Valmisteyhteenveto

R E EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen 600 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg efavirentsiä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 152 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Efavirentsi on tarkoitettu HIV-1-infektiosta kärsivien aikuisten, nuorten ja yli 3 kuukauden ikäisten ja yli 3,5 kg:n painoisten lasten antiviraaliseen yhdistelmähoitoon.

Efavirentsiä ei ole riittävästi tutkittu potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio, eli potilailla, joiden CD4-määrät ovat < 50 solua/mm3, tai proteaasin estäjän (PI) sisältävien hoitojen epäonnistuttua. Vaikka efavirentsin ristivastustuskyvystä proteaasin estäjien kanssa ei ole mainintoja, tällä hetkellä ei ole riittävästi näyttöä proteaasin estäjään perustuvan yhdistelmähoidon tehosta efavirentsiä sisältävän hoidon epäonnistuttua.

Katso yhteenveto kliinisistä ja farmakodynaamisista tiedoista kohdasta Farmakodynamiikka.

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus

Efavirentsiä pitää antaa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Hermostollisten haittavaikutusten sietokykyä voidaan parantaa ottamalla lääke nukkumaan mentäessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aikuiset ja yli 40 kg painavat nuoret:

Suositeltava efavirentsiannos yhdessä nukleosidikäänteiskopioijan estäjien kanssa (NRTI) ja proteaasin estäjien kanssa tai ilman niitä (katso kohta Yhteisvaikutukset) on 600 mg suun kautta annettuna kerran päivässä.

Efavirenz Aurobindo kalvopäällysteiset tabletit eivät sovi alle 40 kg painaville lapsille. Näille potilaille on saatavilla efavirentsikapseleita.

Annoksen muuttaminen

Jos efavirentsiä annetaan yhdessä vorikonatsolin kanssa, vorikonatsolin ylläpitoannosta on kasvatettava 400 mg:aan kerran 12 tunnissa ja efavirentsiannosta pienennettävä 50 %, ts. 300 mg:aan kerran päivässä. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, pitää palauttaa alkuperäinen efavirentsiannos (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Jos efavirentsiä annetaan yhdessä rifampisiinin kanssa vähintään 50 kg painaville potilaille, voidaan harkita efavirentsiannoksen nostamista 800 mg:aan päivässä (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Kuitenkin vain 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsassa, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutus efavirentsin eliminointiin pitäisi olla minimaalinen (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Potilaita, jotka kärsivät lievästä maksan vajaatoiminnasta, voidaan hoitaa normaalisti suositeltavalla efavirentsiannoksella. Potilaita pitäisi seurata tarkasti annoksiin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti keskushermosto-oireiden, varalta (katso kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Efavirentsin turvallisuutta ja tehoa alle kolmen kuukauden ikäisten tai alle 3,5 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Efavirentsi suositellaan otettavaksi tyhjään vatsaan. Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa kasvattaa efavirentsin pitoisuutta, mikä voi johtaa haittavaikutusten esiintymistiheyden lisääntymiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, jotka kärsivät vakavasta maksan vajaatoiminnasta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin tai ergotalkaloidien (esimerkiksi ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) käyttö, koska efavirentsin kilpaillessa CYP3A4:sta metabolian estyminen voi aiheuttaa vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vaaran (esimerkiksi sydämen rytmihäiriöt, pitkittynyt sedaatio tai hengityksen lamaantuminen) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö efavirentsin pienentyneiden plasmapitoisuuksien ja pienentyneiden kliinisten vaikutusten riskin vuoksi (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Efavirentsiä ei pidä käyttää yksinomaisena lääkkeenä HIV:n hoitoon eikä yksittäisenä täydennyksenä epäonnistuvaan hoitoon. Vastustuskykyinen viruskanta syntyy nopeasti, kun efavirentsiä käytetään yksittäislääkkeenä. Valittaessa uutta (yhtä tai useampaa) antiretroviraalista lääkettä käytettäväksi yhdessä efavirentsin kanssa huomioon pitäisi ottaa ristivastustuskyvyn mahdollisuus (katso kohta Farmakodynamiikka).

Efavirentsin antamista yhdessä efavirentsiä, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteän yhdisteen tabletin kanssa ei suositella, ellei se ole tarpeen annosta säädettäessä (esim. rifampisiinin kanssa).

Neidonhiuspuu (Ginkgo biloba) -uutteiden samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun lääkevalmisteita määrätään otettavaksi samanaikaisesti efavirentsin kanssa, lääkäreiden pitäisi tarkistaa ohjeet vastaavasta valmisteyhteenvedosta.

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Jos jonkin yhdistelmähoitoon sisältyvän antiretroviraalisen lääkevalmisteen ottaminen keskeytetään epäillyn intoleranssin vuoksi, on vakavasti harkittava kaikkien antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottamisen lopettamista. Antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottaminen pitäisi aloittaa uudelleen yhtäaikaisesti, kun intoleranssioireet ovat loppuneet. Väliaikainen yksittäishoito ja antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottamisen peräkkäinen uudelleen aloittaminen ei ole suositeltavaa, koska vastustuskykyisen viruksen valikoitumisen mahdollisuus silloin kasvaa.

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa on efavirentsin kanssa havaittu lievästä kohtalaiseen vaihtelevaa ihottumaa, joka yleensä lakkaa hoidon jatkuessa. Sopivat antihistamiinit ja/tai kortikosteroidit voivat parantaa sietokykyä ja nopeuttaa ihottuman lakkaamista. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kosteaa kesimistä tai haavaumia, on ilmoitettu alle 1 %: lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista. Monimuotoista punavihoittumaa tai Stevens–Johnsonin oireyhtymää esiintyi noin 0,1 %:lla. Efavirentsihoito tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulanmuodostusta, ihon kesimistä, limakalvo-oireita tai kuumetta. Jos efavirentsihoito lopetetaan, tulee harkita myös muiden antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen keskeyttämistä, jotta vältetään vastustuskykyisen viruskannan kehittyminen (katso kohta Haittavaikutukset). Kokemukset efavirentsista potilailla, jotka ovat lopettaneet muiden NNRTI-luokan antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen, ovat rajallisia (katso kohta Haittavaikutukset). Efavirentsia ei suositella potilaille, joilla on ollut hengenvaarallinen ihoreaktio (esim. Stevens–Johnsonin oireyhtymä) ottaessaan toista NNRTI-lääkettä.

Psyykkiset oireet

Efavirentsilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu psyykkisiä haittavaikutuksista. Potilailla, joilla on ollut aiemmin mielenterveyshäiriöitä, näyttää olevan suurempi riski saada näitä vaikeita psyykkisiä haittavaikutuksia. Erityisesti vaikea masennus oli yleisempi masennuksesta aikaisemmin kärsineillä. On myös ollut myyntiluvan hyväksymisen jälkeisiä raportteja vaikeasta masennuksesta, itsemurhista, harhaluuloista ja psykoottista muistuttavasta käyttäytymisestä. Potilalle pitää kertoa, että jos he kärsivät oireista kuten vaikea masennus, psykoosi tai itsemurha-ajatukset, heidän pitäisi välittömästi kertoa lääkärille, jotta voidaan arvioida mahdollisuus, että oireet liittyvät efavirentsiin, ja, mikäli näin on, arvioida, painavatko hoidon jatkamisen riskit hyötyjä enemmän (katso kohta Haittavaikutukset).

Keskushermosto-oireet

Muun muassa seuraavat oireet ovat kliinisissä tutkimuksissa yleisesti ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat efavirentsia 600 mg päivässä (katso kohta Haittavaikutukset): huimaus, unettomuus, uneliaisuus, heikentynyt keskittymiskyky ja epänormaalit unet. Keskushermosto-oireet alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Potilaille pitää kertoa, että, jos näitä yleisiä oireita ilmenee, ne todennäköisesti helpottuvat hoidon jatkuessa eivätkä ennusta vähemmän yleisten psyykkisten oireiden myöhempää alkamista.

Kouristukset

Efavirentsiä saavilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla on todettu kouristuksia. Yleensä kyseisillä potilailla tiedetään olleenkouristustaipumusta aikaisemminkin. Sellaisten potilaiden kohdalla, jotka saavat samanaikaisesti ensisijaisesti maksassa hajoavia epilepsialääkkeitä, kuten fenytoiini, karbamatsepiini ja fenobarbitaali, voidaan tarvita plasmatasojen säännöllistä tarkistamista. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa karbamatsepiinin plasmapitoisuudet pienenivät, kun sitä annettiin yhdessä efavirentsin kanssa (katso kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuus on tarpeen kaikkien sellaisten potilaiden kanssa, joilla on aikaisemmin todettu kouristuksia.

Maksaoireet

Joissakin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisissä raporteissa maksan heikentynyttä toimintaa ilmenee potilailla, joilla ei ole ollut ennen hoitoa maksatautia tai muita tunnistettavia riskitekijöitä (katso kohta Haittavaikutukset). Maksan entsyymien seurantaa pitäisi harkita potilaille, joilla ei ole ollut maksan toimintahäiriöitä tai muita riskitekijöitä ennen hoitoa.

Ruoan vaikutus

Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa voi lisätä efavirentsille altistumista (katso kohta Farmakokinetiikka) ja johtaa haittavaikutusten tiheämpään esiintymiseen (katso kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa ottaa efavirentsiä tyhjään vatsaan, mieluiten nukkumaan mennessä.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai oireiden pahenemista. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveci (aikaisempi nimi Pneumocystis carinii) -sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tauti) on myös ilmoitettu esiintyvän immuunireaktivaation yhteydessä. Oireiden alkaminen vaihtelee kuitenkin enemmän, ja näitä oireita voi ilmetä monta kuukautta hoidon alkamisen jälkeen.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Erityisryhmät

Maksasairaus

Efavirentsi on vasta-aiheinen potilaille, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (katso kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka) eikä sitä suositella potilaille, jotka kärsivät maksan kohtalaisesta vajaatoiminnasta, koska ei ole riittävästi tietoa siitä, onko annoksen tarkistaminen välttämätöntä. Johtuen efavirentsin voimakkaasta sytokromi P450 -välitteisestä aineenvaihdunnasta ja koska kroonisesta maksasairaudesta kärsivistä potilaista on rajallisesti kliinisiä kokemuksia, efavirentsiä on annettava varovaisesti potilaille, jotka kärsivät lievästä maksan vajaatoiminnasta. Potilaita pitäisi seurata tarkasti annoksiin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti keskushermosto-oireiden, varalta. Maksasairauden kehitystä pitäisi arvioida säännöllisesti suoritetuilla laboratoriotesteillä (katso kohta Annostus ja antotapa).

