Valmisteyhteenveto

R A-PEN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 500 mg, 1 g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 500 mg: 1 injektiopullo sisältää ampisilliininatriumia vastaten ampisilliinia 500 mg.

Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 1 g: 1 injektiopullo sisältää ampisilliininatriumia vastaten ampisilliinia 1 g.

Sisältää natriumia yhdessä injektiopullossa 33 mg (A-Pen 500 mg) ja 66 mg (A-Pen 1 g).

Lääkemuoto

Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Ampisilliinille herkkien bakteerien aiheuttamat infektiot. Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava antibioottiresistenssiä ja antimikrobisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset / paikalliset ohjeet.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

Tavallisesti 500 mg lihakseen neljästi vuorokaudessa. Vakaviin infektioihin, kuten endokardiittiin ja meningiittiin, 10–14 g/vrk infuusiona laskimoon jaettuna 6–8 antokertaan.

Pediatriset potilaat

Yleensä 50–100 mg/kg/vrk jaettuna neljään antokertaan. Vakaviin infektioihin 150–300 mg/kg/vrk infuusiona laskimoon.

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, tulee annosväliä muuttaa. Lievässä/keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 10–50 ml/min, S-krea 160–565 µmol/l) annos tulee antaa 6–12 tunnin välein. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ≤10 ml/min, S-krea >565 µmol/l) annos tulee antaa 12–24 tunnin välein.

Antotapa

Valmiste voidaan antaa injektiona lihakseen tai laskimoon tai infuusiona laskimoon. Injektio laskimoon annetaan hitaasti 3–4 minuutin kuluessa.

Käytön kontrollointi

Pitkäaikaisessa käytössä (>2–3 viikkoa) tulee veri-, maksa- ja munuaisarvoja seurata.

Liuotus ja laimennus

Ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, mille tahansa penisilliinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Anamneesissa vaikea välitön yliherkkyysreaktio (esim. anafylaksia) jollekin toiselle beetalaktaamiantibiootille (esim. kefalosporiinille, karbapeneemille tai monobaktaamille).
  • Anamneesissa ampisilliinin aiheuttama keltaisuus/maksan vajaatoiminta.
  • Mononukleoosi.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Vakavia ja joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (anafylaktoidisia reaktioita) on raportoitu penisilliinihoitoa saavilla potilailla. Tällaiset reaktiot ovat todennäköisempiä henkilöillä, joilla on aiemmin todettu penisilliiniyliherkkyys sekä atooppisilla henkilöillä. Jos potilas saa allergisen reaktion, ampisilliinihoito on lopetettava ja aloitettava asianmukainen vaihtoehtoinen hoito.

Osa kefalosporiiniallergikoista saa oireita myös ampisilliinista. Potilaan aikaisemmat yliherkkyysreaktiot penisilliineille, kefalosporiineille ja muille beetalaktaameille on huolellisesti selvitettävä ennen ampisilliinihoidon aloittamista.

Ampisilliinia tulee käyttää kystiitin hoitoon ainoastaan silloin, kun herkkyys valmisteelle on dokumentoitu.

Allopurinolin samanaikainen käyttö ampisilliinihoidon aikana voi lisätä allergisten ihoreaktioiden

mahdollisuutta.

Pitkäaikainen käyttö voi toisinaan aiheuttaa valmisteelle resistenttien mikrobien lisääntymistä.

