Valmisteyhteenveto

R DOXIMYCIN injektioneste, liuos 20 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml sisältää doksisykliinihyklaattia vastaten 20 mg doksisykliiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Tetrasykliineille herkkien mikro-organismien aiheuttamat infektiot.

Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava antibioottiresistenssi ja antimikrobisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ja paikalliset ohjeet.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset sekä 12 – alle 18-vuotiaat nuoret:

Alkuannos on 200 mg (10 ml) laskimoon joko kerta-annoksena tai kahtena 8 tunnin välein annettuna 100 mg:n annoksena, sen jälkeen 100 mg (5 ml) kerran vuorokaudessa. Infektion vakavuudesta riippuen voidaan antaa 200 mg vuorokaudessa koko kuurin ajan.

Pediatriset potilaat

Lapset 8-vuotiaista alle 12-vuotiaisiin

Huolellisen harkinnan jälkeen doksisykliinin käyttö 8 – alle 12‑vuotiaille lapsille on mahdollista tilanteissa, joissa muita lääkkeitä ei ole saatavilla, muut lääkkeet eivät todennäköisesti tehoa tai ne ovat vasta-aiheisia. Tällaisissa tilanteissa suositusannokset akuuttien infektioiden hoidossa ovat:

Lapsille, jotka painavat 45 kg tai vähemmän: Alkuannoksena 4,4 mg/kg (kerran vuorokaudessa tai jaettuna kahteen annokseen), ja sen jälkeen 2,2 mg/kg (kerran vuorokaudessa tai jaettuna kahteen annokseen). Infektion vakavuudesta riippuen vuorokausiannos voidaan nostaa koko kuurin ajaksi 4,4 mg:aan/kg asti. Yli 45 kg painaville lapsille on syytä käyttää samaa annostelua kuin aikuisille.

Lapset vastasyntyneistä alle 8-vuotiaisiin

Doksisykliiniä ei pidä käyttää alle 8-vuotiaille lapsille hampaiden värjäytymisriskin vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Mahdollisen maksatoksisen vaikutuksen ja eliminaation hidastumisen vuoksi tetrasykliinejä ei tulisi käyttää aktiivista maksatautia sairastaville potilaille.

Antotapa

Injektioneste voidaan antaa hitaana injektiona laskimoon, jolloin 100 mg:n (5 ml) antamiseen on käytettävä ainakin 2 minuuttia, huonokuntoisille potilaille vielä hitaammin. Injektioneste voidaan myös sekoittaa fysiologiseen natriumkloridiliuokseen tai glukoosiliuokseen. Tällöin infuusiopulloon ei saa lisätä muita lääkeaineita. Valmiiksi sekoitettu infuusioliuos on käytettävä välittömästi.

Injektionestettä ei saa sekoittaa laktaatti- tai bikarbonaattipitoisiin eikä muihinkaan alkaleihin tai alkalisoivia elektrolyyttejä sisältäviin infuusionesteisiin.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille tetrasykliineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Raskaus ja imetys (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
  • Asitretiini. Asitretiinin ja tetrasykliinien yhteiskäyttö voi aiheuttaa additiivista kallonsisäisen paineen nousua.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pediatriset potilaat

Doksisykliini, kuten muutkin tetrasykliinit, pyrkii kertymään kehittyviin hampaisiin ja luustoon, jolloin niiden rakenne ja normaali kasvu voivat häiriintyä. Tällä on erityistä merkitystä, mikäli lääkettä annetaan kehittyvälle lapselle tai raskaana olevalle naiselle.

Tetrasykliinien käyttö hampaiden kehityksen aikana (raskauden jälkimmäinen puolisko, imeväiset ja lapsuusaika kahdeksaan ikävuoteen asti) voi aiheuttaa hampaiden pysyvää värjäytymistä (kelta-harmaa-ruskea). Haittavaikutus on yleisempi pitkäaikaisessa käytössä, mutta sitä on havaittu myös toistuvan lyhytaikaisen käytön yhteydessä. Kiillehypoplasiaa on myös raportoitu. Doksisykliiniä voi käyttää alle 8-vuotiaiden lasten hoitoon vain, jos hyödyt ylittävät riskit ja kyseessä on vaikea tai henkeä uhkaava infektio (esim. Kalliovuorten pilkkukuume) eikä muita hoitovaihtoehtoja ole.