Efavirentsin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu tapauksissa, joissa potilaalla on jokin merkittävä maksan perussairaus. Vaikeiden ja mahdollisesti hengenvaarallisten maksareaktioiden vaara on suurentunut, jos antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavalla potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti. Maksan toimintahäiriöitä esiintyy antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana keskimääräistä useammin niillä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen maksatulehdus, ja heidän tilaansa on seurattava normaalin käytännön mukaisesti. Jos on todisteita maksasairauden pahenemisesta tai seerumin transaminaasit ovat pysyvästi 5 kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa suurempia, efavirentsihoidon jatkamisen hyötyjä on arvioitava merkittävän maksatoksisuuden potentiaalisia riskejä vasten. Sellaisilla potilailla hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava (katso kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joita hoidetaan muilla maksatoksisilla lääkevalmisteilla, maksan entsyymien seuranta on myös suositeltavaa. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiitin hoitoon, tutustu myös asianomaisten valmisteiden valmistetietoihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa potevilla potilailla. Kuitenkin vain 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsassa, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutus efavirentsin eliminointiin pitäisi olla minimaalinen (katso kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa potevista potilaista ei ole kokemusta, ja tarkkaa turvallisuusseurantaa suositellaan tämän väestöryhmän osalle.

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen iäkkäitten potilaiden määrä ei riitä sen arviointiin, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat.

Pediatriset potilaat

Efavirentsiä ei ole arvioitu alle 3 kuukauden ikäisillä tai alle 3,5 kg painavilla lapsilla. Siksi efavirentsiä ei pitäisi antaa alle 3 kuukauden ikäisille lapsille. Efavirenz Aurobindo kalvopäällysteiset tabletit eivät sovi alle 40 kg painaville lapsille.

Ihottumaa ilmoitettiin 59:llä efavirentsilla hoidetusta 182 lapsesta (32 %). Ihottuma oli vaikea kuudella potilaalla. Estolääkitystä sopivilla antihistamiineilla ennen lasten efavirentsihoitoa voidaan harkita.

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on jokin seuraavista harvinaisista perinnöllisistä häiriöistä: galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pitäisi ottaa tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Efavirentsi on CYP3A4:n, CYP2B6:n ja UGT1A1:n induktori in vivo. Näiden entsyymien substraatteja olevien yhdisteiden pitoisuudet plasmassa saattavat laskea, kun näitä yhdisteitä annetaan yhdessä efavirentsin kanssa. Efavirentsi on myös CYP3A4-entsyymin estäjä in vitro. Teoriassa efavirentsi saattaa siis aluksi suurentaa CYP3A4:n substraattien aikaansaamaa altistusta, ja varovaisuutta on syytä noudattaa käytettäessä CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Efavirentsi saattaa olla CYP2C19:n ja CYP2C9:n induktori, joskin myös inhibitiota on havaittu in vitro eikä näiden entsyymien substraattien ja efavirentsin yhdistelmäkäytön lopullinen vaikutus ole selvillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Efavirentsille altistuminen voi lisääntyä kun sitä käytetään CYP3A4:n tai CYP2B6:n aktiivisuutta inhiboivien lääkeaineiden (esimerkiksi ritonaviiri) tai ruokien (esimerkiksi greippimehu) kanssa. Yhdisteet tai rohdosvalmisteet (esimerkiksi neidonhiuspuu [Ginkgo biloba] -uutteet ja mäkikuisma), jotka ovat näiden entsyymien induktoreita, voivat aiheuttaa efavirentsin plasmapitoisuuden pienentymisen. Mäkikuisman samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Neidonhiuspuu-uutteiden samanaikaista käyttöä ei suositella (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Samanaikaisen käytön vasta-aiheet

Efavirentsiä ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin tai ergotalkaloidien (esimerkiksi ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) kanssa, sillä niiden aineenvaihdunnan estyminen voi johtaa vaikeisiin, hengenvaarallisiin oireisiin (katso kohta Vasta-aiheet).

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

Efavirentsin ja mäkikuisman tai mäkikuismaa sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. Samanaikainen mäkikuisman käyttö voi pienentää efavirentsin plasmatasoja, koska mäkikuisma on lääkkeen aineenvaihduntaa kiihdyttävien entsyymien ja/tai kuljetusproteiinien induktori. Jos potilas jo ottaa mäkikuismaa, pitää lopettaa mäkikuisman käyttö, tarkistaa virustasot ja, mikäli mahdollista, myös efavirentsitasot. Efavirentsitasot voivat pienentyä lopetettaessa mäkikuisman ottaminen, ja efavirentsitasoa voidaan joutua tarkistamaan. Mäkikuisman induktorivaikutus voi säilyä vähintään 2 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen (katso kohta Vasta-aiheet).

Muut yhteisvaikutukset

Efavirentsin ja proteaasinestäjien, muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kuin proteaasinestäjien ja muiden lääkevalmisteiden kuin antiretroviraalisten valmisteiden yhteisvaikutukset luetellaan jäljempänä taulukossa 1 (lisääntymisen merkkinä on ”↑”, vähenemisen merkkinä on ”↓”, ennallaan pysymisen merkkinä on ”↔”, ja kerran 8 tunnissa tai kerran 12 tunnissa osoitetaan merkkijonoilla ”q8h” ja ”q12h”). 90 %:n tai 95 %:n luottamusvälit näytetään suluissa, mikäli ne ovat saatavilla. Tutkimukset on tehty terveillä koehenkilöillä, jollei toisin mainita.

Taulukko 1: Efavirentsin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset aikuisilla

Lääkevalmiste hoitoalueen mukaan (annos)

Vaikutukset lääketasoihin Keskimääräinen prosentuaalinen muutos, AUC, Cmax , Cmin luottamusvälien kanssa, mikäli saatavillaa(mekanismi)

Suositukset samanaikaisesta antamisesta efavirentsin kanssa

INFEKTIOLÄÄKKEET

HIV –viruslääkkeet

Proteaasinestäjät (PI)

Atatsanaviiri/ritonaviiri/ efavirentsi(400 mg kerran päivässä/100 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä, kaikki otettuna ruoan kanssa)

Atatsanaviiri (iltapäivä):

AUC: ↔* (↓9 - ↑10)

Cmax: ↑17 %* (↑8 - ↑27)

Cmin: ↓42 %* (↓31 - ↓51)

Efavirentsin ja atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikaista ottamista ei suositella. Jos atatsanaviirin ja NNRTI-lääkkeen samanaikainen ottaminen on tarpeen, atatsanaviirin ja ritonaviirin annoksen kasvattamista 400 mg:aan ja 200 mg:aan yhdessä efavirentsin kanssa voidaan harkita tarkan kliinisen seurannan kanssa

Atatsanaviiri/ritonaviiri/ efavirentsi

(400 mg kerran päivässä/200 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä, kaikki otettuna ruoan kanssa)

Atatsanaviiri (iltapäivä):

AUC: ↔*/** (↓10 - ↑26) Cmax: ↔*/** (↓5 - ↑26) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓16 - ↑49) (CYP3A4-induktio).

* Verrattuna atatsanaviiriannokseen 300 mg/ritonaviiriannokseen 100 mg kerran päivässä illalla ilman efavirentsiä. Tämä atatsanaviiri Cmin -arvon pienentäminen voi heikentää atatsanaviirin tehoa.

** perustuu historialliseen vertailuun

Efavirentsin ja atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikaista ottamista ei suositella. Jos atatsanaviirin ja NNRTI-lääkkeen samanaikainen ottaminen on tarpeen, atatsanaviirin ja ritonaviirin annoksen kasvattamista 400 mg:aan ja 200 mg:aan yhdessä efavirentsin kanssa voidaan harkita tarkan kliinisen seurannan kanssa

Darunanaviiri/ritonaviiri/efavirentsi

(300 mg kahdesti päivässä*/100 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

*suositeltuja annoksia pienempi; samanlaisia tuloksia odotetaan saatavan suositelluilla annoksilla

Darunaviiri:

AUC: ↓ 13 %

Cmin: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 15 %

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsi:

AUC: ↑ 21 %

Cmin: ↑17 %

Cmax: ↑ 15 %

(CYP3A4:n esto).

Efavirentsi yhdessä darunaviiriannoksen/ritonaviiriannoksen 800/100 mg kerran päivässä voi johtaa optimaalista heikompaan darunavir Cmin-arvoon. Jos efavirentsia on tarkoitus käyttää yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa, pitäisi käyttää darunaviiri-/ritonaviiriannosta 600/100 mg kahdesti päivässä. Tätä yhdistelmää pitää käyttää varoen. Katso myös ritonaviiri-rivi jäljempänä.

Fosamprenaviiri/

ritonaviiri/ efavirentsi

(700 mg kahdesti päivässä/100 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Minkään näiden lääkevalmisteiden annosta ei tarvitse tarkistaa. Katso myös ritonaviiri-rivi jäljempänä.

Fosamprenaviiri/

nelfinaviiri/ efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu

Minkään näiden lääkevalmisteiden annosta ei tarvitse tarkistaa.

Fosamprenaviiri/

sakiinaviiri/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu

Ei suositella, koska altistuksen molemmille proteaasinestäjille odotetaan pienentyvän merkittävästi.

Indinaviiri/efavirentsi

(800 mg q8h/200 mg kerran päivässä)

Indinaviiri:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 - ↓ 47)

Cmin: ↓ 40 %

Samanlainen indinaviirialtistuksen pieneneminen todettiin, kun indinaviiriannos 1 000 mg q8h annettiin efavirentsiannoksen 600 mg päivässä kanssa.

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Vaikka pienentyneiden indinaviiripitoisuuksien kliinistä merkitystä ei ole osoitettu, havaitun farmakokineettisen yhteisvaikutuksen suuruus pitäisi huomioida valittaessa hoitoa, joka sisältää sekä efavirentsin että indinaviirin.

Indinaviiri/ritonaviiri/ efavirentsi

(800 mg kahdesti päivässä/100 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Indinaviiri:

AUC: ↓ 25 % (↓ 16 - ↓ 32) b

Cmax: ↓ 17 % (↓ 6 - ↓ 26)b

Cmin: ↓ 50 % (↓ 40 - ↓ 59)b

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Geometrinen keskiarvo Cmin indinaviirille (0,33 mg/l) otettaessa yhdessä ritonaviirin ja efavirentsin kanssa oli korkeampi kuin keskimääräinen Cmin (0,15 mg/l), kun indinaviiriä on annettu yksin annoksena 800 mg q8h. HIV-1 -infektiopotilaissa (n = 6) indinaviirin ja efavirentsin farmakokinetiikka oli yleisesti verrattavissa näiden terveiden vapaaehtoisten tietoihin.

Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa, kun sitä otetaan indinaviirin tai indinaviirin/ritonaviirin kanssa.

Katso myös ritonaviiri-rivi jäljempänä.

Lopinaviiri/ritonaviiri, pehmeät kapselit tai oraaliliuos/efavirentsi

Lopinaviiri/ ritonaviiri/efavirentsi

(400/100 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

(500/125 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Merkittävä pienennys lopinaviirialtistuksessa. Lopinaviiripitoisuudet: ↓ 30 - 40 %

Lopinaviiripitoisuudet: samanlaiset kuin lopinaviiri/ritonaviiri-annoksilla 400/100 mg kahdesti päivässä ilman efavirentsia.