Protrombiiniajan pidentymistä on ilmoitettu harvoin ampisilliinia saavilla potilailla. Samanaikaisesti antikoagulantteja käyttävien potilaiden tarpeellisesta seurannasta on huolehdittava. Peroraalisten antikoagulanttien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen halutun antikoagulaatiotason säilyttämiseksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Pitkäkestoisen hoidon aikana on syytä seurata määräajoin elintoimintoja, mm. munuaisten, maksan ja hematopoieettisen järjestelmän toimintaa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosväliä on syytä muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Lisääntyneen ampisilliini-ihottuman riskin vuoksi imukudostauteja, esimerkiksi lymfoomaa tai lymfaattista leukemiaa, sairastavilla, A-Pen–hoitoon on syytä suhtautua pidättyvästi. Ampisilliinin käyttöä tulee välttää myös, jos epäillään mononukleoosi-infektiota tai jos potilaalla on sytomegalovirusinfektio (ks. kohta Vasta-aiheet)

Clostridium difficilen aiheuttamaa ripulia/pseudomembraanikoliittia saattaa esiintyä. Potilaita, joilla esiintyy ripulia, tulee seurata huolellisesti.

Antibiootteihin liittyvää koliittia on ilmoitettu melkein kaikkien antibakteeristen lääkkeiden, myös ampisilliinin käytön yhteydessä. Se voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen vuoksi tätä diagnoosia on tärkeää harkita potilailla, joilla ilmenee ripulia minkä tahansa antibioottihoidon aikana tai sen jälkeen. Jos antibioottihoitoon liittyvää koliittia esiintyy, ampisilliinihoito on lopetettava heti, neuvoteltava lääkärin kanssa ja aloitettava asianmukainen hoito. Suolen peristaltiikkaa heikentäviä lääkkeitä ei saa käyttää tässä tilanteessa.

Joillakin potilailla on todettu Jarisch–Herxheimerin reaktio, kun penisilliiniä on annettu kupan, Lymen taudin tai muun spirokeettainfektion hoitoon. Reaktio johtuu suoraan todennäköisesti pensilliinin bakterisidisesta vaikutuksesta taudin aiheuttajaan ja vapautuvista endotoksiineista.

Korkeat ampisilliinin virtsapitoisuudet voivat aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen mm. virtsan glukoositestissä. Kun ampisilliinihoidon aikana tutkitaan virtsan glukoosia, tulisi käyttää entsymaattisia glukoosioksidaasimenetelmiä, koska vääriä positiivisia tuloksia saattaa esiintyä ei-entsymaattisilla menetelmillä.

Tämä lääkevalmiste sisältää 33 mg (A-Pen 500 mg) tai 66 mg (A-Pen 1 g) natriumia per injektiopullo, joka vastaa 1,7 % (A-Pen 500 mg) tai 3,3 % (A-Pen 1 g) WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutukset

Probenesidi hidastaa ampisilliinin erittymistä.

Penisilliinit voivat vähentää metotreksaatin erittymistä ja siten lisätä sen haittavaikutuksia. Veren metotreksaattipitoisuuksia on syytä tarkkailla.

Allopurinolin ja ampisilliinin yhteiskäyttö lisää ihottuman riskiä.

Mahdollisen suolistoflooran muuttumisen vuoksi antimikrobiset aineet voivat vähentää K‑vitamiinin saantia ja tehostaa kumariini-antikoagulanttien kuten varfariinin vaikutusta.

Tetrasykliinit, makrolidit ja rifampisiini voivat heikentää penisilliinien bakterisidista tehoa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ampisilliini läpäisee istukan, mutta se ei ole teratogeeninen. Sitä voidaan käyttää muiden penisilliinien tapaan raskauden aikana.

Imetys

Ampisilliini erittyy vähäisessä määrin maitoon. Imeväisen saama annos on kuitenkin niin pieni, ettei se aiheuta farmakologisia vaikutuksia. Rintaruokitulle imeväiselle voi kehittyä ripuli tai limakalvojen sieni-infektio, jolloin imettäminen joissain tapauksissa on lopetettava.

Penisilliineille herkistynyt imeväinen voi saada vähäisestäkin äidinmaidon ampisilliinista allergisen reaktion.