Vaikka riski pysyvään hampaiden värjäytymiseen on harvinainen lapsilla kahdeksasta ikävuodesta alle kaksitoistavuotiaisiin, doksisykliinin käyttöä on huolellisesti harkittava ja doksisykliinia on käytettävä vain silloin, jos muita lääkkeitä ei ole saatavissa, ne eivät todennäköisesti tehoa tai ovat vasta-aiheisia.

Doksisykliinihoidon aikana tulee varoa runsasta altistumista auringonvalolle mahdollisen fototoksisen reaktion (esim. ihon palaminen, kynsien värimuutokset) välttämiseksi.

Tetrasykliinit saattavat joidenkin tutkimusten mukaan pahentaa systeemistä lupus erythematosusta.

Doksisykliini voi aiheuttaa akuutteja porfyriakohtauksia, minkä vuoksi sen käyttöä tulee välttää porfyriaa sairastavilla potilailla.

Antibioottien käyttö voi joissakin tapauksissa johtaa kyseiselle antibiootille ei-herkkien organismien liikakasvuun (esim. Candida).

Clostridium difficilen aiheuttamaa ripulia/pseudomembranoottista koliittia saattaa esiintyä. Potilaita, joilla esiintyy ripulia, tulee seurata huolellisesti. Peristaltiikkaa hidastavia lääkkeitä ei pidä käyttää.

Joillekin potilaille, joilla on spirokeettainfektioita, voi kehittyä Jarisch‑Herxheimerin reaktio pian sen jälkeen, kun doksisykliinihoito on aloitettu. Potilaille on kerrottava, että se on yleensä itsestään rajoittuva seuraus spirokeettainfektioiden antibioottihoidosta.

Pitkäaikaisessa käytössä suositellaan mm. veri-, munuais- ja maksa-arvojen seurantaa.

Mahdollisen maksatoksisen vaikutuksen ja eliminaation hidastumisen vuoksi tetrasykliinejä ei tulisi käyttää aktiivista maksatautia sairastavilla potilailla. Doksisykliinin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka käyttävät mahdollisesti maksatoksisia lääkkeitä.

Vakavat ihoreaktiot ja äkilliset yliherkkyysreaktiot

Doksisykliinihoidon aikana on raportoitu vakavia yliherkkyys- ja ihoreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli vakavaan reaktioon viittaavia oireita ilmenee, doksisykliinin käyttö tulee välittömästi lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito.

Esofagiitti

Esofagiittia ja ruokatorven haavaumia on joissakin tapauksissa raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet suun kautta otettavia tetrasykliinikapseleita ja -tabletteja (myös doksisykliiniä). Useimmissa näistä tapauksista potilaat olivat ottaneet lääkkeensä joko juuri ennen nukkumaan menoa tai liian pienen nestemäärän kera.

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu

Hyvänlaatuista kallonsisäisen paineen nousua on raportoitu nuorilla ja aikuisilla, joita hoidettiin terapeuttisilla enimmäisannoksilla (ks. myös kohta Vasta-aiheet). Näissä tapauksissa tilanne korjaantui nopeasti lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

Doksisykliini saattaa aiheuttaa virheellisesti katekoliamiinien nousua virtsan fluoresenssitestissä. Doksisykliinihoidon aikana myös virtsan glukoosin, proteiinin ja urobilinogeenin määrityksissä saatetaan saada vääristyneitä tuloksia.

Yhteisvaikutukset

Useat lääkkeet sisältävät kaksi- tai kolmiarvoisia kationeja, jotka muodostavat doksisykliinin kanssa kelaatteja ja vähentävät näin doksisykliinin imeytymistä. Tällaisia lääkkeitä ovat erityisesti alumiinia tai magnesiumia sisältävät antasidit, sinkki-, kalsium- ja rautavalmisteet. Sama koskee myös maitotuotteita. Yhteiskäyttöä tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää tai ajoittaa valmisteiden käyttö mahdollisimman kauas doksisykliiniannoksista. Esim. suun kautta otettavien alumiini- ja rautavalmisteiden on raportoitu estävän sappeen erittyneen lääkeaineen uudelleenimeytymistä ja näin nopeuttavan myös laskimoon annetun doksisykliinin eliminoitumista.
Myös kinapriili- ja didanosiinitabletit sisältävät kaksi- tai kolmiarvoisia kationeja, jotka vähentävät doksisykliinin imeytymistä.

