa aiheuttaa hyperurikemiaa ja/tai kihdin. Enalapriili voi kuitenkin lisätä virtsan virtsahappopitoisuutta ja heikentää siten hydroklooritiatsidin hyperurikeemista vaikutusta.

Kuten yleensäkin diureettihoidon aikana, seerumin elektrolyyttipitoisuudet tulee määrittää sopivin väliajoin.

Tiatsidit (kuten hydroklooritiatsidi) voivat aiheuttaa neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä (hypokalemia, hyponatremia ja hypokloreeminen alkaloosi). Varoittavia neste‑ tai elektrolyyttitasapainohäiriöiden merkkejä ovat suun kuivuminen, jano, heikkous, letargia, väsymys, levottomuus, lihaskivut tai -krampit, lihasheikkous, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruuansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi ja oksentelu.

Vaikka hypokalemiaa voi kehittyä tiatsididiureettien käytön aikana samanaikainen hoito enalapriililla voi vähentää diureettien aiheuttamaa hypokalemiaa. Hypokalemiariski on suurin potilailla, joilla on maksakirroosi; potilailla, joilla esiintyy voimakasta virtsaneritystä; potilailla, jotka saavat elektrolyyttejä riittämättömästi suun kautta; ja potilailla, joita hoidetaan samaan aikaan kortikosteroideilla tai ACTH:lla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyponatremiaa voi esiintyä edeemapotilailla kuumalla ilmalla. Kloridin puute on yleensä lievää eikä tavallisesti vaadi hoitoa.

Tiatsidit voivat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa ajoittaista ja lievää seerumin kalsiumtason nousua. Huomattava hyperkalsemia saattaa olla merkki piilevästä lisäkilpirauhasen liikatoiminnasta. Tiatsidihoito tulee keskeyttää ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita.

Tiatsidit saattavat lisätä magnesiumin erittymistä virtsaan, joka voi johtaa hypomagnesemiaan.

Dopingtesti

Valmisteen sisältämä hydroklooritiatsidi voi aiheuttaa positiivisen tuloksen dopingtesteissä.

Yliherkkyys

Tiatsidihoidon yhteydessä saattaa esiintyä yliherkkyysreaktioita myös potilailla, joilla ei ole todettu allergiaa tai keuhkoastmaa. Lupus erythematosus disseminatuksen (LED:n) pahentumista tai aktivoitumista on raportoitu tiatsidihoidon yhteydessä.

Yhteisvaikutukset

Enalapriilimaleaatti-hydroklooritiatsidi

Muut verenpainelääkkeet

Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa voimistaa enalapriilin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen nitroglyseriinin ja muiden nitraattien tai vasodilataattorien käyttö saattaa alentaa verenpainetta edelleen.

Litium

Seerumin litiumpitoisuuksien palautuvaa suurenemista ja toksisuutta on havaittu litiumin ja ACE:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä. ACE:n estäjien ja tiatsididiureettien samanaikainen käyttö saattaa suurentaa litiumpitoisuutta entisestään ja lisätä litiumin toksisuusriskiä.

Enalapril Comp Orion ‑valmisteen ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella, mutta jos molempia lääkkeitä pidetään välttämättömänä, tulee seerumin litiumpitoisuutta seurata huolella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tulehduskipulääkkeet (NSAID)

Tulehduskipulääkkeiden krooninen käyttö voi pienentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta tai ne voivat pienentää diureettien nestettä poistavaa, natriureettista tai verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Tulehduskipulääkkeiden (mukaan lukien COX‑2‑estäjien) ja ACE:n estäjien samanaikaisella käytöllä on additiivinen vaikutus seerumin kaliumpitoisuuden nousuun ja munuaisten toiminnan heikentymiseen. Nämä vaikutukset ovat tavallisesti palautuvia. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä harvoin, erityisesti sellaisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on vaarantunut (kuten iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on nestevajausta, mukaan lukien diureettilääkitystä saavat potilaat).