Ampisilliinia voidaan käyttää imetyksen aikana asianmukaisen hyötyjen ja riskien arvioinnin jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ampisilliinilla ei ole suoraa haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Haittavaikutuksia saattaa kuitenkin esiintyä (esim. allergisia reaktioita, heitehuimausta, kouristuksia), jotka saattavat vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:

Yleinen (≥1/100)

Melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)

Harvinainen (<1/1 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

Suun ja emättimen hiivatulehdukset

Sienien* tai resistenttien bakteerien aiheuttama infektio, varsinkin pitkäaikaisessa ja/tai toistuvassa käytössä

Veri ja imukudos

Anemia, trombosytopenia, eosinofilia, leukopenia, agranulosytoosi, hemolyyttinen anemia

Pansytopenia, vuoto- ja protrombiiniajan pidentyminen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio, lääkekuume, kurkunpään edeema, allerginen vaskuliitti tai nefriitti

Seerumitauti

Hengenvaarallinen anafylaktinen sokki, Jarisch–Herxheimerin reaktio

Hermosto

Heitehuimaus, päänsärky, myoklonus ja kouristukset (munuaisten vajaatoiminnassa ja hyvin suurten laskimonsisäisten annosten yhteydessä)

Ruuansulatuselimistö

Ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu, meteorismi, pehmeät ulosteet

Hemorraginen ja pseudomembranoottinen koliitti

Maksa ja sappi

Transaminaasi-arvojen nousu

Maksavaurio

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma**, kutina, eksanteema, angioedeema

Urtikaria

Eksfoliatiivinen dermatiitti, erythema multiforme

Lyellin oireyhtymä, Stevens- Johnsonin oireyhtymä

Munuaiset ja virtsatiet

Akuutti interstitiaalinen nefriitti

Munuaisvaurio

Kiteiden erittyminen virtsaan etenkin suurten laskimonsisäisten annosten yhteydessä, akuutti munuaisten vajaatoiminta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Turvotus ja kipu, paikallinen flebiitti

* Muut kuin suun ja emättimen hiivatulehdukset

** Riski on tavallista suurempi mononukleoosin ja muiden imukudostautien yhteydessä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Akuutti toksisuus on vähäinen. Yliannostuksen oireita ovat mm. pahoinvointi, oksentelu, ripuli, elektrolyyttihäiriöt, tajunnantason lasku, lihasnykäykset, krampit, kooma, hemolyyttiset reaktiot, munuaisten vajaatoiminta ja asidoosi. Massiivinen yliannostus voi johtaa virtsakivien muodostumiseen.

Spesifistä antidoottia ei ole. Hoito on oireenmukaista. Vaikeissa tapauksissa suositellaan hemoperfuusiota tai hemodialyysia.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Laajaspektriset penisilliinit ATC-koodi: J01CA01.

Vaikutusmekanismi

Ampisilliini kuuluu bakterisidisesti vaikuttaviin laajakirjoisiin penisilliineihin. Sen, kuten muidenkin penisilliinien, bakterisidinen teho perustuu kykyyn sitoutua bakteeriseinämän peptidoglykaanisynteesissä välttämättömiin entsyymeihin, minkä seurauksena seinämä heikkenee ja osmoottisen paineen vaikutuksesta bakteerit turpoavat ja hajoavat.

Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan suhde

Lääkkeen teho määräytyy pääosin siitä, miten pitkään lääkeaineen pitoisuus veressä säilyy yli pienimmän taudinaiheuttajien kasvua estävän pitoisuuden (MIC).

Resistenssimekanismi

Bakteerien ampisilliiniresistenssi voi johtua yhdestä tai useammasta seuraavista mekanismeista:

