Valmisteyhteenveto

R DITRIM DUPLO oraalisuspensio 16/50 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra sisältää trimetopriimia 16 mg ja sulfadiatsiinia 50 mg.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Metyyli- ja propyyliparahydroksibentsoaatti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraalisuspensio

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

  • Trimetopriimin ja sulfadiatsiinin yhteisvaikutukselle herkkien mikro-organismien aiheuttamat sairaudet, kuten otiitti, sinuiitti, virtsatieinfektiot ja Pneumocystis carinii -sienen aiheuttamat infektiot.
  • Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava antibioottiresistenssi ja antimikrobisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ja paikalliset ohjeet (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus

Pediatriset potilaat

Yli 6 viikon ikäiset lapset (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet): 8 mg/kg/vrk trimetopriimia ja vastaavasti 25 mg/kg/vrk sulfadiatsiinia jaettuna kahteen antokertaan.

Paino

Annostus (0,5 ml/kg/vrk)

4–5 kg

1–1,2 ml x 2

6–7 kg

1,5–1,7 ml x 2

8–9 kg

2–2,2 ml x 2

10–11 kg

2,5–2,7 ml x 2

12–13 kg

3–3,2 ml x 2

14–15 kg

3,5–3,7 ml x 2

16–17 kg

4–4,2 ml x 2

18–20 kg

4,5–5 ml x 2

21–25 kg

5,2–6,2 ml x 2

26–30 kg

6,5–7,5 ml x 2

Ditrim duplo -hoidon aikana pitää juoda riittävästi nestettä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä tulee seurata lääkeaineiden pitoisuutta ja pienentää annosta seuraavasti:

Glomerulusten suodatusnopeus

Annos

80–50 ml/min

normaali

50–30 ml/min

puolet normaalista

30–10 ml/min

neljäsosa normaalista

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys trimetopriimille, sulfadiatsiinille, muille sulfonamidiantibiooteille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus alle 10 ml/min).
  • Veridyskrasiat, erityisesti megaloblastinen hematopoieesi.
  • Akuutti porfyria, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos
  • Lääkettä ei pidä käyttää ensimmäisten elinviikkojen aikana eikä keskosilla (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Veren kaliumpitoisuutta on seurattava säännöllisesti potilailla, joilla on suurentunut riski hyperkalemiaan sairauden tai muun lääkityksen vuoksi. Tunnetusti hyperkalemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden esim. spironolaktonin käyttö samanaikaisesti trimetopriimin kanssa saattaa johtaa vaikeaan hyperkalemiaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Verenkuvaa on syytä seurata, jos lääkettä käytetään pitkään ja suurilla annoksilla etenkin, jos potilas on iäkäs.

Sulfadiatsiini ja sen metaboliitit saattavat saostua virtsateihin, minkä vuoksi Ditrim duplo -hoidon aikana on juotava riittävästi nestettä. Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä on seurattava lääkeainepitoisuuksia ja tarvittaessa pienennettävä annosta.

Jos potilas on saanut aiemmin allergisen reaktion jostakin sulfonamidi-ryhmän antibiootista, käyttö on vasta-aiheista. Varovaisuutta on noudatettava myös, jos potilas on saanut allergisen reaktion jostakin muusta sulfonamidiryhmän lääkkeestä kuin antibiootista, koska ristiallergia on mahdollinen.

Jos Ditrim duplo ‑hoidon aikana ilmaantuu allergiaoireita (esim. nokkosrokko, kuumeilua tai limakalvoturvotusta), on Ditrim duplo ‑oraalisuspension käyttö lopetettava viipymättä, ja tarvittaessa annettava oireenmukaisesti esim. adrenaliinia, antihistamiineja tai kortikosteroideja. Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita joilla on HIV-infektio, sillä heillä on merkittävästi suurentunut riski sulfonamidi-ryhmän antibioottien aiheuttamiin yliherkkyysreaktioihin.

Ditrim duplo ‑hoidon yhteydessä on raportoitu hengenvaarallisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin syndrooma (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN). Potilaille on kerrottava ihoreaktioiden oireista ja heitä on seurattava huolellisesti ihoreaktioiden varalta. Suurin SJS ja TEN riski on ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Jos SJS- tai TEN-oireita (esim. paheneva ihottuma, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita) ilmenee, Ditrim duplo‑hoito on lopetettava. Paras lopputulos SJS- ja TEN-oireiden hallinnassa saavutetaan varhaisella diagnoosilla ja epäillyn lääkehoidon välittömällä lopettamisella. Lääkkeen käytön nopea lopettaminen johtaa parempaan ennusteeseen. Jos potilaalle on kehittynyt SJS tai TEN Ditrim duplo ‑hoidon yhteydessä, Ditrim duplo ‑oraalisuspension käyttöä ei saa koskaan aloittaa uudelleen kyseiselle potilaalle.