Monet maksan mikrosomaalista entsyymijärjestelmää indusoivat lääkeaineet, kuten fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, primidoni ja rifampisiini, nopeuttavat doksisykliinin eliminaatiota kliinisesti merkittävässä määrin. Doksisykliinin annosta voi olla syytä muuttaa.

Samanaikaisen tetrasykliini ja isotretioniinihoidon aikana on raportoitu hyvänlaatuista kallonsisäisen paineen nousua (pseudotumor cerebri). Doksisykliiniä ei pidä käyttää isotretinoiinihoidon aikana eikä vähään aikaan ennen tai jälkeen isotretinoiinihoidon.

Alkoholi saattaa lyhentää doksisykliinin puoliintumisaikaa.

Probenesidi estää doksisykliinin tubulaarista eritystä.

Omepratsoli vähentää doksisykliinin imeytymistä nostamalla mahalaukun pH-arvoa.

Käsitykset tetrasykliinien ja oraalisten antikoagulanttien välisistä mahdollisista yhteisvaikutuksista ovat ristiriitaisia. Kahdessa kuvatussa tapauksessa on doksisykliinin raportoitu lisänneen merkittävästi oraalisten antikoagulanttien farmakologisia vaikutuksia. Antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia) saavien potilaiden veren hyytymistä ehkäisevän lääkityksen annostusta on mahdollisesti pienennettävä, sillä tetrasykliinit alentavat plasman protrombiiniaktiivisuutta.

Bakteriostaattiset lääkeaineet, kuten tetrasykliinit, saattavat häiritä penisilliinin bakterisidistä tehoa. Samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa.

Doksisykliinin saattaa vaikuttaa BCG-rokotteen tehokkuuteen. Tämän vuoksi rakonsisäisen BCG-hoidon aikana yhteiskäyttöä on syytä välttää.

Tetrasykliinien on raportoitu lisäävän digoksiinin pitoisuutta ja/tai vaikutuksia. Yhteiskäytössä suositellaan digoksiinipitoisuuden seuraamista.

Tetrasykliinit vähentävät metotreksaatin sitoutumista seerumin albumiiniin, joten samanaikaisesti käytettynä doksisykliini voi lisätä metotreksaatin toksisuutta.

Doksisykliinin on raportoitu mahdollisesti lisäävän litiumin toksisuutta.

Doksisykliini saattaa suurentaa siklosporiinin pitoisuutta plasmassa, joten samanaikainen käyttö vaatii asianmukaisen seurannan.

Tetrasykliinien ja metoksifluraanin samanaikaisen käytön on raportoitu johtaneen munuaisten vajaatoimintaan.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Doksisykliiniä ei pidä käyttää raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Eläinkokeissa doksisykliinin on todettu läpäisevän istukan ja kulkeutuvan sikiöön. Raskauden jälkipuoliskolla doksisykliini voi vaikuttaa toksisesti sikiön kehitykseen (hampaiden pysyvät kiille- ja hammasainevauriot ja luustonkehityksen hidastuminen). Epämuodostumien riskiä raskauden ensimmäisellä puoliskolla ei ole selvitetty, mutta yksittäisraportit viittaavat siihen, että epämuodostumien riski on myös tällä ajanjaksolla. Tetrasykliinien raskauden aikaiseen käyttöön liittyy myös lisääntynyt maksavaurion vaara.