Enalapriilimaleaatti

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA‑järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA‑järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Kaliumia säästävät diureetit ja kaliumlisät

ACE:n estäjät vähentävät diureettien aiheuttamaa kaliumhukkaa. Kaliumia säästävät diureetit (esim. spironolaktoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolavalmisteet saattavat suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta huomattavasti. Mikäli potilaalla on hypokalemia ja näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö on siten aiheellista, tulee käytössä noudattaa varovaisuutta ja seerumin kaliumpitoisuutta seurata säännöllisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Diureetit (tiatsidit tai loop-diureetit)

Aikaisempi diureettien käyttö suurina annoksina saattaa enalapriilihoitoa aloitettaessa aiheuttaa nestevajausta tai hypotensiota (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Verenpainetta alentavaa vaikutusta voidaan lievittää diureettihoidon lopettamisella tai lisäämällä nesteen tai suolan saantia.

Trisykliset masennuslääkkeet/psykoosilääkkeet/anesteetit/narkoottiset aineet

Samanaikainen ACE:n estäjien ja tiettyjen anesteettien, trisyklisten masennuslääkkeiden tai psykoosilääkkeiden käyttö saattaa voimistaa verenpaineen laskua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kultavalmisteet

Potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti parenteraalisesti annettavaa kultahoitoa (natriumaurotiomalaatti) ja ACE:n estäjää, mm. enalapriilia, on harvoin todettu nitriittireaktioita (oireisiin kuuluvat mm. kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja alhainen verenpaine).

Sympatomimeetit

Sympatomimeetit saattavat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Diabeteslääkkeet

Samanaikainen ACE:n estäjien ja diabeteslääkkeiden (insuliinit, suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkkeet) käyttö näyttäisi epidemiologisten tutkimusten perusteella lisäävän verensokeria alentavaa vaikutusta ja muodostaa siten hypoglykemiariskin. Tätä ilmiötä on havaittu etenkin ensimmäisten tämän yhdistelmän käyttöviikkojen aikana ja potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. (Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.)

Alkoholi

Alkoholi tehostaa ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Asetyylisalisyylihappo, trombolyytit ja beetasalpaajat

Enalapriilia voidaan käyttää turvallisesti asetyylisalisyylihapon (kardiologisina annoksina), trombolyyttien ja beetasalpaajien kanssa.

Neprilysiinin estäjät

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti neprilysiinin estäjää (esim. sakubitriilia), voi olla suurentunut angioedeeman riski (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

mTOR:n estäjät (esim. sirolimuusi, everolimuusi tai temsirolimuusi)

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti mTOR:n estäjähoitoa, voi olla kasvanut angioedeeman riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kotrimoksatsoli (trimetopriimi/sulfametoksatsoli)

Potilailla, jotka ottavat samanaikaisesti kotrimoksatsolia (trimetopriimiä/sulfametoksatsolia), voi olla kasvanut hyperkalemian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hydroklooritiatsidi

Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit

Tiatsidit voivat lisätä herkkyyttä tubokurariinille.

Alkoholi, barbituraatit ja opiaatit

Ortostaattinen hypotensio saattaa voimistua.

Diabeteslääkkeet (insuliinit, suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkkeet)

Tiatsidihoito voi vaikuttaa glukoosin sietoon. Diabeteslääkkeen annostuksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Kolestyramiini ja kolestipoli

Anioninvaihtohartsit huonontavat hydroklooritiatsidin imeytymistä. Kolestyramiinin ja kolestipolin kerta-annokset sitovat hydroklooritiatsidin vähentäen sen imeytymistä maha-suolikanavasta jopa 85 % (kolestyramiini) ja 43 % (kolestipoli).

QT-aikaa pidentävät lääkkeet (esim. kinidiini, prokaiiniamidi, amiodaroni, sotaloli)

Suurentunut torsades de pointes (kammioperäinen takykardia) riski.

Digitalisglykosidit

Tiatsideista aiheutuva hypokalemia tai hypomagnesemia saattaa edistää digitaliksesta aiheutuvien sydämen rytmihäiriöiden ilmaantumista.