Efavirentsin kanssa pitäisi harkita lopinaviiri/ritonaviiri-pehmytkapselin tai -liuoksen annosten kasvattamista 33 %:lla (4 kapselia/~6,5 ml kahdesti päivässä annoksen 3 kapselia/5 ml kahdesti päivässä sijasta). Varovaisuus on tarpeen, sillä tämä annoksen tarkistus ei ehkä ole riittävä kaikille potilaille. Lopinaviiri/ritonaviiri-tablettiannosta pitäisi kasvattaa annokseen 500/125 mg kahdesti päivässä otettaessa yhdessä efavirentsiannoksen 600 mg kerran päivässä kanssa.

Katso myös ritonaviiri-rivi jäljempänä.

Nelfinaviiri/efavirentsi

(750 mg q8h/600 mg kerran päivässä)

Nelfinaviiri:

AUC: ↑ 20 % (↑ 8 - ↑ 34)

Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 - ↑ 33)

Yhdistelmää siedettiin yleisesti hyvin.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

Ritonaviiri/efavirentsi

(500 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Ritonaviiri:

Aamun AUC: ↑ 18 % (↑ 6 - ↑ 33)

Illan AUC: ↔

Aamu Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 - ↑ 38)

Ilta Cmax: ↔

Aamun Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 - ↑ 86)  b

Illan Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 - ↑ 50) b

Efavirentsi:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 - ↑ 34)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 - ↑ 26)

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 - ↑ 46) b

(CYP-välitteisen oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto)

Kun efavirentsia otettiin ritonaviiriannoksen 500 mg tai 600 mg kahdesti päivässä kanssa, yhdistelmää siedettiin huonosti (ilmeni esim. huimausta, pahoinvointia, parestesiaa ja kohonneita maksan entsyymien arvoja). Riittäviä tietoja efavirentsin siedettävyydestä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg, kerran tai kahdesti päivässä) kanssa ei ole saatavilla.

Käytettäessä efavirentsia pienen ritonaviiriannoksen kanssa, on otettava huomioon efavirentsiin liittyvien haittavaikutusten yleistymisen mahdollisuus, joka johtuu mahdollisesta farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta.

Sakinaviiri/ritonaviiri/

efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

Annossuositukseen tarvittavia tietoja ei ole saatavilla. Katso myös ritonaviiri-rivi edellä. Efavirentsin käyttöä yhdessä sakinaviirin kanssa ainoana proteaasinestäjänä ei suositella.

CCR5-antagonisti

Maravirokia/

efavirentsi

(100 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Maravirokia:

AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 - ↓ 51)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 - ↓ 62)

Efavirentsipoitoisuuksia ei mitattu, vaikutusta ei odoteta

Katso maravirokia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto.

Soluun tunkeutumisen estäjä

Raltegraviiri/

efavirentsi

(400 mg:n yksittäisannos/ -)

Raltegraviiri:

AUC: ↓ 36 %

C12: ↓ 21 %

Cmax: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktio)

Raltegraviirin annosta ei tarvitse tarkistaa.

NRTI- ja NNRTI-lääkkeet

NRTI-lääkkeet/efavirentsi

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty efavirentsille ja muille NRTI-lääkkeille kuin lamivudiini, tsidovudiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta, sillä NRTI-lääkkeiden aineenvaihdunta tapahtuu eri reittiä kuin efavirentsin ja tuskin kilpailisi samoista aineenvaihduntaentsyymeistä ja eliminaatioreiteistä.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

NNRTI-lääkkeet/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

Koska on osoitettu, että kahden NNRTI-lääkkeen käyttö ei ole edullista tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta, efavirentsin ja toisen NNRTI-lääkkeen samanaikaista ottamista ei suositella.

Hepatiitti C -viruslääkkeet

Bosepreviiri/

efavirentsi

(800 mg 3 kertaa päivässä/600 mg kerran päivässä)

Bosepreviiri:

AUC: ↔ 19 %*

Cmax: ↔ 8 %

Cmin: ↓ 44 %

Efavirentsi:

AUC: ↔ 20 %

Cmax: ↔ 11 %

(CYP3A-induktio - vaikutus bosepreviiriin)

*0–8 tuntia

Ei vaikutusta (↔) on yhtä kuin keskiarvosuhdearvion vähennys ≤20 % tai keskiarvosuhdearvion lisäys ≤25 %

Bosepreviirin alhaisimmat plasmapitoisuudet pienenivät otettaessa yhdessä efavirentsin kanssa. Tämä havaitun bosepreviirin alhaisimpien pitoisuuksien pienenemisen kliinisiä vaikutuksia ei ole suoraan arvioitu.

Telapreviiri/

efavirentsi (1125 mg q8h/600 mg kerran päivässä)

Telapreviiri (suhteessa annokseen 750 mg q8h):

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 - ↓ 27)

Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 - ↓ 24)

Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 - ↓ 34) %

Efavirentsi:

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 - ↓ 26)

Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 - ↓ 32)

Cmin: ↓ 10 % (↑ 1 - ↓ 19) %

(CYP3A-induktio efavirentsin vaikutuksesta)

Jos efavirentsia ja telapreviiria otetaan yhdessä, pitäisi käyttää telapreviiriannosta 1125 mg kerran 8 tunnissa.

Simepreviiri/

efavirentsi (150 mg kerran päivässä /

600 mg kerran päivässä)

Simepreviiri:

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 - ↓ 74)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 - ↓ 56)

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 - ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ei vaikutusta (↔) vastaa suhteen estimaatin keskiarvon ≤ 20 %:n alenemista tai suhteen estimaatin keskiarvon ≤ 25 %:n kasvua (CYP3A4-entsyymin induktio)

Simepreviirin ja efavirentsin samanaikainen käyttö pienensi merkittävästi simepreviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtuu efavirentsin CYP3A-induktiosta. Tämä saattaa johtaa simepreviirin terapeuttisen tehon häviämiseen. Simepreviirin ja efavirentsin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Antibiootit

Atsitromysiini/

efavirentsi

(600 mg:n yksittäisannos/400 mg kerran päivässä)

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

Klaritromysiini/

efavirentsi

(500 mg q12h/400 mg kerran päivässä)

Klaritromysiini:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 - ↓ 46)

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 - ↓ 35)

Klaritromysiinin 14-hydroksimetaboliitti:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 - ↑ 53)

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 - ↑ 69)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 - ↑ 19)

(CYP3A4-induktio)

Ihottumaa kehittyi 46 %:lla terveistä vapaaehtoisista, jotka ottivat efavirentsiä ja klaritromysiiniä.

Näiden klaritromysiinin plasmatasojen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Klaritromysiinin vaihtoehtoja (esim. atsitromysiiniä) voidaan harkita. Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Muut makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini)/

efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

Annossuositukseen tarvittavia tietoja ei ole saatavilla.

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini/efavirentsi

(300 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Rifabutiini:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 - ↓ 47)

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 - ↓ 46)

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 - ↓ 56)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 - ↑ 1)

(CYP3A4-induktio)

Rifabutiinin päivittäisannosta pitäisi kasvattaa 50 % otettaessa yhdessä efavirentsin kanssa. Rifabutiiniannoksen kaksinkertaistamista on harkittava hoidoissa, joissa rifabutiinia otetaan 2 tai 3 kertaa viikossa yhdessä efavirentsin kanssa. Tämän annoksen tarkistuksen kliinisiä vaikutuksia ei ole riittävästi arvioitu. Yksilöllinen sietokyky ja virologinen vaste pitää ottaa huomioon tarkistettaessa annosta (katso kohta Farmakokinetiikka).

Rifampisiini/

efavirentsi

(600 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Efavirentsi:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 - ↓ 36)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 - ↓ 28)

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 - ↓ 46)

(CYP3A4- ja CYP2B6-induktio)

Otettaessa rifampisiinin kanssa vähintään 50 kg painavilla potilailla efavirentsiannoksen kasvattaminen päivittäiseen 800 mg:n annokseen voi tarjota altistuksen, joka vastaa 600 mg:n annosta otettuna ilman rifampisiinia. Tämän annoksen tarkistuksen kliinisiä vaikutuksia ei ole riittävästi arvioitu. Yksilöllinen sietokyky ja virologinen vaste pitää ottaa huomioon tarkistettaessa annosta (katso kohta Farmakokinetiikka). Rifampisiinin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Sienilääkkeet

Itrakonatsoli/efavirentsi

(200 mg q12h/600 mg kerran päivässä)

Itrakonatsoli:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 - ↓ 53)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 - ↓ 51)

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 - ↓ 58)

(itrakonatsolipitoisuuksien pienentyminen: CYP3A4-induktio)

Hydroksi-itrakonatsoli:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 - ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 - ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 - ↓ 60)

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä muutosta.

Koska itrakonatsolille ei voi antaa mitään annossuositusta, pitäisi harkita vaihtoehtoista sienitautien hoitoa.

Posakonatsoli/efavirentsi

--/400 mg kerran päivässä

Posakonatsoli:

AUC: ↓ 50 %

Cmax: ↓ 45 %

(UDP-G-induktio)

Posakonatsolin ja efavirentsin samanaikaista käyttöä pitäisi välttää, elleivät potilaalle koituvat edut ole riskiä painavampia.

Vorikonatsoli/efavirentsi

(200 mg kahdesti päivässä/400 mg kerran päivässä)

Vorikonatsoli/efavirentsi

(400 mg kahdesti päivässä/300 mg kerran päivässä)

Vorikonatsoli:

AUC: ↓ 77 %

Cmax: ↓ 61 %

Efavirentsi:

AUC: ↑ 44 %

Cmax: ↑ 38 %

Vorikonatsoli:

AUC: ↓ 7 % (↓ 23 - ↑ 13) *

Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 - ↑ 53) *

Efavirentsi:

AUC: ↑ 17 % (↑ 6 - ↑ 29) **

Cmax: ↔**

*verrattuna 200 mg:n annokseen kahdesti päivässä otettuna yksin

**verrattuna 600 mg:n annokseen kerran päivässä otettuna yksin

(oksidatiivisen aineenvaihdunnan kilpaileva esto)

Kun efavirentsiä annetaan yhdessä vorikonatsolin kanssa, vorikonatsolin ylläpitoannosta on kasvatettava 400 mg:aan kahdesti päivässä ja efavirentsiannosta pienennettävä 50 %, ts. 300 mg:aan kerran päivässä. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, pitää palauttaa alkuperäinen efavirentsiannos.

 Flukonatsoli/efavirentsi

(200 mg kerran päivässä/400 mg kerran päivässä)

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

Ketokonatsoli ja muut imidatsolisienilääkkeet

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu

Annossuositukseen tarvittavia tietoja ei ole saatavilla.