Imetys

Doksisykliini erittyy ihmisen rintamaitoon ja käyttöä tulee välttää imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Doximycin-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Haittavaikutuksia ilmenee doksisykliinihoidon aikana n. 10 %:lla potilaista. Tavallisimpia ovat erilaiset ruuansulatuskanavan oireet.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:
hyvin yleinen (≥ 1/10)
yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
hyvin harvinainen (< 1/10 000)
tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

MedDRA-luokituksen mukainen elin-järjestelmä

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

 

Superinfektiot, kuten suun ja vaginan sieni-infektiot

Vaginiitti

 

Veri ja imukudos

   

Hemolyyttinen anemia, trombosytopenia, eosinofilia, lymfadenopatia

Neutropenia

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien anafylaktinen sokki), systeemisen lupus erythematosuksen paheneminen, seerumitauti

Angioneuroottinen edeema, yliherkkyysreaktioon liittyvä hengenahdistus, Jarisch-Herxheimerin reaktio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hermosto

 

Päänsärky

Ohimenevä hyvänlaatuinen aivopaineen nousu (pseudotumor cerebri)*, papilledeema, pullottava fontanelli (imeväis-ikäisellä)

 

Kuulo ja tasapainoelin

   

Tinnitus

 

Sydän

   

Perikardiitti, takykardia

 

Verisuonisto

   

Hypotensio

 

Ruuansulatuselimistö

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli

 

Esofagiitti, ruokatorven haavaumat, faryngiitti, glossiitti, stomatiitti, proktiitti, dyspepsia

Pankreatiitti, pseudomembranoottinen koliitti, nielemishäiriöt, vatsakivut, hampaiden värjäytymät**, hammaskiilteen hypoplasia**, musta nukkainen kieli

Maksa ja sappi

   

Maksaentsyymien kohoaminen, hepatiitti

Keltatauti, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

Fototoksiset reaktiot, urtikaria, punoittava tai makulopapulaarinen ihottuma

Stevens–Johnsonin syndrooma, erythema multiforme, epidermaalinen nekrolyysi, erythema fixum, onykolyysi, purppura

Lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofilia ja systeemiset oireet (DRESS), foto-onykolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

   

Artralgia, myalgia

 

Munuaiset ja virtsatiet

     

Kohonnut veren ureapitoisuus

Synnynnäiset ja perinnölliset/

geneettiset häiriöt

   

Porfyria

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

   

Perifeerinen edeema, annostelupaikan ärsytys ja tromboflebiitti

 

Tutkimukset

   

Pitkäaikainen annostelu voi aiheuttaa mikroskooppisen ruskean tai mustan värimuutoksen kilpirauhaskudoksessa

 

* Oireina näön hämärtyminen, näkökentän puutos, kahtena näkeminen, pysyvä näön menetys.
** Doksisykliini, kuten muutkin tetrasykliinit, pyrkii kertymään kehittyviin hampaisiin ja luustoon, jolloin niiden rakenne ja normaali kasvu voivat häiriintyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys). Tällä on erityistä merkitystä, mikäli lääkettä annetaan kehittyvälle lapselle tai raskaana olevalle naiselle. Ohimenevää ja pinnallista pysyvien hampaiden värjäytymistä on myös raportoitu doksisykliinihoidon yhteydessä, mutta saatavilla oleva tieto ei riitä yleisyyden arviointiin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Doksisykliinin, kuten muidenkin tetrasykliinien, aiheuttamat akuutit myrkytykset ovat hyvin harvinaisia.

Yliannostuksen oireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Aivopaineen nousua voi myös ilmetä.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Tetrasykliinit, ATC-koodi: J01AA02

Doksisykliini on tetrasykliineihin kuuluva laajakirjoinen bakteriostaattinen antibiootti. Doksisykliini kiinnittyy bakteerin ribosomin 30S-osaan, jolloin siirtäjä-RNA:n kiinnittyminen ribosomiin ja samalla koko proteiinisynteesi estyvät. Ihmissolun proteiinisynteesiä doksisykliini estää vain suurina pitoisuuksina.

Laajakirjoisuutensa johdosta doksisykliiniä voidaan käyttää hyvin monenlaisten infektioiden hoitoon. Keskeisimmät käyttöaiheet ovat kuitenkin aikuisten avohoidon hengitystieinfektiot ja sukupuoliteitse tarttuvat klamydiainfektiot.