Kortikosteroidit, adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH)

Voimakas elektrolyyttikato, erityisesti hypokalemia.

Kaliureettiset diureetit (esim. furosemidi), karbenoksoloni tai laksatiivien väärinkäyttö

Hydroklooritiatsidi voi lisätä kalium- ja/tai magnesiumvajetta.

Pressoriamiinit (esim. noradrenaliini)

Pressoriamiinien vaikutus voi heikentyä.

Solunsalpaajat (esim. syklofosfamidi, metotreksaatti)

Tiatsidit saattavat vähentää solunsalpaajien munuaispuhdistumaa ja voimistaa niiden luuydintä lamaavia vaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

ACE:n estäjät

ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Äideillä on ilmennyt lapsiveden vähäisyyttä, jonka oletetaan kuvaavan sikiön heikentynyttä munuaisten toimintaa, joka saattaa aiheuttaa raajojen jäykistymiä, kallon tai kasvojen epämuodostumia ja keuhkojen vajaakehitystä.

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hydroklooritiatsidi

On olemassa vain vähän kokemusta hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden, etenkin sen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Eläinkokeita ei ole tehty riittävästi.

Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisesta vaikutuksesta johtuen sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi heikentää feto-plasentaalista verenkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle haittavaikutuksia, kuten ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja trombosytopeniaa.

Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää raskauden aikana ilmaantuneiden turvotusten, kohonneen verenpaineen tai raskausmyrkytyksen hoitoon, sillä se voi aiheuttaa plasmatilavuuden pienenemistä ja istukan verenkierron heikkenemistä ilman, että se vaikuttaisi suotuisasti hoidettavan sairauden kulkuun. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää essentiaalisen verenpainetaudin hoitoon raskauden aikana paitsi niissä harvoissa tilanteissa, joissa muut hoidot eivät ole mahdollisia.

Imetys

Enalapriili

Vähäisten farmakokineettisten tutkimustulosten mukaan enalapriilin pitoisuudet rintamaidossa ovat olleet hyvin matalat (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikka nämä pitoisuudet näyttävätkin kliinisesti merkityksettömiltä, Enalapril Comp Orion ‑valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana, jos lapsi on keskosena syntynyt ja ensimmäisinä viikkoina synnytyksen jälkeen, sillä on olemassa teoreettinen riski kardiovaskulaarisille ja munuaisiin kohdistuville vaikutuksille eikä ole riittävästi kliinistä käyttökokemusta. Vanhempia imeväisiä rintaruokkiville äideille voidaan harkita, Enalapril Comp Orion ‑valmisteen käyttöä, jos hoito on tarpeen äidille ja jos imeväistä seurataan haittavaikutusten varalta.

Hydroklooritiatsidi

Hydroklooritiatsidi erittyy äidinmaitoon pieninä määrinä. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja siten estää maidon tuotantoa. Hydroklooritiatsidin käyttö imetysaikana ei ole suositeltavaa. Jos Enalapril Comp Orion ‑valmistetta käytetään imetysaikana, niin annosten tulee olla mahdollisimman pieniä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajoittaisen heitehuimauksen tai väsymyksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon ajoneuvoja kuljetettaessa ja koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu enalapriilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmävalmisteelle, pelkälle enalapriilille tai pelkälle hydroklooritiatsidille:

Haittavaikutusten esiintymistiheys on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Veri ja imukudos:

Melko harvinainen: anemia (mukaan lukien aplastinen ja hemolyyttinen)

Harvinainen: neutropenia, hemoglobiinin ja hematokriitin lasku, trombosytopenia, agranulosytoosi, luuydinsuppressio, leukopenia, pansytopenia, lymfadenopatia, autoimmuunisairaudet

Umpieritys:

Tuntematon: epätarkoituksenmukainen antidiureettisen hormonin eritys (SIADH)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Yleinen: hypokalemia, veren kohonneet kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet, hyperurikemia