Sulfatrimetopriimi voi pahentaa systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) oireita.

Lääke voi aiheuttaa valoyliherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset), joten auringonottoa on syytä välttää hoidon aikana.

Ripulia tai Clostridium difficilen aiheuttamaa pseudomembranoottista koliittia voi ilmetä. Potilaan vointia on seurattava, jos ripulia ilmenee.

Kohonneita seerumin kreatiniini- ja veren ureatyppipitoisuuksia on raportoitu trimetopriimihoidon yhteydessä, mutta on epäselvää liittyykö tämä todelliseen munuaisten vajaatoimintaan vai kreatiniinin tubulaarisen erittymisen estymiseen.

Pediatriset potilaat

Trimetopriimia ei suositeta alle kolmen kuukauden ikäisille lapsille; mikäli sen käyttöä kuitenkin pidetään välttämättömänä, on foolihappolisästä huolehdittava, (ks. myös kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Tämä lääke sisältää säilöntäaineena metyyli- ja propyyliparahydroksibentsoaattia, jotka voivat aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).

Yhteisvaikutukset

Foolihapon puutteesta johtuvien haittojen, mm. megaloblastisen anemian, vaara voi lisääntyä samanaikaisen pyrimetamiini-, metotreksaatti-, fenytoiini- tai barbituraattihoidon aikana.

Samanaikainen luuytimen toimintaa lamaavien lääkkeiden käyttö lisää riskiä luuytimen aplasiaan.

Fenytoiinin metabolia hidastuu trimetopriimin vaikutuksesta. Munuaissiirtopotilailla siklosporiinin ja trimetopriimin samanaikainen käyttö saattaa johtaa munuaisten toiminnan heikentymiseen. Trimetopriimin on osoitettu vähentävän digoksiinin ja tsidovudiinin munuaisten kautta tapahtuvaa eritystä ja siten lisäävän niiden pitoisuutta plasmassa. Rifampisiini alentaa trimetopriimin pitoisuutta plasmassa.

Trimetopriimi voi lisätä kliinisesti merkityksellisen hyperkalemian riskiä, jos potilaalla on käytössä muita hyperkalemiaa aiheuttavia lääkkeitä (esim. kaliumia säästävät diureetit kuten spironolaktoni ja ACE:n estäjät). Trimetopriimi voi myös lisätä diureettien aiheuttamaa hyponatremian vaaraa.

Trimetopriimin ja dapsonin samanaikainen käyttö voi suurentaa molempien lääkeaineiden pitoisuuksia veressä.

Trimetopriimi saattaa häiritä seerumin kreatiniinimääritystä käytettäessä alkalista pikraattireaktiota.

Varfariinin vaikutus voi voimistua trimetopriimihoidon aikana.

Sulfadiatsiini estää maksan mikrosomaalisten entsyymien kautta varfariinin, fenytoiinin ja sulfonyyliureoiden metaboliaa. Seurauksena saattaa olla vastaavasti pidentynyt hyytymisaika, nystagmus ja ataksia sekä hypoglykemia. Askorbiinihappoa ja metenamiinia tulisi välttää yhdessä sulfadiatsiinin kanssa, koska ne happamoittavat virtsaa ja lisäävät virtsatiekiviriskiä. Sulfadiatsiini syrjäyttää metotreksaatin albumiinin sitoutumiskohdista ja lisää siten metotreksaattimyrkytyksen vaaraa.

Raskaus ja imetys

Ditrim duplo -oraalisuspensio on tarkoitettu pediatriseen käyttöön. Mikäli valmistetta määrätään aikuiselle esim. nielemisvaikeuksien takia, on otettava huomioon, että Ditrim duplo ‑oraalisuspensiota ei saa käyttää raskauden tai imetyksen aikana.

Raskaus

Sulfadiatsiinin ja trimetopriimin käyttö alkuraskauden aikana lisää sikiön kehityshäiriöiden, kuten esim. hermostoputken sulkeutumishäiriöiden, riskiä. Lisäksi sulfadiatsiinin käyttö loppuraskauden aikana voi aiheuttaa vastasyntyneelle vaikeaa keltaisuutta ja keskushermostohaittoja (kernikterus).

Imetys

Trimetopriimin pitoisuus ihmisen rintamaidossa on hieman korkeampi kuin seerumissa. Herkistynyt imeväinen voi saada rintamaidon trimetopriimista yliherkkyysreaktion. Sulfadiatsiinin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole tietoa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ditrim duplo ‑oraalisuspensiolla ei ole haitallista vaikutusta suorituskykyyn liikenteessä tai muissa tarkkuutta vaativissa tehtävissä.