MALARIALÄÄKKEET

Artemeetteri/

lumefantriini/

efavirentsi (20/120 mg tabletti, kuusi 4 tabletin annosta 3 päivän ajan/600 mg kerran

päivässä)

Artemeetteri:

AUC: ↓ 51 %

Cmax: ↓ 21 %

Dihydroartemisiniini:

AUC: ↓ 46 %

Cmax: ↓ 38 %

Lumefantriini:

AUC: ↓ 21 %

Cmax: ↔

Efavirentsi:

AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔

(CYP3A4-induktio)

Artemeetterin, dihydroartemisiniinin tai lumefantriinin pitoisuuksien pieneneminen voi heikentää malarialääkityksen tehoa, joten varovaisuutta suositellaan efavirentsin ja artemeetterin/lumefantriinin yhteiskäytössä.

Atovakoni ja proguaniilihydrokloridi/efavirentsi (250/100 mg:n yksittäisannos/600 mg kerran päivässä)

Atovakoni:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 - ↓ 84)

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 - ↓ 61)

Proguaniili:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 - ↓ 65)

Cmax: ↔

Atovakonin/proguaniilin samanaikaista ottamista efavirentsin kanssa pitäisi välttää aina kun mahdollista.

HAPPOA VÄHENTÄVÄT LÄÄKKEET

Alumiinihydroksidi-magnesiumhydroksidi-simetikoniantasidi/

efavirentsi

(30 ml:n yksittäisannos/400 mg:n yksittäisannos)

Famotidiini/efavirentsi

(40 mg:n yksittäisannos/400 mg:n yksittäisannos)

Alumiinihydroksidi-magnesiumhydroksidi-simetikoniantasidit tai famotidiini eivät muuttaneet efavirentsin imeytymistä.

Efavirentsin samanaikaisen ottamisen vatsan pH-arvoa muuttavien lääkevalmisteiden kanssa ei odoteta vaikuttavan efavirentsin imeytymiseen.

AHDISTUSLÄÄKKEET

Loratsepaami/efavirentsi

(2 mg:n yksittäisannos/600 mg kerran päivässä)

Loratsepaami:

AUC: ↑ 7 % (↑ 1 - ↑ 14)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 - ↑ 32)

Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

HYYTYMISENESTOLÄÄKKEET

Varfariini/efavirentsi

Asenokumaroli/ efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Efavirentsi potentiaalisesti suurentaa tai pienentää varfariinin tai asenokumarolin plasmapitoisuuksia ja vaikutuksia.

Varfariinin tai asenokumarolin annoksen tarkistaminen voi olla tarpeen.

Epilepsialääkkeet

Karbamatsepiini/ efavirentsi

(400 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Karbamatsepiini:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 - ↓ 33)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 - ↓ 24)

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 - ↓ 44)

Efavirentsi:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 - ↓ 40)

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 - ↓ 26)

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 - ↓ 53)

(karbamatsepiinipitoisuuksien pienentyminen: CYP3A4-induktio; efavirentsipitoisuuksien pienentyminen: CYP3A4- ja CYP2B6-induktio)

Aktiivisen karbamatsepiinin metaboliitin vakaan tilan AUC, Cmax ja Cmin pysyivät ennallaan. Suurempien efavirentsi- tai karbamatsepiiniannosten samanaikaista ottoa ei ole tutkittu.

Annossuositusta ei voi antaa. Vaihtoehtoista epilepsialääkettä pitää harkita. Karbamatsepiinin plasmatasoja pitää seurata säännöllisesti.

Fenytoiini, fenobarbitaali ja muut epilepsialääkkeet, jotka ovat CYP450-isoentsyymien substraatteja

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Fenytoiinin, fenobarbitaalin ja muiden sellaisten epilepsialääkkeiden, jotka ovat CYP450-isoentsyymien substraatteja, plasmapitoisuuksien pienentyminen tai suurentuminen otettaessa efavirentsin kanssa on mahdollista.

Kun efavirentsia otetaan samanaikaisesti sellaisen epilepsialääkkeen kanssa, joka on CYP450-isoentsyymien substraatti, pitää epilepsialääkkeen tasoa seurata säännöllisesti.

Valproiinihappo/efavirentsi

(250 mg kahdesti päivässä/600 mg kerran päivässä)

Ei kliinisesti merkittävää vaikutusta efavirentsin farmakokinetiikkaan. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, ettei valproiinihapon farmakokinetiikkaan ole kliinisesti merkittävää vaikutusta.

Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa. Potilaita pitää seurata epileptisten kohtausten varalta.

Vigabatriini/efavirentsi

Gabapentiini/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta, koska vigabatriini ja gabapentiini poistuvat yksinomaan muuttumattomina virtsassa eivätkä todennäköisesti kilpaile samoista aineenvaihduntaentsyymeistä tai poistumisreiteistä kuin efavirentsi.

Minkään näiden lääkevalmisteiden annosta ei tarvitse tarkistaa.

MASENNUSLÄÄKKEET

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI)

Sertraliini/efavirentsi

(50 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Sertraliini:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 - ↓ 50)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 - ↓ 40)

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 - ↓ 58)

Efavirentsi:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 - ↑ 16)

Cmin: ↔

(CYP3A4-induktio)

Sertraliiniannosta pitäisi lisätä kliinisen vasteen perusteella. Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Paroksetiini/efavirentsi

(20 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

Fluoksetiini/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Koska fluoksetiinilla on samanlainen aineenvaihduntaprofiili kuin paroksetiinillä, ts. vahva CYP2D6:ta estävä vaikutus, samanlaista yhteisvaikutusten ilmaantumattomuutta voidaan odottaa fluoksetiinin kanssa.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

NOREPINEFRIININ JA DOPAMIININ TAKAISINOTON ESTÄJÄ

Bupropiooni/efavirentsi [150 mg:n yksittäisannos (hitaasti vapautuva)/600 mg kerran päivässä]

Bupropioni

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 - ↓ 62)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 - ↓ 47)

Hydroksibupropioni:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 - ↑ 80)

(CYP2B6-induktio)

Bupropioniannosta pitäisi lisätä kliinisen vasteen perusteella mutta bupropionin suositeltua maksimiannosta ei pitäisi ylittää. Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

ANTIHISTAMIINIT

Setiritsiini/efavirentsi

(10 mg:n yksittäisannos/600 mg kerran päivässä)

Setiritsiini:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 - ↓ 30)

Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

KARDIOVASKULAARISET LÄÄKKEET

Kalsiumkanavan salpaajat

Diltiatseemi/efavirentsi

(240 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Diltiatseemi:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 - ↓ 79)

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 - ↓ 68)

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 - ↓ 75)

Desasetyylidiltiatseemi:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 - ↓ 84)

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 - ↓ 69)

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 - ↓ 75)

N-monodesmetyylidiltiatseemi:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 - ↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 - ↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 - ↓ 52)

Efavirentsi:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 - ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 - ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 - ↑ 26)

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsin farmakokineettisten parametrien lisäystä ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Diltiatseemi annosta pitäisi tarkistaa kliinisen vasteen perusteella (katso diltiatseemiä sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto). Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Verapamiili, felodipiini, nifedipiini ja nikardipiini

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Kun efavirentsia otetaan samanaikaisesti sellaisen kalsiumkanavan salpaajan kanssa, joka on CYP3A4-entsyymin substraatti, kalsiumkanavan salpaajan plasmapitoisuuksien pienentyminen on mahdollista.

Kalsiumkanavan salpaajien annosta pitäisi tarkistaa kliinisen vasteen perusteella (katso kalsiumkanavan salpaajaa sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto).

LIPIDIARVOJA ALENTAVAT LÄÄKEVALMISTEET

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

Atorvastatiini/efavirentsi

(10 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Atorvastatiini:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 - ↓ 50) Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 - ↓ 26)

2-hydroksiatorvastatiini: AUC: ↓ 35 % (↓ 13 - ↓ 40) Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 - ↓ 23)

4-hydroksiatorvastatiini: AUC: ↓ 4 % (↓ 0 - ↓ 31)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 - ↓ 51)

Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 - ↓ 41) Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 - ↓ 26)

Kolestrolitasoja pitäisi seurata säännöllisesti. Atorvastatiinin annoksen tarkistaminen voi olla tarpeen (katso atorvastatiinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto). Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Pravastatiini/efavirentsi

(40 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Pravastatiini:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 - ↓ 57) Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 - ↑ 12)

Kolestrolitasoja pitäisi seurata säännöllisesti. Pravastatiinin annoksen tarkistaminen voi olla tarpeen (katso pravastatiinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto). Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Simvastatiini/efavirentsi

(40 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Simvastatiini:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 - ↓ 73) Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 - ↓ 79)

Simvastatiinihappo:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 - ↓ 68) Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 - ↓ 58)

Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 - ↓ 68) Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 - ↓ 78)

(CYP3A4-induktio)

Efavirentsin samanaikainen ottaminen atorvastatiinin, pravastatiinin tai simvastatiinin kanssa ei vaikuttanut efavirentsin AUC- tai Cmax-arvoihin.

Kolestrolitasoja pitäisi seurata säännöllisesti. Simvastatiinin annoksen tarkistaminen voi olla tarpeen (katso simvastatiinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenveto). Efavirentsin annosta ei tarvitse tarkistaa.

Rosuvastatiini/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Rosuvastatiini poistuu suurelta osin ulosteen mukana, minkä vuoksi yhteisvaikutusta efavirentsin kanssa ei odoteta.

Kummankaan lääkevalmisteen annosta ei tarvitse tarkistaa.

HORMONAALISET EHKÄISYLÄÄKKEET

Suun kautta otettavat:

Etinyyliestradioli + norgestimaatti/efavirentsi

(0,035 mg + 0,25 mg kerran päivässä/600 mg kerran päivässä)

Etinyyliestradioli:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25)

Norelgestromiini (aktiivinen metaboliitti):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67) Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52) Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85)

Levonorgestreeli (aktiivinen metaboliitti):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87) Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83) Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90)

(aineenvaihdunnan induktio)

Efavirentsi: ei kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta.

Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Hormonaalisten ehkäisylääkkeiden lisäksi on käytettävä luotettavaa mekaanista ehkäisyvälinettä (katso kohta Raskaus ja imetys).

Injektiolääkkeet: Depomedroksi-progesteroniasetaatti (DMPA)/efavirentsi

(150 mg IM yksittäisannos DMPA)

3-kuukautisessa lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja MPA:n farmakokineettisissä parametreissa efavirentsiä sisältävää antiretroviraalista hoitoa saavien koehenkilöiden ja sellaisten, jotka eivät saaneet mitään antiretroviraalista hoitoa, välillä. Toisessa tutkimuksessa saatiin samankaltaisia tuloksia, vaikka MPA:n plasmatasot olivat siinä vaihtelevampia. Molemmissa tutkimuksissa plasman progesteronitasot efavirentsia ja DMPA:ta ottavilla potilailla pysyivät matalina yhdenmukaisesti ovulaation estymisen kanssa.

Käytettävissä olevien tietojen rajallisuuden vuoksi hormonaalisten ehkäisylääkkeiden lisäksi on käytettävä luotettavaa mekaanista ehkäisyvälinettä (katso kohta Raskaus ja imetys).