Melko harvinainen: hypoglykemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), hypomagnesemia, kihti

Harvinainen: hyperglykemia

Hyvin harvinainen: hyperkalsemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hermosto ja psyykkiset häiriöt:

Yleinen: päänsärky, masennus, synkopee, makuaistin muutokset

Melko harvinainen: sekavuus, uneliaisuus, unettomuus, hermostuneisuus, tuntoharha, kiertohuimaus libidon heikkeneminen

Harvinainen: epänormaalit unet, unihäiriöt, pareesi (hypokalemiasta johtuva)

Silmät:

Hyvin yleinen: näön hämärtyminen

Kuulo ja tasapainoelin:

Melko harvinainen: tinnitus

Sydän ja verisuonisto:

Hyvin yleinen: heitehuimaus

Yleinen: hypotensio, ortostaattinen hypotensio, rytmihäiriöt, angina pectoris, takykardia

Melko harvinainen: punastuminen, sydämentykytys, sydäninfarkti tai aivoverisuonitapahtuma, joka on saattanut johtua verenpaineen liiallisesta laskusta riskiryhmään kuuluvilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Harvinainen: Raynaud’n ilmiö

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Hyvin yleinen: yskä

Yleinen: hengenahdistus

Melko harvinainen: voimakas nuha, kurkkukipu ja käheys, bronkospasmi/astma

Harvinainen: keuhkoinfiltraatit, hengitysvaikeus (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkoedeema), riniitti, allerginen alveoliitti/eosinofiilinen pneumonia

Ruoansulatuselimistö:

Hyvin yleinen: pahoinvointi

Yleinen: ripuli, vatsakipu

Melko harvinainen: ileus, haimatulehdus, oksentelu, dyspepsia, ummetus, anoreksia, mahaärsytys, suun kuivuus, peptinen haava, ilmavaivat

Harvinainen: stomatiitti/aftahaavaumat, kielitulehdus

Hyvin harvinainen: suolen angioedeema

Maksa ja sappi:

Harvinainen: maksan vajaatoiminta, hepaattinen nekroosi (voi johtaa kuolemaan), hepatiitti (joko hepatosellulaarinen tai kolestaattinen), keltaisuus, sappirakkotulehdus (erityisesti potilailla joilla on sappikivitauti)

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleinen: ihottuma (eksanteema), yliherkkyys/angioneuroottinen edeema: kasvojen, raajojen, huulien, kielen, ääniraon ja/tai kurkunpään angioneuroottista edeemaa on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen: voimakas hikoilu, kutina, nokkosihottuma, hiustenlähtö

Harvinaiset: erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, eksfoliatiivinen dermatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, purppura, ihon lupus erythematosus, erytroderma, pemfigus

Lisäksi on todettu oireisto, johon saattavat kuulua jotkin tai kaikki seuraavista: kuume, serosiitti, vaskuliitti, lihassärky/lihastulehdus, nivelsärky/niveltulehdus, positiiviset tumavasta-aineet, suurentunut lasko, eosinofilia ja leukosytoosi. Ihottumaa, valoherkkyyttä tai muita ihoreaktioita saattaa myös esiintyä.

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Yleinen: lihaskrampit

Melko harvinainen: artralgia

Munuaiset ja virtsatiet:

Melko harvinainen: munuaisten toiminnan häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, proteinuria

Harvinaiset: oliguria, intestinaalinen nefriitti

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinainen: impotenssi

Harvinainen: gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Hyvin yleinen: astenia

Yleinen: rintakipu, väsymys

Melko harvinainen: sairaudentunne, kuume

Tutkimukset:

Yleinen: hyperkalemia, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen

Melko harvinainen: veren ureapitoisuuden suureneminen, hyponatremia

Harvinainen: maksaentsyymien nousu, seerumin bilirubiinin nousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‑ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Enalapriilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmävalmisteen yliannostuksen hoidosta ei ole saatavilla spesifistä tietoa. Hoito on oireenmukaista ja supportiivista. Enalapril Comp Orion ‑hoito tulee keskeyttää ja potilaan tilaa tulee seurata huolella. Mahdollisia hoitotoimenpiteitä ovat potilaan oksennuttaminen, lääkehiilen ja laksatiivien anto heti yliannostuksen jälkeen, nestetasapainon palauttaminen ja elektrolyyttitasapainon ja verenpaineen korjaaminen normaalien hoitokäytäntöjen mukaisesti.