Haittavaikutukset

Ditrim duplo ‑oraalisuspension käyttöön saattaa liittyä lievää pahoinvointia, oksentelua ja ripulia sekä ihottumaa ja kuumeilua. Trimetopriimin käyttöön liittyvä megaloblastinen anemia on yleensä lievä ja esiintyy lähinnä potilailla, jotka ennestään kärsivät foolihapon puutteesta. Sulfadiatsiiniin liittyvänä on kuvattu vakavia maksavaurioita sekä hemolyyttistä anemiaa potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. Anafylaksi on myös mahdollinen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sulfadiatsiiniin liittyen on myös raportoitu vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin syndroomaa (SJS) ja toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä yleisyyden arviointiin).

 

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

Eosinofilia, leukopenia

Megaloblastinen anemia, hemolyyttinen anemia, aplastinen anemia, agranulosytoosi, pansytopenia, trombosytopenia

 

Hypoprothrombinemia, purppura

Immuunijärjestelmä

   

Anafylaktiset reaktiot, angioneuroottinen edeema, seerumitauti, allergiset- ja yliherkkyysreaktiot 1)

 

Allerginen myokardiitti

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

   

Hyperkalemia2), hyponatremia

   

Psyykkiset häiriöt

       

Masennus, hallusinaatiot

Hermosto

   

Aseptinen meningiitti

 

Ataksia, enkefalopatia, päänsärky, unettomuus, perifeerinen neuriitti, kouristukset, kiertohuimaus

Silmät

   

Konjunktiviitti, uveiitti

   

Kuulo ja tasapainoelin

       

Tinnitus

Hengityselimet, rintakehä ja

välikarsina

   

Keuhkoinfiltraatti

   

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi, oksentelu,

ripuli, glossiitti

 

Pseudomembranoottinen koliitti, stomatiitti

 

Ruokahaluttomuus

Maksa ja sappi

   

Ikteerinen kolestaasi, nekroottinen maksavaurio

 

Hepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

Eksanteema, kutina

Urtikaria

Erythema multiforme, Stevens–Johnsonin syndrooma, eksfoliatiivinen dermatiitti, valoyliherkkyys

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

   

Myalgia

 

Nivelkipu

Munuaiset ja virtsatiet

   

Akuutti interstitiaalinefriitti, kristalluria

 

Munuaiskivet

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

       

Lääkekuume, vilunväristykset,

1) Esim. nokkosrokko, kuumeilu tai limakalvoturvotus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
2 ) Trimetopriimin aiheuttamaa hyperkalemiaa on raportoitu potilailla, joilla hyperkalemian riski on suurentunut sairauden tai muun lääkityksen vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‑sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

80 trimetopriimitabletin yliannostuksen on kuvattu aiheuttaneen oksentelua, päänsärkyä, kasvojen turvotusta ja heikotusta. Sulfonamidien ja trimetopriimin yhdistelmävalmisteiden yliannostuksen oireina voi esiintyä lisäksi pahoinvointia, ripulia, huimausta, ihoreaktioita, kristalluriaa, hematuriaa, oliguriaa, anuriaa, methemoglobinemiaa, syanoosia, maksavaikutuksia ja keskushermosto-oireita.

Hoito

Aktiivihiili, vatsahuuhtelu, tehostettu diureesi, virtsan alkalisointi ja anurian yhteydessä hemodialyysi. Verenkuvaa, elektrolyytteja ja maksan toimintaa tulee seurata. Virtsamäärää mittaamalla voidaan todeta mahdollinen oliguria tai anuria. Kalsiumfolinaattia annetaan verenmuodostuksen häiriöiden ehkäisemiseksi. Methemoglobinemiatiloissa annetaan metyylitioniinia.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sulfonamidien ja trimetopriimin yhdistelmävalmisteet, myös johdokset, ATC-koodi: J01EE02.

Ditrim duplo on bakteriostaattinen, suun kautta annettava trimetopriimin ja sulfadiatsiinin yhdistelmävalmiste. Ditrim duplo ‑oraalisuspension antibakteerinen teho perustuu sen komponenttien synergistiseen (in vitro) kykyyn häiritä bakteerien tetrahydrofoolihapposynteesiä peräkkäisissä vaiheissa. Kuten muutkin sulfonamidit, sulfadiatsiini kilpailee para-aminobentsoehapon kanssa estäen dihydrofoolihapon synteesin. Trimetopriimi on foolihappoantagonisti, joka estää dihydrofoolihapon muuttumisen tetrahydrofoolihapoksi.