  • Beetalaktamaasien aiheuttama inaktivaatio. Ampisilliinilla on vain vähäinen stabiliteetti beetalaktamaaseihin nähden, eikä se sen vuoksi ole aktiivinen beetalaktamaaseja muodostavia bakteereita vastaan. Miltei kaikki tiettyjen bakteerilajien kannat muodostavat beetalaktamaaseja. Nämä lajit ovat siksi luonnostaan resistenttejä ampisilliinille (esim. Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae).
  • Penisilliiniä sitovien proteiinien heikentynyt affiniteetti ampisilliiniin: pneumokokkien ja muiden streptokokkien hankittu resistenssi johtuu mutaation aiheuttamista muutoksista penisilliiniä sitovissa proteiineissa. Stafylokokkien metisilliini(oksasilliini)-resistenssi taas johtuu ylimääräisen penisilliiniä sitovan proteiinin muodostumisesta. jolla on heikentynyt affiniteetti ampisilliiniin.
  • Bakteerien soluseinämän läpäisemättömyys, mikä rajoittaa ampisilliinin penisilliiniä sitovien proteiinien inhibitiota gramnegatiivisissa organismeissa.
  • Ampisilliinia bakteerisoluista aktiivisesti poistavat effluksipumput.

Ampisilliinin ja amoksisilliinin ja jossain määrin myös muiden penisilliinien ja kefalosporiinien välillä on osittainen tai täydellinen ristiresistenssi.

Raja-arvot

EUCAST-komitean (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittelemät ampisilliinin herkkyysrajat (MIC-raja-arvot) ovat seuraavat:

 

Herkkä (S)

Resistentti (R)

Enterobacteriaceae

≤8 mg/l

>8 mg/l

Enterococcus spp.1

≤4 mg/l

>8 mg/l

Haemophilus influenzae

≤1 mg/l

>1 mg/l

Staphylococcus spp2

≤0,12 mg/l

>0,12 mg/l

Streptococcus A, B, C G2

≤0,25 mg/l

>0,25 mg/l

Streptococcus pneumoniae

≤0,5 mg/l

>2 mg/l

Muut streptokokit1

≤0,5 mg/l

>2 mg/l

Neisseria meningitidis

≤0,12 mg/l

>1 mg/l

Gramnegatiiviset anaerobit

≤0,5 mg/l

>2 mg/l

Grampositiiviset anaerobit

≤0,4 mg/l

>8 mg/l

Ei-lajispesifiset raja-arvot

≤0,2 mg

>8 mg/l

Listeria monocytogenes

≤0,1 mg/l

>1 mg/l

1 Endokardiitti, ks. raja-arvot kansallisista tai kansainvälisistä endokardiitin hoitosuosituksista.

2 Raja-arvot perustuvat bentsyylipenisilliinin raja-arvoihin.

Herkkyys

Resistenssitilanne voi vaihdella maantieteellisesti ja mikrobikohtaisesti, ja erityisesti vaikeissa infektioissa paikallinen tieto on tarpeen. Toisaalta mikro-organismit, jotka luokitellaan vaihtelevassa määrin herkiksi tai resistenteiksi yleisesti hyväksyttyjen raja-arvojen tai yleistiedon mukaan, voivat infektion sijainnista riippuen olla kliinisessä käytössä herkkiä.

Yleisesti herkät lajit

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (metisilliiniherkkä)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (myös penisilliinin välikannat)

Streptococcus pyogenes

Streptococci (”Viridans”-ryhmään kuuluvat) ^

Anaerobiset mikro-organismit

Bacteroides fragilis°

Fusobacterium nucleatum°

Muut mikro-organismit

Gardnerella vaginalis°

Lajit, joiden kohdalla hankittu resistenssi saattaa olla ongelma

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Enterococcus faecium+

Staphylococcus aureus Ʒ

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aerobiset gramnegatiiviset mikro-organismit

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Anaerobiset mikro-organismit

Prevotella spp.

Luonnostaan resistentit organismit

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Staphylococcus aureus (metisilliiniresistentti)

Aerobiset gramnegatiiviset mikro-organismit

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobiset mikro-organismit

Bacteroides spp.

Muut mikro-organismit

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Taulukon julkaisuajankohtana ei ollut käytettävissä tuoreita tietoja herkkyydestä. Herkkyys oletetaan primaarikirjallisuudessa, standardoiduissa oppikirjoissa ja hoitosuosituksissa.