Enalapriilimaleaatti

Yliannostuksesta ihmisillä on vain vähän tietoa. Huomattavimmat toistaiseksi todetut yliannostuksen vaikutukset ovat voimakas hypotensio, joka alkaa noin kuusi tuntia tablettien ottamisen jälkeen ja ajoittuu reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaukseen, sekä stupor. ACE:n estäjän yliannostuksen oireita saattavat olla verenkiertosokki, elektrolyyttitasapainon häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, takykardia, sydämentykytys, bradykardia, heitehuimaus, ahdistuneisuus ja yskä. Suun kautta otetun 300 mg:n enalapriiliannoksen jälkeen seerumissa on todettu 100‑kertainen ja 440 mg:n enalapriiliannoksen jälkeen 200‑kertainen enalaprilaattipitoisuus hoitoannosten jälkeisiin tavanomaisiin pitoisuuksiin verrattuna.

Yliannostuksen hoidoksi suositellaan fysiologista natriumkloridiliuosta infuusiona laskimoon. Jos kehittyy hypotensio, potilas tulee asettaa sokkiasentoon. Angiotensiini II ‑hoitoa infuusiona ja/tai katekoliamiinien antamista laskimoon voidaan harkita, jos niitä on saatavilla. Mikäli lääkkeen ottamisesta on lyhyt aika, pyritään enalapriilimaleaatti poistamaan elimistöstä (esim. mahahuuhtelulla, antamalla absorbentteja ja natriumsulfaattia). Enalaprilaatti voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä. (Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Vaikeahoitoisessa bradykardiassa tulee käyttää sydämentahdistinta. Elintoimintoja, seerumin elektrolyyttejä ja kreatiniinipitoisuuksia tulee seurata jatkuvasti.

Hydroklooritiatsidi

Yliannostuksen tavallisimmat oireet ovat elektrolyyttivajauksesta johtuvat oireet (hypokalemia, hypokloremia ja hyponatremia) sekä lisääntyneestä diureesista johtuva nestevajaus. Jos potilas on samanaikaisesti käyttänyt digitalista, hypokalemia voi lisätä sydämen rytmihäiriöitä.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet, ACE:n estäjät ja diureetit, ATC-koodi: C09BA02

Enalapril Comp Orion on angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän (enalapriili) ja diureetin (hydroklooritiatsidi) yhdistelmä.

Angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE) on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiini I:n muuttumista verenpainetta kohottavaksi yhdisteeksi, angiotensiini II:ksi. Enalapriili hydrolysoituu imeytymisen jälkeen enalaprilaatiksi, joka on ACE:n estäjä. ACE:n toiminnan estyminen alentaa angiotensiini II:n pitoisuutta plasmassa, mikä (reniinin eritykseen kohdistuvan negatiivisen takaisinkytkennän eliminoitumisen vuoksi) johtaa plasman reniiniaktiivisuuden lisääntymiseen ja aldosteronin erityksen vähentymiseen.

ACE on identtinen kininaasi II ‑entsyymin kanssa. Näin ollen enalapriili saattaa myös estää voimakkaan verenpainetta alentavan peptidin, bradykiniinin, hajoamista. Tämän seikan osuutta enalapriilin terapeuttisiin vaikutuksiin ei kuitenkaan toistaiseksi tunneta. Vaikka enalapriili alentaa ilmeisesti verenpainetta lähinnä estämällä verenpaineen säätelyn kannalta tärkeää reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää, enalapriili alentaa verenpainetta myös sellaisilla hypertonikoilla, joilla reniiniaktiivisuus on alhainen.