Implantti: Etonogestreli/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Pienentynyttä etonogestreli-altistusta voidaan odottaa (CYP3A4-induktio). Satunnaisissa myyntiluvan hyväksymisen jälkeisissä raporteissa on ilmoitettu etonogestreliehkäisyn epäonnistuneen efavirentsia ottaneilla potilailla.

Hormonaalisten ehkäisylääkkeiden lisäksi on käytettävä luotettavaa mekaanista ehkäisyvälinettä (katso kohta Raskaus ja imetys).

IMMUNOSUPRESSII-VISET LÄÄKKEET

 

Immunosuppressiiviset lääkkeet, jotka CYP3A4 metaboloi (esim. syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi)/efavirentsi

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Pienentynyttä immunosuppressiiviselle lääkkeelle altistusta voidaan odottaa (CYP3A4-induktio). Näiden immunosuppressiivisten lääkkeiden ei odoteta vaikuttavan efavirentsialtistukseen.

Immunosuppressiivisten lääkkeiden annoksen tarkistus voi olla tarpeen. Immunosuppressiivisten lääkkeiden pitoisuuksien tarkka seuranta ainakin 2 viikon ajan (kunnes saavutetaan vakaat pitoisuudet) on suositeltavaa aloitettaessa tai lopetettaessa efavirentsihoito.

OPIOIDIT

Metadoni/efavirentsi

(vakaa ylläpito, 35–100 mg kerran päivässä/ 600 mg kerran päivässä)

Metadoni:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 - ↓ 66) Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 - ↓ 59)

(CYP3A4-induktio)

HIV-infektiosta kärsiviä suonensisäisten huumeiden käyttäjiä koskevassa tutkimuksessa efavirentsin samanaikainen ottaminen metadonin kanssa aiheutti metadonin plasmatasojen pienentymisen ja merkkejä opiaattivieroitusoireista. Oireiden helpottamiseksi metadoniannosta kasvatettiin 22 %.

Potilaita pitäisi seurata vieroitusoireiden varalta ja heidän metadoniannosta kasvattaa tarpeen mukaan vieroitusoireiden helpottamiseksi.

Buprenorfiini/naloksoni/ efavirentsi

Buprenorfiini:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorfiini:

AUC: ↓ 71 %

Efavirentsi:

Ei kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta

Huolimatta buprenorfiinialtistuksen pienentymisestä potilailla ei havaittu vieroitusoireita. Buprenorfiinin tai efavirentsin annoksia ei ehkä tarvitse tarkistaa otettuna samanaikaisesti.

a 90 %:n luottamusvälit, jollei toisin mainita.

b 95 %:n luottamusvälit.

Muut yhteisvaikutukset: Efavirentsi ei sitoudu kannabinoidireseptoreihin. Vääriä positiivisia virtsan kannabinoiditestituloksia on todettu joissain seulonta-analyyseissä terveillä sekä HIV-infektoituneilla efavirentsia saaneilla koehenkilöillä. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa varmistaa tulos spesifisemmällä menetelmällä, kuten kaasukromatografialla tai massaspektrometrialla.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Katso alla ja kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta. Efavirentsia ei pidä käyttää raskauden aikana, jollei potilaan kliininen tila vaadi sellaista hoitoa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitäisi suorittaa raskaustesti ennen efavirentsihoidon aloittamista.

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Mekaanista ehkäisyä pitäisi aina käyttää yhdessä muiden ehkäisytapojen (esimerkiksi suun kautta otettavat tai hormonaaliset ehkäisylääkkeet kanssa, katso kohta Yhteisvaikutukset). Efavirentsin pitkän puoliintumisajan vuoksi on suositeltavaa käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä 12 viikkoa efavirentsihoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Seitsemän retrospektiivistä raporttia löydöksistä on ollut yhtäpitäviä hermostoputken poikkeavuuden kanssa, mukaan lukien meningomyeloseele. Kaikissa näissä tapauksissa äidit altistuivat efavirentsiä sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (pois lukien efavirentsiä kiinteänä kombinaationa sisältävät tablettivalmisteet). Lisäksi kiinteänä kombinaationa efavirentsiä, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävillä tableteilla on raportoitu kaksi tapausta (yksi prospektiivinen ja yksi retrospektiivinen), joihin liittyi hermostoputken poikkeavuuden kanssa yhtäpitäviä tapahtumia. Näiden tapausten syy-yhteyttä efavirentsin käyttöön ei ole osoitettu ja niiden syytekijä on tuntematon. Koska hermostoputken poikkeavuus syntyy sikiönkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (aikana jolloin hermostoputki sulkeutuu), tämä mahdollinen riski koskisi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana efavirentsille altistuneita naisia.

Heinäkuuhun 2013 mennessä retroviruslääkkeiden raskausrekisteriin (Antiretroviral Pregnancy Registry) oli tullut 904 prospektiivista raporttia raskauksista, joissa naiset olivat altistuneet efavirentsiä sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (766 elävänä syntynyttä lasta). Yhdellä lapsella raportoitiin hermostoputken poikkeavuus. Muiden synnynnäisten poikkeavuuksien esiintymistiheys oli samaa luokkaa ja ne olivat tyypiltään samankaltaisia, kuin mitä esiintyy efavirentsiä sisältämättömille hoidoille altistuneilla lapsilla sekä HIV-negatiivisilla verrokeilla. Hermostoputken poikkeavuutta esiintyy väestössä yleensä 0,5-1 tapausta 1000:tta elävänä syntynyttä kohden.

Efavirentsiä saaneiden apinoiden sikiöillä on havaittu epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Efavirentsin on havaittu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Efavirentsin vaikutusta vastasyntyneeseen/imeväiseen ei tunneta. Riskiä lapselle ei voi sulkea pois. Imetys pitäisi lopettaa efavirentsihoidon ajaksi. On suositeltavaa, että HIV-infektiosta kärsivät naiset eivät missään oloissa imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Efavirentsin vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen on tutkittu vain annoksilla, joilla rottien systeeminen altistus oli sama tai pienempi kuin ihmisen altistus suositusannoksilla. Näissä tutkimuksissa efavirentsilla ei ollut vaikutusta uros- tai naarasrottien paritteluun tai hedelmällisyyteen (suurin annos 100 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) eikä hoidettujen urosrottien siemennesteeseen tai jälkeläisiin (suurin annos 200 mg kahdesti vuorokaudessa). Efavirentsiä saaneiden naarasrottien jälkeläisten lisääntymiskyvyssä ei havaittu muutoksia.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Efavirentsi voi aiheuttaa huimausta, keskittymiskyvyn heikentymistä ja/tai uneliaisuutta. Potilaita pitää opastaa, että, jos he kokevat näitä oireita, heidän pitäisi välttää potentiaalisesti vaarallisia tehtäviä kuten ajamista ja koneiden käyttöä.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Efavirentsia on tutkittu yli 9 000 potilaalla. 1 008 aikuisen potilaan alijoukossa, joka sai 600 mg efavirentsia päivittäin yhdessä proteaasinestäjien ja/tai NRTI-lääkkeiden kanssa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, yleisimmin ilmoitetut vähintään kohtalaisen vaikeat, vähintään 5 prosentilla potilaista ilmoitetut haittavaikutukset, olivat ihottuma (11,6 %), huimaus (8,5 %), pahoinvointi (8,0 %), päänsärky (5,7 %) ja väsymys (5,5 %). Huomattavimmat efavirentsiin liittyvät haittavaikutukset ovat ihottuma ja keskushermosto-oireet. Keskushermosto-oireet alkavat yleensä pian hoidon alkamisen jälkeen ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Vaikeita ihoreaktioita kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja monimuotoinen punavihoittuma, psyykkisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien vaikea masennus, itsemurha ja psykoottisen kaltainen käyttäytyminen sekä epileptisiä kohtauksia on ilmoitettu efavirentsihoitoa saavilla potilailla. Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa voi lisätä efavirentsialtistusta ja johtaa haittavaikutusten tiheämpään esiintymiseen (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Efavirentsia sisältävien hoitojen pitkän aikavälin turvallisuusprofiilia tutkittiin kontrolloidussa kokeessa (006), jossa potilaat saivat efavirentsia + tsidovudiinia + lamivudiinia (n = 412, mediaanikesto 180 viikkoa), efavirentsia + indinaviiria (n = 415, mediaanikesto 102 viikkoa) tai indinaviiria + tsidovudiinia + lamivudiinia (n = 401, mediaanikesto 76 viikkoa). Efavirentsin pitkäaikaiseen käyttöön ei tässä tutkimuksessa liittynyt mitään uusia turvallisuusongelmia.

Haittavaikutustaulukko

Sellaisissa efavirentsin kliinisissä kokeissa, joissa on käytetty suositeltua annosta yhdistelmähoidossa (n = 1 008), ilmoitetut kohtalaiset tai vaikeammat haittavaikutukset, joilla on vähintään mahdollinen suhde hoitoon (tutkijoiden tulkinnan mukaan), luetellaan seuraavassa. Kursiivilla merkittyinä luetellaan myös myyntiluvan hyväksymisen jälkeen havaitut efavirentsia sisältäviin antiretroviraalisiin hoitoihin liittyvät haittavaikutukset. Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000).

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

hypertriglyseridemia*

melko harvinainen

hyperkolesterolemia*

Psyykkiset häiriöt

yleinen

epänormaalit unet, ahdistuneisuus, masennus, unettomuus*

melko harvinainen

epävakaisuus, aggressio, sekavuus, euforinen tila, hallusinaatiot, mania, vainoharhaisuus, psykoosi†, itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset*

harvinainen

harhaluulot ‡, neuroosi ‡, toteutunut itsemurha‡,*

Hermosto

yleinen

pikkuaivojen koordinaatio- ja tasapainohäiriöt†, huomiokyvyn häiriöt (3,6 %), huimaus (8,5 %), päänsärky (5,7 %), uneliaisuus (2,0 %)*

melko harvinainen

ärtymys, amnesia, ataksia, epänormaali koordinaatio, epileptiset kohtaukset, epänormaalit ajatukset,* vapina†

Silmät

melko harvinainen

sumentunut näkö

Kuulo ja tasapainoelin

melko harvinainen

tinnitus†, pyörrytys

Verisuonisto

melko harvinainen

punastuminen

Ruoansulatuselimistö

yleinen

vatsakivut, ripuli, pahoinvointi, oksentelu

melko harvinainen

haimatulehdus

Maksa ja sappi

yleinen

aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) lisääntyminen*, alaniiniaminotransferaasin (ALAT) lisääntyminen*, gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) lisääntyminen*

melko harvinainen

akuutti hepatiitti

Harvinainen

maksan vajaatoiminta‡, *

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

ihottuma (11,6 %)*

Yleinen

kutina

melko harvinainen

monimuotoinen punavihoittuma, Stevens–Johnsonin oireyhtymä*

Harvinainen

fotoallerginen ihottuma

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

väsymys

*,, Katso lisätietoja kohdasta Valittujen haittavaikutusten kuvaus.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Tiedot markkinoille tulon jälkeisestä seurannasta

Nämä haittavaikutukset tunnistettiin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisen seurannan kautta. Yleisyydet määritettiin kuitenkin käyttämällä 16 kliinisen kokeen tietoja (n = 3 969).