+ Resistenssiarvo on yli 50 % vähintään yhdellä tutkitulla alueella.

^ Kollektiivinen nimitys streptokokkilajien heterogeeniselle ryhmälle. Resistenssin kehittyminen voi vaihdella esiintyvästä lajista riippuen.

Tuoretta tietoa ei ole käytettävissä; (yli 5 vuotta sitten tehdyissä) tutkimuksissa resistenttien kantojen osuudeksi on ilmoitettu ≥10 %.

Ʒ Polikliinisessä ympäristössä resistenssin vallitsevuus on <10 %.

Farmakokinetiikka

Lihakseen annetun ampisilliinin huippupitoisuus tulee seerumiin noin tunnissa.

Ampisilliinista sitoutuu plasman valkuaiseen, lähinnä albumiiniin, 20 %. Sen jakautumistilavuus on 0,2–0,4 l/kg. Ampisilliini ei läpäise tervettä veri-aivoestettä. Sillä on jonkin verran enterohepaattista kiertoa. Ampisilliini läpäisee istukan ja erittyy vähäisessä määrin äidinmaitoon.

Ampisilliini eliminoituu lähinnä munuaisten kautta, 60–80 % erittyy sellaisenaan ja 10–20 % inaktiiveina aineenvaihduntatuotteina virtsaan. Ampisilliinin puhdistuma on n. 2,5 ml/min/kg. Sen puoliintumisaika seerumissa on 1–2 tuntia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ampisilliini ei ole eläimillä mutageeninen, eikä sillä ole todettu karsinogeenista vaikutusta. Teratogeenisiä vaikutuksia ei ole myöskään todettu.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

Ei ole.

Yhteensopimattomuudet

Koska ampisilliininatrium on epästabiili paljon glukoosia sisältävissä infuusioissa, on vältettävä sellaisten infuusionesteiden käyttöä.

Kestoaika

Injektio-/infuusiokuiva-aine: 3 vuotta.

Käyttövalmis liuos: käytettävä välittömästi.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Ks. myös kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

A-PEN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg 5 x 500 mg (39,62 €)
1 g 5 x 1 g (80,01 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaus: injektiopullo (lasi, tyyppi I), kumitulppa.

5 x 500 mg ja 5 x 1 g.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Hävittämisohje: Ei erityisvaatimuksia.

Muut ohjeet:

Liuoksen valmistus injektiota / infuusiota varten:

Liuos intramuskulaarista injektiota varten: 500 mg A-Pen injektio-/infuusiokuiva-ainetta liuotetaan 2 ml:aan steriiliä vettä.

Liuos intravenoosia injektiota varten: 500 mg A-Pen injektio-/infuusiokuiva-ainetta liuotetaan 5 ml:aan steriiliä vettä.

A-Pen injektioneste, liuos käytetään välittömästi valmistamisen jälkeen. Vastavalmistettu liuos on väritön tai hieman kellertävä.

Liuos infuusiota varten: 500 mg tai 1 g A-Pen injektio-/infuusiokuiva-ainetta liuotetaan esim. 5 ml:aan steriiliä vettä ja tämä liuos sekoitetaan sopivaan infuusionesteeseen (ks. myös kohdat ”Yhteensopimattomuudet” ja ”Säilytys”). Liuos voidaan sekoittaa esim. isotoniseen keittosuolaliuokseen. Liuokset käytetään välittömästi valmistamisen jälkeen. Käyttövalmiin infuusioliuoksen ampisilliinipitoisuus ei saa ylittää 30 mg/ml.

Jos ampisilliininatriumia annetaan sivutippana tai infuusioliuokseen sekoitettuna, ei liuokseen saa lisätä muita lääkeaineita.

Korvattavuus

A-PEN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg 5 x 500 mg
1 g 5 x 1 g

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01CA01

SPC:n muuttamispäivämäärä

14.10.2018