Hydroklooritiatsidi on diureettinen verenpainetta alentava aine, joka lisää plasman reniiniaktiivisuutta. Enalapriilin ja hydroklooritiatsidin verenpainetta alentava vaikutus on additiivinen, ja se kestää tavallisesti 24 tuntia. Enalapril Comp Orion ‑valmisteella saavutetaan myönteinen vaikutus suuremmalla osalla hypertensiopotilaista kuin kummallakaan valmisteen sisältämällä lääkeaineella erikseen. Enalapril Comp Orion ‑valmisteen enalapriilin on osoitettu vähentävän hydroklooritiatsidi-hoitoon liittyvää kaliumhukkaa.

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON‑D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON‑D ‑tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan.

Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ‑tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Farmakokinetiikka

Enalapriilimaleaatti

Imeytyminen

Suun kautta annosteltu enalapriilimaleaatti imeytyy nopeasti, ja enalapriili saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa yhden tunnin kuluessa. Virtsasta tehtyjen analyysien perusteella suun kautta annostellun enalapriilimaleaatin sisältämästä enalapriilista imeytyy 60–70 %. Maha-suolikanavassa oleva ruoka ei vaikuta suun kautta annostellun enalapriilimaleaatin imeytymiseen.

Suun kautta annostellusta enalapriilista suuri osa hydrolysoituu imeytymisen jälkeen nopeasti enalaprilaatiksi, joka on voimakas ACE:n estäjä. Enalaprilaatti saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa 3–4 tunnin kuluttua suun kautta otetusta enalapriilimaleaattiannoksesta. Imeytyneen ja hydrolysoituneen enalapriilin määrä ovat samoja eri suurilla annoksilla suositetulla terapeuttisella annosalueella.

Eliminaatio

Enalapriili erittyy ensisijaisesti munuaisten kautta. Pääkomponentit virtsassa ovat enalaprilaatti (noin 40 % annoksesta) ja muuttumaton enalapriili. Ei ole viitteitä siitä, että enalapriili metaboloituisi merkittävästi muuksi kuin enalaprilaatiksi. Enalaprilaatin pitoisuusprofiilissa seerumissa on pitkä terminaalivaihe, joka näyttää liittyvän ACE:hen sitoutumiseen. Koehenkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli normaalia, enalaprilaatin vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin neljäntenä päivänä, kun enalapriilia oli annettu kerran vuorokaudessa. Enalapriilin efektiivinen puoliintumisaika seerumissa toistuvan annostuksen jälkeen on 11 tuntia.

Erityisryhmät

Enalapriilin hydrolysoituminen sen aktiiviseksi metaboliitiksi voi olla hidastunut potilailla, joilla on maksakirroosi.

Altistuminen enalapriilille ja enalaprilaatille on suurempaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Annosteltaessa 5 mg:n kerta-annos potilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus oli 40–60 ml/min, enalaprilaatin vakaan tilan AUC oli noin 2 kertaa suurempi verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Potilailla, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus 30 ml/min) AUC oli noin kahdeksankertainen ja enalaprilaatin puoliintumisaika toistuvan annostelun jälkeen pidentynyt. Enalaprilaatti voidaan poistaa systeemisestä verenkierrosta hemodialyysillä.

Imetys

5 synnyttäneelle naiselle annettiin 20 mg:n kerta-annokset enalapriilia ja havaittiin sen keskimääräisen huippupitoisuuden rintamaidossa olevan 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 0,54–5,9 mikrog/l) 4–6 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Keskimääräinen enalaprilaatin huippupitoisuus oli 1,7 mikrog/l (vaihteluväli 1,2–2,3 mikrog/l) ja se ilmeni vaihtelevasti 24 tunnin aikana. Näistä tiedoista johtaen, pelkästään rintaruokintaa saavan lapsen saama maksimiannos olisi n. 0,16 %:a äidin painoon suhteutetusta annoksesta. Naiselta, joka oli käyttänyt enalapriilia suun kautta 10 mg 11 kuukauden ajan, mitattiin enalapriilin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 2 mikrog/l 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja enalaprilaatin huippupitoisuudeksi rintamaidossa 0,75 mikrog/l n. 9 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Enalapriilin ja enalaprilaatin kokonaismäärät mitattuna rintamaidosta 24 tunnin kuluessa olivat 1,44 mikrog/l ja 0,63 mikrog/l. Enalaprilaatin pitoisuudet rintamaidossa olivat mittaamattomissa (< 0,2 mikrog/l) 4 tuntia kerta-annoksen 5 mg jälkeen yhdeltä naiselta ja 10 mg jälkeen kahdelta naiselta; enalapriilin pitoisuuksia ei mitattu.