Herkkyys

Patogeenien herkkyys ja resistenssi doksisykliinille:

Herkät

Resistentit

Beetahemolyyttiset streptokokkiryhmät A, C ja G

Beetahemolyyttinen streptokokkiryhmä B

Pneumokokit

Enterokokit

Staphylococcus aureus

Gonokokit

Moraxella catarrhalis

Meningokokit

Haemophilus influenzae

Gramnegatiiviset enterobakteerit

Pasteurella multocida

Pseudomonas

Francisella tularensis

Anaerobiset bakteerit, mukaan lukien Bacteroides fragilis ja Clostridium difficile

Brucella

Borrelia burgdorferii

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

Chlamydia trachomatis, psittaci ja pneumoniae

Coxiella burnetii

Riketsiat

Helicobacter pylori

Vibrio cholerae

Yersinia pestis

Herkkyysrajat

Doksisykliinin yleiset MIC-rajat CLSI:n (ent. NCCLS) ovat:

≤ 4 mg/l

herkkä (S)

≥ 16 mg/l

resistentti (R)

Resistenssitilanne voi vaihdella maantieteellisesti ja mikrobikohtaisesti, ja erityisesti vaikeissa infektioissa paikallinen tieto on tarpeen. Toisaalta mikro-organismit, jotka luokitellaan vaihtelevassa määrin herkiksi tai resistenteiksi yleisesti hyväksyttyjen raja-arvojen tai yleistiedon mukaan, voivat infektion sijainnista riippuen olla kliinisessä käytössä herkkiä.

Resistenssimekanismi

Resistenssi doksisykliinille voi kehittyä ainakin kolmella (usein plasmidivälitteisellä) mekanismilla. Doksisykliinin pääsy mikrobiin voi vaikeutua, ja sen poistuminen lisääntyä aktiivisten pumppumekanismien kautta. Mikrobit voivat myös estää doksisykliinin kiinnittymistä ribosomiin erityisten suojaavien proteiinien avulla. Lisäksi jotkut mikrobit kykenevät hajottamaan doksisykliiniä entsymaattisesti.

Farmakokinetiikka

Jakautuminen

Doksisykliini jakautuu laajalti elimistöön, mm. likvoritilaan, ja jakautumistilavuus on n. 0,75 l/kg. Lääkeaine kulkeutuu myös hyvin istukan läpi sekä erittyy ihmisen rintamaitoon. Hieman alle 90 % lääkeaineesta on sitoutuneena plasman proteiineihin. Doksisykliinin puhdistuma on n. 0,53 ml/min/kg ja puoliintumisaika plasmassa n. 16 tuntia.

Eliminaatio

Suurin osa lääkeaineesta erittyy ulosteen mukana lähinnä inaktiivisena konjugaattina, ja n. 40 % erittyy aktiivisessa muodossa munuaisten kautta. Doksisykliinin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eikä vanhuksilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Doksisykliini ei ole prekliinisissä kokeissa ollut mutageeninen. Teratogeenisuuskokeissa on raportoitu luiden kasvun hidastumista. Karsinogeenisiä vaikutuksia ei ole todettu.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Magnesiumkloridi, povidoni, natriumformaldehydisulfoksylaatti, monoetanoliamiini (pH:n säätämistä varten), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Injektionestettä ei saa sekoittaa laktaatti- tai bikarbonaattipitoisiin eikä muihinkaan alkaleihin tai alkalisoivia elektrolyyttejä sisältäviin infuusionesteisiin.

Kestoaika

Doximycin 20 mg/ml injektioneste, liuos: 18 kuukautta.

Infuusionesteellä laimennettu liuos on käytettävä välittömästi.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DOXIMYCIN injektioneste, liuos
20 mg/ml 5 x 5 ml (92,38 €)

PF-selosteen tieto

Lasiampulli, tyyppi I. Ampulleissa on kaksi värirengasta; ylempi on vihreä ja alempi tummansininen.

5 x 5 ml

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, keltainen tai kellanruskea liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

DOXIMYCIN injektioneste, liuos
20 mg/ml 5 x 5 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01AA02

SPC:n muuttamispäivämäärä

10.04.2018