Nämä haittavaikutukset tunnistettiin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisen seurannan kautta mutta niitä ei ilmoitettu lääkkeeseen liittyvinä vaikutuksina efavirentsilla hoidetuilla potilailla 16 kliinisessä kokeessa. Esiintymistiheys “Harvinainen” määriteltiin valmisteyhteenvetoja koskevan ohjeen (versio 2, syyskuu 2009) mukaisesti arvioidun 95 %:n luottamusvälin arvioidun ylärajan perusteella 0 tapaukselle ottaen huomioon efavirentsilla näissä kliinisissä kokeissa hoidettujen potilaiden määrän (n = 3 969).

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa 26 %:lla efavirentsin 600 mg:n annoksella hoidetuista potilaista oli ihottumaa verrattuna 17 %:iin vertailuryhmien potilaista. Ihottuma katsottiin hoitoon liittyväksi 18 %:lla efavirentsilla hoidetuista potilaista. Vaikeaa ihottumaa ilmeni alle 1 %:lla efavirentsillä hoidetuista potilaista, ja 1,7 % lopetti hoidon ihottuman takia. Monimuotoista punavihoittumaa tai Stevens–Johnsonin oireyhtymää esiintyi noin 0,1 %:lla.

Ihottumat ovat yleensä lievästä kohtalaisia makulopapulaarisia ihottumia, joita ilmenee ensimmäisten kahden viikon aikana efavirentsihoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla ihottuma paranee efavirentsihoidon jatkuessa kuukauden sisällä. Efavirentsihoito voidaan aloittaa uudelleen potilailla, jotka ovat keskeyttäneet hoidon ihottuman vuoksi. Sopivien antihistamiinien ja/tai kortikosteroidien käyttö on suositeltavaa aloitettaessa efavirentsihoitoa uudelleen.

Kokemukset efavirentsista potilailla, jotka ovat lopettaneet muiden NNRTI-luokan antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen, ovat rajallisia. Uudelleen ilmenevän ihottuman tasot, kun nevirapiinihoito on vaihdettu efavirentsihoitoon, perustuen ensisijaisesti retrospektiivisiin kohorttitietoihin julkaistusta kirjallisuudesta, ovat 13–18 %, eli samansuuruisia kuin efavirentsilla hoidetuilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. (Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.)

Psyykkiset oireet: Efavirentsilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu vaikeista psyykkisistä haittavaikutuksista. Kontrolloiduissa kokeissa vaikeiden psyykkisten haittavaikutusten esiintymistiheydet olivat:

Efavirentsihoito (n = 1 008)

Vertailuhoito (n = 635)

vaikea masennus

1,6 %

0,6 %

itsemurha-ajatukset

0,6 %

0,3 %

epäonnistuneet itsemurhayritykset

0,4 %

0 %

aggressiivinen käyttäytyminen

0,4 %

0,3 %

vainoharhaiset reaktiot

0,4 %

0,3 %

maaniset reaktiot

0,1 %

0 %

Potilailla, joilla on aikaisemmin ollut psyykkisiä häiriöitä, näyttää olevan suurempi riski saada näitä vaikeita psyykkisiä haittavaikutuksia esiintymistiheyksien vaihdellessa 0,3 %:sta maanisille reaktiolle 2,0 %:iin vaikealle masennukselle ja itsemurha-ajatuksille. On myös ollut myyntiluvan hyväksymisen jälkeisiä raportteja itsemurhakuolemista, harhaluuloista ja psykoottista muistuttavasta käyttäytymisestä.

Keskushermosto-oireet

Kliinisissä kontrolloiduissa kokeissa usein ilmoitettuihin haittavaikutuksiin kuuluivat muiden ohella huimaus, unettomuus, uneliaisuus, heikentynyt keskittymiskyky ja epänormaali hengitys. Kohtalaisia–vaikeita keskushermosto-oireita oli 19 %:lla (vaikeita 2 %:lla) potilaista verrattuna vertailuryhmän 9 %:iin (vaikeita 1 %:lla) Kliinisissä kokeissa 2 % efavirentsilla hoidetuista potilaista lopetti hoidon sellaisten oireiden takia.

Keskushermosto-oireet alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Terveiden vapaaehtoisen tutkimuksessa edustavan keskushermosto-oireen mediaanialkamisaika annoksen jälkeen oli 1 tunti ja mediaanikesto 3 tuntia. Keskushermosto-oireita voi esiintyä yleisemmin, kun efavirentsia otetaan ruoan kanssa, mikä mahdollisesti johtuu kasvaneista efavirentsin plasmatasoista (katso kohta Farmakokinetiikka). Annoksen ottaminen nukkumaan mennessä näyttää parantavan näiden oireiden sietokykyä, ja sitä voidaan suositella hoidon ensimmäisten viikkojen aikana ja potilaille, joilla nämä oireet jatkuvat (katso kohta Annostus ja antotapa). Annoksen pienentämistä tai päivittäisen annoksen jakamisesta ei ole osoitettu olevan mitään hyötyä.

Pitkäaikaisten tietojen analyysi osoittaa, että 24 hoitoviikon jälkeen uusien keskushermosto-oireiden esiintyminen efavirentsihoitoa saavilla potilailla oli yleisesti samanlaista kuin vertailuryhmällä.

Maksan vajaatoiminta

Muutamille myyntiluvan hyväksymisen jälkeisille ilmoituksille maksan vajaatoiminnasta, mukaan lukien tapaukset, joissa potilailla ei ollut aikaisempia maksasairauksia tai muita tunnistettavia riskitekijöitä, oli ominaista äkillinen kehittyminen, joka joissakin tapauksissa johti elinsiirtoon tai kuolemaan.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä tulehdusreaktio oireettoman tai elimistöön pesiytyneen opportunisti-infektion seurauksena. Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä tulehdusreaktio oireettoman tai elimistöön pesiytyneen opportunisti-infektion seurauksena. Autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tauti) on myös ilmoitettu esiintyvän. Oireiden alkaminen vaihtelee kuitenkin enemmän, ja näitä oireita voi ilmetä monta kuukautta hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratorioarvojen muutokset:

Maksan entsyymit: Kohonneita ASAT- ja ALAT-tasoja, jotka olivat yli viisi kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa (ULN) suurempia, havaittiin 3 %:lla 1 008 potilaasta, joita hoidettiin 600 mg:n efavirentsiannoksella (5–8 %:lla pitkäaikaisen hoidon jälkeen tutkimuksessa 006). Saman lailla kohonneita tasoja havaittiin vertailuhoitoa saaneilla potilailla (5 %:lla pitkäaikaisen hoidon jälkeen). Kohonneita GGT-tasoja, jotka olivat viisi kertaa ULN-arvoa suurempia, havaittiin 4 %:lla potilaista, joita hoidettiin 600 mg:n efavirentsiannoksella ja 1,5–2 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista (7 %:lla efavirentsihoitoa saaneista ja 3 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista pitkäaikaisen hoidon jälkeen). Yksittäiset GGT-tason kohoamiset efavirentsia saavilla potilailla voivat heijastaa entsyymin induktiota. Pitkäaikaisessa tutkimuksessa (006) 1 % potilaista lopetti hoidon maksan tai sapen toimintahäiriöiden vuoksi.

Amylaasi: kliinisen kokeen 1 008 potilaan alijoukossa oireettomia kohonneita seerumin amylaasitasoja, jotka olivat 1,5 kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa suurempia, havaittiin 10 %:lla efavirentsilla hoidetuista potilaista ja 6 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista. Seerumin amylaasitason oireettomien kohoamisten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Metaboliset parametrit:

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset olivat lapsilla yleensä samanlaiset kuin aikuisilla. Ihottumaa raportoitiin useammin (59 lapsella 182 efavirentsia saaneesta lapsesta [32 %]) ja vaikeampana (vaikeaa ihottumaa raportoitiin 6 lapsella 182 lapsesta [3,3 %]) lapsilla kuin aikuisilla. Asianmukaista antihistamiiniprofylaksia ennen efavirentsihoidon aloittamista lapsilla on syytä harkita.

Muut erityisryhmät

Maksan entsyymit hepatiitti B- tai C -infektiosta kärsivillä potilailla: pitkäaikaisessa tietojoukossa tutkimuksesta 006 137 efavirentsia sisältävää hoitoa saaneesta potilaasta (hoidon mediaanikesto 68 viikkoa) ja 84 vertailuhoitoa saaneesta (mediaanikesto 56 viikkoa) olivat seropositiivisia hepatiitti B -seulonnassa (pinta-antigeeni positiivinen) ja/tai hepatiitti C -seulonnassa (hepatiitti C:n vasta-aine positiivinen). Yhdistelmäinfektiosta kärsineillä potilailla tutkimuksessa 006 kohonnut ASAT, joka oli yli viisi kertaa ULN-arvoa suurempi, kehittyi 13 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista ja 7 %:lla vertailuryhmästä ja kohonnut ALAT, joka oli yli viisi kertaa ULN-arvoa suurempi, kehittyi 20 %:lla ja 7 %:lla. Yhdistelmäinfektiosta kärsivillä potilailla 3 % efavirentsihoitoa saaneista ja 2 % vertailuryhmästä lopetti hoidon maksan toimintahäiriöiden vuoksi (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA.

Yliannostus

Jotkut vahingossa 600 mg kahdesti päivässä ottaneet potilaat ovat ilmoittaneet lisääntyneistä keskushermosto-oireista. Yhdellä potilaalla oli tahattomia lihaskouristuksia.

Efavirentsiyliannostusta pitäisi hoitaa yleisillä tukitoimilla, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Aktiivihiiltä voidaan käyttää edistämään imeytymättömän efavirentsin poistumista. Efavirentsin yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska efavirentsi on voimakkaasti proteiiniin sitoutunut, dialyysi ei todennäköisesti poista sitä merkittäviä määriä verestä.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG03

Vaikutusmekanismi: efavirentsi on HIV-1-infektion NNRTI-lääke. Efavirentsi on HIV-1-käänteiskopioijan (RT) ei-kilpaileva estäjä eikä merkittävästi estä HIV-2-käänteiskopioijaa tai solun DNA-polymeraaseja (α, β, γ tai δ).

Antiviraalinen vaikutus: efavirentsin sitoutumaton pitoisuus, joka tarvitaan villin tyypin tai tsidovudiinille vastustuskykyisten laboratorio- ja kliinisten in vitro -isolaattien 90–95 %:n estoon vaihteli välillä 0,46–6,8 nM lymfoblastoidisissa solulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja makrofagi-/monosyytti-viljelmissä.