Hydroklooritiatsidi

Imeytyminen

Hydroklooritiatsidin hyötyosuus on 60–80 %. Samanaikainen ruuan nauttiminen lisää jonkin verran imeytymistä (noin 15 %).

Jakautuminen

Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan, muttei veri-aivoestettä.

Biotransformaatio/eliminaatio

Hydroklooritiatsidin puoliintumisaika plasmassa on 5,6–14,8 tuntia. Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu, vaan erittyy nopeasti munuaisten kautta. Yli 61 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy 24 tunnin kuluessa muuttumattomana.

Erityisryhmät

Lääkkeen puoliintumisaika on pidentynyt potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa.

Enalapriilimaleaatti – hydroklooritiatsidi

Imeytyminen

Samanaikainen toistuva enalapriilimaleaatin ja hydroklooritiatsidin annostelu ei vaikuta lainkaan tai juuri lainkaan näiden lääkkeiden hyötyosuuteen. Yhdistelmätabletti on bioekvivalentti sen sisältämien lääkeaineiden samanaikaisen annostelun kanssa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliinisissä tutkimuksissa ei ole todettu erityisiä ihmiseen kohdistuvia haittoja tavanomaisissa turvallisuutta koskevissa farmakologisissa tutkimuksissa, toistuvan annostuksen toksisuustutkimuksissa, genotoksisuustutkimuksissa tai karsinogeenisuustutkimuksissa. Toksikologisten lisääntymistutkimusten mukaan enalapriililla ei ole vaikutuksia rottien hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn eikä se ole teratogeeninen. Tutkimuksessa, jossa naarasrotille annettiin lääkettä parittelusta tiineyden läpi, imetyksen aikana ilmeni tavallista suurempaa poikaskuolleisuutta. Yhdisteen on todettu läpäisevän istukan ja erittyvän maitoon. ACE:n estäjien on osoitettu aiheuttavan haittavaikutuksia sikiökauden lopussa, mistä on seurauksena sikiökuolemia ja synnynnäisiä kehityshäiriöitä, etenkin kallossa. Fetotoksisuutta, kohdunsisäisen kasvun hidastumista ja ductus arteriosuksen auki jäämistä on myös raportoitu. Näiden kehityshäiriöiden uskotaan osaksi johtuvan ACE:n estäjien välittömästä vaikutuksesta sikiön reniini-angiotensiinijärjestelmään ja osaksi iskemiasta, joka johtuu emon verenpaineen laskusta ja fetoplasentaalisen verenkierron sekä sikiön hapen- ja ravintoaineiden saannin vähenemisestä.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Maleiinihappo

Laktoosimonohydraatti

Tärkkelys, esigelatinoitu

Keltainen rautaoksidi (E172)

Maissitärkkelys

Natriumstearyylifumaraatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENALAPRIL COMP ORION tabletti
20/12,5 mg 30 fol (5,03 €), 100 kpl (15,87 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/Alumiini-läpipainopakkaus: 30 tablettia (3 x 10)

HDPE-tölkki: 100 tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupera päällystämätön tabletti, jossa jakouurre toisella puolella ja sileä pinta toisella. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

ENALAPRIL COMP ORION tabletti
20/12,5 mg 30 fol, 100 kpl

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C09BA02

SPC:n muuttamispäivämäärä

28.08.2018