Trimetopriimi-sulfadiatsiinin antibakteerinen kirjo kattaa laajasti sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia mikrobeja. Pseudomonakset, neisseriat, klostridit, enterokokit, kampylobakteerit ja Helicobacter pylori ovat resistenttejä. Resistenssin esiintyvyys voi vaihdella maantieteellisesti ja ajan myötä joidenkin lajien kohdalla. Siksi paikallinen resistenssitilanne olisi oltava selvillä, varsinkin silloin, kun hoidettava infektio on vakava.

Resistenssin keskimääräinen esiintyvyys Suomessa sulfatrimetopriimille bakteerilajeittain vuonna 2008:

Mikrobi

Resistenssin esiintyvyys-%

Eschericia coli (virtsalöydökset)

15,7 (alle 75-vuotiaat)

16,6 (75-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Eschericia coli (verilöydökset)

20,6

Streptococcus pneumoniae (verilöydökset)

19,9

Haemophilus influenzae

17,9

Moraxella catarrhalis

3,0

Staphylococcus aureus (verilöydökset)

0,5

Herkkyysrajat

Eräiden trimetopriimin-sulfadiatsiini yhdistelmän kannalta tärkeiden patogeenien MIC-arvot (CLSI:n [ent. NCCLS] mukaan) on luokiteltu herkäksi (S) tai resistentiksi (R) seuraavasti (trimetopriimikomponentin konsentraatio):

Mikrobi

Herkkä

Resistentti

Enterobacteriaceae

≤ 2 mg/l

≥ 4 mg/l

Staphylococcus aureus

≤ 2 mg/l

≥ 4 mg/l

Acinetobacter-lajit

≤ 2 mg/l

≥ 4 mg/l

Haemophilus

≤ 0,5 mg/l

≥ 4 mg/l

Streptococcus pneumoniae

≤ 0,5 mg/l

≥ 4 mg/l

Farmakokinetiikka

Sekä trimetopriimi että sulfadiatsiini imeytyvät suolistosta lähes täysin. Huippupitoisuus seerumissa saavutetaan trimetopriimilla 1–4 tunnin kuluessa ja sulfadiatsiinilla 3–4 tunnin oraalisen kerta-annoksen jälkeen. Sekä trimetopriimin että sulfadiatsiinin puoliintumisaika seerumissa on noin 10 tuntia. 42–46 % trimetopriimista ja 20–55 % sulfadiatsiinista sitoutuu seerumin proteiineihin.

Molemmat lääkeaineet tunkeutuvat kudoksiin hyvin, trimetopriimin pitoisuus mm. virtsassa ja hengitysteiden limakalvossa jopa ylittää samanaikaisen pitoisuuden seerumissa. Osa sulfadiatsiinista asetyloituu maksassa jo ennen kudoksiin tunkeutumista, ja sen pitoisuus selkäydinnesteessä on 70 % samanaikaisesta pitoisuudesta seerumissa, trimetopriimin vastaavasti 20–60 %. Sulfadiatsiinin pitoisuus on syljessä 25 % ja eturauhaseritteessä 10 % samanaikaisesta pitoisuudesta seerumissa.

20 % trimetopriimista metaboloituu maksassa, ja pieni osa erittyy sappeen. Suurin osa trimetopriimista erittyy sellaisenaan virtsaan. Sulfadiatsiinin pääasiallinen metabolia tapahtuu maksassa asetyloitumalla, minkä nopeus on geneettisesti määräytyvää. Sekä sulfadiatsiini että sen metaboliatuotteet erittyvät munuaisten kautta. Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä on syytä välttää Ditrim duplo ‑oraalisuspension käyttöä, ellei ole mahdollista seurata lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Trimetopriimin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla mutta ei kaniineilla. Trimetopriimin on myös osoitettu häiritsevän apinoiden hematopoieesia, todennäköisesti foolihapon puutteen vuoksi. Sulfatrimetopriimin ei ole todettu olevan mutageeninen. Sulfatrimetopriimin karsinogeenisuudesta ei ole tietoa.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218)

Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216)

Ksylitoli (kiteinen)

Sakkariininatrium

Ksantaanikumi

Sorbitaanilauraatti

Mansikka-aromi [luontainen mansikka-aromi, propyleeniglykoli]

Puhdistettu vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DITRIM DUPLO oraalisuspensio
16/50 mg/ml 30 ml (9,57 €), 50 ml (13,57 €)

PF-selosteen tieto

Sinettisulkimella varustettu ruskea lasipullo (tyypin III lasia). 30 ja 50 ml.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen suspensio.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

DITRIM DUPLO oraalisuspensio
16/50 mg/ml 30 ml, 50 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01EE02

SPC:n muuttamispäivämäärä

01.03.2017