Resistenssi: efavirentsin teho soluviljelmissä sellaisia virusvariantteja vastaan, joilla on aminohapposubstituutiot paikoissa 48, 108, 179, 181 tai 236 käänteiskopioijassa tai aminohapposubstituutiot proteaasissa, oli samanlainen kuin villin tyypin viruskantoja vastaan havaittu. Yksinkertaiset substituutiot, jotka johtivat suurimpaan efavirentsiresistenssiin soluviljelmissä, osuivat yhteen leusiinin vaihtumisen isoleusiiniksi kohdassa 100 (L100I, 17–22 -kertainen resistenssi) ja lysiinin vaihtumisen asparagiiniksi kohdassa 103 (K103N, 18-33 -kertainen resistenssi) kanssa. Yli 100-kertainen herkkyyden menetys havaittiin sellaisia HIV-variantteja vastaan, joissa oli K103N muiden aminohapposubstituutioiden lisäksi käänteiskopioijassa.

K103N oli yleisimmin havaittu käänteiskopioijan substituutio sellaisilta potilailta otetuissa virusisolaateissa, joilla viruskuorma elpyi merkittävästi kliinisissä kokeissa, joissa tutkittiin efavirentsia yhdessä indinaviirin tai tsidovudiinin + lamivudiinin kanssa. Tämä mutaatio havaittiin 90 %:lla potilaista, jotka saivat efavirentsia ja joilla oli virologinen vajaatoiminta. Substituutioita käänteiskopioijan kohdissa 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 tai 225 havaittiin myös, mutta pienemmillä esiintymistiheyksillä ja usein vain yhdessä K103N:n kanssa. Efavirentsiresistenssiin liittyvä käänteiskopioijan aminohapposubstituutioiden rakenne oli riippumaton muista yhdessä efavirentsin kanssa käytetyistä anviraalisista lääkkeistä.

Ristiresistenssi: efavirentsin, nevirapiinin ja delavirdiinin resistenssiprofiilit soluviljelmässä osoittivat, että K103N-substituutio aiheuttaa herkkyyden menetyksen kaikkia kolmea NNRTI-lääkettä kohtaan. Kaksi kolmesta tutkitusta delavirdiiniresistentistä kliinisestä isolaatista oli ristiresistenttejä efavirentsille ja sisälsi K103N-substituution. Kolmas isolaatti, jossa oli substituutio käänteiskopioijan kohdassa 236, ei ollut ristiresistentti efavirentsille.

Sellaisten efavirentsin kliinisiin tutkimuksiin rekisteröityneiden potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisoluista saadut virusisolaatit, joilla oli todisteita hoidon epäonnistumisesta (viruskuorman elpyminen), arvioitiin NNRTI-herkkyyden suhteen. Kolmetoista isolaattia, jotka aikaisemmin oli todettu efavirentsiresistenteiksi, oli myös resistenttejä nevirapiinia ja delavirdiinia kohtaan. Viidellä näistä NNRTI-resistenteistä isolaateista todettiin olevan K103N-substituutio tai valiinin vaihtuminen isoleusiiniin käänteiskopioijan kohdassa 108 (V108I). Kolme testattua efavirentsihoidon epäonnistumiseen liittyvää isolaattia pysyi herkkänä efavirentsille soluviljelmässä ja oli myös herkkiä nevirapiinille ja delavirdiinille.

Efavirentsin ja proteaasinestäjien ristiresistenssin mahdollisuus on pieni niiden eri entsyymikohteiden vuoksi. Efavirentsin ja NRTI-lääkkeiden ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, koska niillä on eri sitoutumiskohdat kohteessa ja erilainen toimintamekanismi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Efavirentsiä ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV-infektio, eli potilailla, joiden CD4-määrät ovat< 50 solua/mm3, tai proteaasin estäjillä (PI) tai NNRTI-lääkkeillä hoidetuilla potilailla. Kliininen kokemus kontrolloiduista didanosiinia tai tsalsitabiinia sisältävien yhdistelmähoitojen tutkimuksista on rajallista.

Kaksi noin vuoden kestänyttä efavirentsia yhdessä NRTI-lääkkeiden ja/tai proteaasinestäjien kanssa koskenutta tutkimusta (006 ja ACTG 364), on osoittanut viruskuorman pienentymistä alle määrityksen kvantifikaatiorajan ja CD4-lymfosyyttien lisääntymistä HIV-potilailla, joita ei ole aikaisemmin hoidettu antiretroviraalisella hoidolla sekä potilailla, joita on aikaisemmin hoidettu NRTI-lääkkeillä. Tutkimus 020 näytti vastaavan vaikutuksen aikaisemmin NRTI-lääkkeillä hoidetuilla potilailla 24 viikon aikana. Näissä tutkimuksissa efavirentsiannos oli 600 mg kerran päivässä. Indinaviiriannos oli 1 000 mg kerran 8 tunnissa käytettynä efavirentsin kanssa ja 800 mg kerran 8 tunnissa käytettynä ilman efavirentsiä. Nelfinaviiriannos oli 750 mg annettuna kolmesti päivässä. Kaikissa näissä tutkimuksissa käytettiin NRTI-lääkkeiden vakioannoksia annettuna kerran 12 tunnissa.

Tutkimus 006, satunnaistettu, avoin tutkimus vertasi efavirentsia + tsidovudiinia + lamivudiinia tai efavirentsia + indinaviiria indinaviiriin + tsidovudiiniin + lamivudiiniin 1 266 potilaalla, joita ei ollut aikaisemmin hoidettu efavirentsilla, lamivudiinilla, NNRTI-lääkkeillä tai proteaasinestäjillä. Lähtötason CD4-solujen keskiarvo oli 341 solua/mm3 ja lähtötason HIV-RNA-tason keskiarvo oli 60 250 kopiota/ml. Tehotulokset tutkimuksessa 006 sellaisten 614 potilaan alaryhmälle, joka oli ollut mukana vähintään 48 viikkoa näytetään taulukossa 2. Vastaajamäärien analyysissä (täyttämättä jättäminen vastaa epäonnistunutta [NC = F]) potilailla, jotka lopettivat tutkimuksen varhain mistä tahansa syystä tahansa, tai joilta puuttui HIV-RNA-mittaus, jota edelsi tai seurasi mittausarvo määrityskvantifikaation rajan yläpuolella, katsottiin olevan HIV-RNA yli 50 tai yli 400 kopiota/ml puuttuvissa ajankohdissa.

Taulukko 2: Tehotulokset tutkimuksessa 006

Vasteprosentti (NC = Fa), plasman HIV-RNA

Keskimääräinen muutos lähtötason CD4-solu-määrästä soluja/mm3 (S.E.M.c)

< 400 kopiota/ml

(95 % C.I.b)

< 50 kopiota/ml

(95 % C.I.b)

Hoitotyyppid

N

48 viikkoa

48 viikkoa

48 viikkoa

EFV + ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11,3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12,3)

a  NC = F, täyttämätön = epäonnistunut.

b C.I., luottamusväli.

c S.E.M., keskiarvon keskivirhe.

d  EFV, efavirentsi; ZDV, tsidovudiini; 3TC, lamivudiini; IDV, indinaviiri.

Pitkän aikavälin tulokset 168 viikon tutkimuksesta 006 (160 täytti tutkimuksen EFV+IDV-hoidosta, 196 potilasta EFV+ZDV+3TC-hoidosta ja 127 potilasta IDV+ZDV+3TC-hoidosta) viittaavat vasteen kestävyyteen suhteessa sellaisten potilaiden osuuteen, joilla on HIV RNA< 400 kopiota/ml, HIV RNA< 50 kopiota/ml ja suhteessa keskimääräiseen muutokseen lähtötason CD4-solumäärästä.

Tehotulokset tutkimuksille ACTG 364 ja 020 näytetään taulukossa 3. Tutkimukseen ACTG 364 osallistui 196 potilasta, joita oli hoidettu NRTI-lääkkeillä mutta ei proteaasinestäjillä tai NNRTI-lääkkeillä. Tutkimukseen 020 osallistui 327 potilasta, joita oli hoidettu NRTI-lääkkeillä mutta ei proteaasinestäjillä tai NNRTI-lääkkeillä. Lääkärit saivat muuttaa potilaan NRTI-hoitoa tutkimusta aloitettaessa. Vastaajaosuudet olivat suurimmat potilailla, jotka vaihtoivat NRTI-hoitoa.

Taulukko 3: Tehotulokset tutkimuksista ACTG 364 ja 020

Tutkimusnumero; hoitoaika

Vasteprosentti (NC = Fa), plasman HIV-RNA

Keskimääräinen muutos lähtötason CD4-solumäärästä

hoitotyypitb

n

%

(95 % C.I.c)

%

(95 % C.I.)

solua/mm3

(S.E.M.d)

Tutkimus ACTG 364; 48 viikkoa

< 500 kopiota/ml

< 50 kopiota/ml

EFV + NFV + NRTI

65

70

(59, 82)

-

-

107

(17,9)

EFV + NRTI

65

58

(46, 70)

-

-

114

(21,0)

NFV + NRTI

66

30

(19, 42)

-

-

94

(13,6)

Tutkimus 020; 24 viikkoa

< 400 kopiota/ml

< 50 kopiota/ml

EFV + IDV + NRTI

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9,1)

IDV + NRTI

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a  NC = F, täyttämätön = epäonnistunut.

b EFV, efavirentsi; ZDV, tsidovudiini; 3TC, lamivudiini; IDV, indinaviiri; NRTI, nukleosidikäänteiskopioijan estäjä; NFV, nelfinaviiri.

c  C.I., luottamusväli vastanneiden potilaiden osuudelle.

d S.E.M., keskiarvon keskivirhe.

-, ei suoritettu.

Pediatriset potilaat: 

AI266922 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä didanosiinin ja emtrisitabiinin kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä ja pediatrisille potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä. efavirentsihoitoa sai kolmekymmentäseitsemän potilasta, jotka olivat iältään 3 kk – 6 vuotta (mediaani 0,7 vuotta). Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 5,88 log10 kopiota/ml, mediaani CD4+- solumäärä oli 1 144 solua/mm3 ja mediaani CD4+-prosentti oli 25 %. Mediaani tutkimusaika oli 132 viikkoa; 27 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 57 % (21/37) ja 46 % (17/37) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 215 solua/mm3 ja CD4+-prosentin mediaaninousu oli 6 %.

PACTG 1021 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä didanosiinin ja emtrisitabiinin kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä. efavirentsihoitoa sai neljäkymmentäkolme potilasta, jotka olivat iältään 3 kk – 21 vuotta (mediaani 9,6 vuotta). Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 4,8 log10 kopiota/ml, mediaani CD4+-solumäärä oli 367 solua/mm3 ja mediaani CD4+-prosentti oli 18 %. Mediaani tutkimusaika oli 181 viikkoa; 16 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 77 % (33/43) ja 70 % (30/43) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 238 solua/mm3 ja CD4+-prosentin mediaaninousu oli 13 %.

PACTG 382 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä nelfinaviirin ja NRTI-lääkityksen kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, sekä pediatrisille potilaille, jotka olivat saaneet NRTI-lääkitystä. Efavirentsihoitoa sai satakaksi potilasta, jotka olivat iältään 3 kk – 16 vuotta (mediaani 5,7 vuotta). Kahdeksankymmentäseitsemän prosenttia potilaista oli aiemmin saanut antiretroviraalista lääkitystä. Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 4,57 log10 kopiota/ml, mediaani CD4+-solumäärä oli 755 solua/mm3 ja mediaani CD4+- prosentti oli 30 %. Mediaani tutkimusaika oli 118 viikkoa; 25 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 57 % (58/102) ja 43 % (44/102) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 128 solua/mm3 ja CD4+- prosentin mediaaninousu oli 5 %.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen: Efavirentsin plasmapitoisuuksien korkeimmat arvot 1,6–9,1 μM saavutettiin 5 tunnin kuluttua yksittäisestä suun kautta annetusta 100–1 600 mg:n annoksesta terveille vapaaehtoisille. Annokseen liittyviä lisäyksiä Cmax- ja AUC-arvoissa havaittiin enintään 1 600 mg:n annoksille; lisäykset olivat suhteellisia pienempiä, mikä viittaa heikentyneeseen imeytymiseen suuremmilla annoksilla. Aika suurimpiin plasmapitoisuuksiin (3–5 tuntia) ei muuttunut useiden annosten jälkeen ja vakaat plasmapitoisuudet saavutettiin 6–7 päivässä.

HIV-infektiosta kärsivillä potilailla vakaassa tilassa keskimääräinen Cmax, keskimääräinen Cmin, ja keskimääräinen AUC oli lineaarinen 200 mg:n, 400 mg:n, ja 600 mg:n päiväannoksilla. 35 potilaassa, jotka saivat efavirentsia 600 mg kerran päivässä, vakaa Cmax oli 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [keskimääräinen ± S.D. (% C.V.)], vakaa Cmin oli 5,6 ± 3,2 μM (57 %) ja AUC oli 184 ± 73 μM·h (40 %).

Ruoan vaikutus: Efavirentsi- kalvopäällysteisten tablettien yhden 600 mg:n annoksen AUC ja Cmax terveillä vapaaehtoisilla kasvoi 28 % (90 % CI: 22–33 %) ja 79 % (90 % CI: 58–102 %) otettuna rasvapitoisen aterian kanssa suhteessa tyhjään vatsaan otetun annoksen lukuihin (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jakautuminen: Efavirentsi sitoutuu voimakkaasti (noin 99,5–99,75 %) ihmisen plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin. HIV-1-kärsivillä potilailla (n = 9), jotka ottivat efavirentsia 200–600 mg kerran päivässä vähintään kuukauden, aivo-selkäydinnesteen pitoisuudet olivat 0.26‑1,19 % (keskimäärin 0,69 %) vastaavista plasmapitoisuuksista. Tämä osuus on noin 3 kertaa suurempi kuin ei proteiiniin sitoutuneen (vapaan) efavirentsin osuus plasmassa.

Biotransformaatio: Tutkimukset ihmisillä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että efavirentsin pääasiassa metaboloi sytokromi P450 -järjestelmä hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi, jotka edelleen glukuronoituvat. Nämä metaboliitit ovat olennaisesti passiivisia HIV-1-virusta vastaan. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että CYP3A4 ja CYP2B6 ovat tärkeimmät isotsyymit efavirentsin metaboliassa ja että se esti P450-isotsyymit 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro -tutkimuksissa efavirentsi ei estänyt CYP2E1-entsyymiä ja esti CYP2D6- ja CYP1A2-entsyymit vain pitoisuuksilla, jotka olivat selvästi kliinisesti saavutettuja suurempia

Efavirentsin plasmapitoisuudelle altistumista voidaan ehkä lisätä potilailla CYP2B6-isoentsyymin homotsygoottisella G516T- geenimuunnoksella. Sellaisen yhteyden kliinistä merkitystä ei tunneta. Efavirentsiin liittyvien haittavaikutusten suuremman esiintymistiheyden ja vaikeamman luonteen mahdollisuutta ei kuitenkaan voi sulkea pois.

Efavirentsin on osoitettu olevan CYP3A4- ja CYP2B6-induktori, mistä seuraa sen oman metabolismin induktio. Tämä voi olla kliinisesti merkittävää joillakin potilailla. Terveillä vapaaehtoisilla useat 200–400 mg:n annokset päivässä 10 päivän ajan johtivat ennustettua pienempään kertymiseen (22–42 % pienempi) ja lyhyempään puoliintumisaikaan verrattuna yhden annoksen hoitoon (katso alla). ). Efavirentsin on myös osoitettu olevan UGT1A1-induktori. Raltegraviirille (UGT1A1-substraatti) altistuminen vähenee efavirentsia käytettäessä (katso kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 1). Vaikka in vitro -tiedot viittaavat siihen, että efavirentsi estää CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymejä, on saatu kaksi ristiriitaista raporttia sekä lisääntyneestä että vähentyneestä altistumisesta näiden entsyymien substraateille otettaessa yhdessä efavirentsin kanssa in vivo. Yhdessä ottamisen nettovaikutus on epäselvä.

Eliminaatio: efavirentsilla on suhteellisen pitkä 52 tunnin puoliintumisaika yhden annoksen jälkeen ja 40–55 tuntia useiden annosten jälkeen. Noin 14–34 % radioaktiivisesti merkitystä efavirentsiannoksesta löytyi virtsasta ja vain 1 % poistui virtsan mukana muuttumattomana efavirentsinä.

Maksan vajaatoiminta: Yhden annoksen tutkimuksessa puoliintumisaika kahdentui yhdellä potilaalla, jolla oli vaikea maksan toimintahäiriö (Child–Pugh-luokka C), mikä viittaa paljon suuremman kertymisen mahdollisuuteen. Monen annoksen tutkimus ei näyttänyt merkittävää vaikutusta efavirentsin farmakokinetiikkaan potilailla, jotka kärsivät lievästä maksan toimintahäiriöstä (Child–Pugh-luokka A), vertailuryhmään verrattuna. Tiedot eivät riittäneet sen määrittämiseksi, vaikuttaako kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö (Child–Pugh-luokka B tai C) efavirentsin farmakokinetiikkaan.

Sukupuoli, rotu, iäkkäät potilaat: vaikka rajalliset tiedot viittaavat siihen, että naispuolisilla samoin kuin aasialaisilla ja Tyynenmeren saarten potilailla voi olla suurempi altistus efavirentsille, heillä ei näytä olevan pienempää vastustuskykyä efavirentsin suhteen. Iäkkäillä potilailla ei ole suoritettu farmakokineettisiä tutkimuksia.

Pediatriset potilaat

Efavirentsin farmakokineettiset parametrit vakaassa tilassa pediatrisilla potilailla ennakoitiin populaatiofarmakokineettisen mallin avulla ja esitetään taulukossa 4 painoluokittain, jotka vastaavat suositeltuja annoksia.

Taulukko 4: Efavirentsin (kapseli / ripottelu) ennakoidut farmakokineettiset parametrit vakaassa tilassa HIV-tartunnan saaneilla pediatrisilla potilailla

Paino

Annos

Keskimääräinen AUC(0-24)

μM·h

Keskimääräinen

Cmax

μg/ml

Keskimääräinen

Cmin

μg/ml

3,5–5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5–7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5–10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

10–15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15–20 kg

250 mg

233,98

6,47

2,3

20–25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25–32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5–40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

>40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Efavirentsi ei ollut mutageeninen tai klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuuden määrityksissä.

Efavirentsi aiheutti sikiön resorptioita rotilla. Epämuodostumia havaittiin 3:lla 20 sikiöstä/vastasyntyneestä efavirentsilla hoidetuilla jaavanmakakeilla, joille annettiin annoksia, joiden seurauksena efavirentsin plasmapitoisuudet olivat samanlaisia kuin ihmisillä havaitut. Anenkefaliaa ja toispuolista anoftalmiaa sekä kielen liikakasvua todettiin yhdellä sikiöllä, mikro-oftalmiaa toisella ja suulakihalkio kolmannella. Efavirentsilla hoidetuilla rotilla ja kaneilla ei havaittu epämuodostumia.

Maksan biliaarista hyperplasiaa havaittiin makakiapinoilla, jotka saivat efavirentsia vähintään vuoden ajan annoksena, joka sai aikaan noin kaksinkertaiset keskimääräiset AUC-arvot verrattuna arvoihin, jotka suositeltu annos sai aikaan ihmisellä Biliaarinen hyperplasia väheni, kun lääkkeen anto lopetettiin. Rotilla on todettu biliaarista fibroosia. Apinoilla havaittiin lyhytkestoisia kouristuksia, kun niille annettiin efavirentsia vähintään vuoden ajan annoksina, joiden aikaansaaman plasman AUC-arvo oli 4–13 -kertainen suositusannoksen saaneiden ihmisten vastaavaan arvoon verrattuna (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksan ja keuhkojen kasvainten lisääntymistä naarashiirillä mutta ei uroshiirillä. Kasvainten muodostusmekanismia ja mahdollista merkitystä ihmisille ei tunneta.

Karsinogeenisuustutkimuksissa uroshiirillä, uros- ja naarashiiret olivat negatiivisia. Vaikka karsinogeenista potentiaalia ihmisillä ei tunneta, nämä tiedot viittaavat siihen, että efavirentsin kliiniset hyödyt ovat painavammat kuin mahdollinen karsinogeeninen riski ihmisille.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Tabletin ydin:

Mikrokiteinen selluloosa (laatu 101) (E460)

Matalasubstituoitu hydroksypropyyliselluloosa (LH-21)

Laktoosimonohydraatti

Hydroksipropyyliselluloosa (matalan viskositeetin luokka)

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Krospovidoni (tyyppi B)

Natriumlauryylisulfaatti

Mikrokiteinen selluloosa (laatu 200) (E460)

Krospovidoni (tyyppi A)

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste:

Hypromelloosi (tyyppi 2910) (E464)

Makrogoli

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 30 fol (241,59 €)

PF-selosteen tieto

Efavirenz Aurobindo 600 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat läpinäkyvässä PVC-/PVdC-alumiinifolioläpipainopakkauksessa ja valkoisessa läpinäkymättömässä HDPE-pullopakkauksessa, jossa on valkoinen läpinäkymätön polypropeenisuljin.

Läpipainopakkaus: 30 ja 90 tablettia

HDPE-pullopakkaus:30, 90 ja 500 tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, soikion muotoinen, viistereunainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on kohokuviona L-kirjain ja toisella puolella 11. Koko on 20,1 mm x 9,6 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 30 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AG03

SPC:n muuttamispäivämäärä

11.01.2017